專利名稱：含達泊西汀的延時釋放口服藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及由速釋相和緩釋相組成，且在所述速釋相和緩速相中分別含有達泊西汀作為有效成分的延時釋放口服藥用組合物。
背景技術：
早泄是導致性欲不滿的最重要現象之一，是性交前、性交時或性交以后最小性刺激之前發生持久性的或反復性的射精的癥狀，美國男性中患有此癥狀的比率達到3(Γ40%。傳統的早泄治療劑基本上都是非口服藥物，如利多卡因 等局部麻醉劑，這些藥物不但使用不方便，還會降低對方的性欲滿意度。如今市面上已開始出現一些治療早泄的口服藥物，如陽痿治療藥物和快樂藥物(Happy Drug)等。這是大概屬于使用抗抑郁劑的選擇性5-輕色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)的一種，產品名稱是Priligy,成分是達泊西汀(Dapoxetine),化學結構式是(S) - ( + ) -N, N- 二甲基-I苯基-3-(I-萘氧基)_丙胺或者(S)-⑴-N，N-二甲基-α [(I-萘氧基)乙基-芐基間甲苯胺(化學式I)。化學式I
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達泊西汀的特性是(I) Tmax :約I小時，(2)半衰期(Half Life):約I. 4小時，比起其它選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑見效快，血液中藥物消失速度快，反復給藥，也不會因積在體內而產生較大的副作用。達泊西汀是在性交前I至3小時之前服用，藥效最佳。如血液中濃度所示，半衰期短，給藥后24小時之內大部分藥物已經消失，藥效持續時間也不長，因此需要對此進行改進。早泄患者中很多患者都伴有陽痿癥狀，而陽痿患者一直以來一般都應用偉哥(Viagra)等磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制劑來治療，對于早泄并沒有引起多大重視。這些主要磷酸二酯酶-5抑制劑具有的特性如下
(1)西地那非(Sildenafil)-Tmax 1 小時 半衰期3 4小時
(2)他達拉非(Tadalafil)-Tmax 2 小時 半衰期17. 5小時
(3)伐地那非(Vardenafil)-Tmax :0· 7 小時半衰期4飛小時
(4)優地那非(Udenafil)-Tmax 1 小時 半衰期7 12小時
(5)阿伐那非(Avanafil)-Tmax 0. 3 O. 5 小時 半衰期5 11小時
如上所述，大部分磷酸二酯酶-5抑制劑是Tmax時間短，見效快，半衰期長而效果持續時間比較長。而且，早泄治療劑和陽痿治療劑的Tmax基本相近，各在I小時左右，因此如果同時給藥，則早泄和陽痿的藥效發揮時間相同而在服用初期就可以滿足患者的性欲，但因兩個藥物之間的血中半衰期不同，給藥后過一定時間則無法發揮同時并用后應有的效果，故需要對此進行改進
發明內容
·本發明的目的在于提供一種由速釋相和緩釋相組成，且在所述速釋相和緩釋相中分別含有達泊西汀作為有效成分的延時釋放口服藥用組合物。技術方案
為實現所述目的，本發明提供一種由速釋相和緩釋相組成，且在所述速釋相和緩釋相中分別含有達泊西汀作為有效成分的延時釋放口服藥用組合物。本發明的藥用組合物是通過給藥后從速釋相迅速釋放出活性成分被體內吸收而及時發揮藥效的第一脈沖，以及過一定時間之后從緩釋相補充釋放出活性成分而減少服用初期副作用的同時使之持續被體內吸收而使持久發揮的第二脈站的溶解模式得以優化。根據本發明的一個實施例，本發明的藥用組合物含有在溶解液中30分鐘之內速釋相中達泊西汀含量的溶解在80重量％以上的速釋相，以及溶解液中30分鐘之內緩釋相中達泊西汀含量的溶解率在20重量％以下的緩釋相。所述速釋相在溶解液中30分鐘之內達泊西汀含量的溶解優選地可以達到90重量％以上，因為本發明的藥用組合物涉及到性功能改善，效果發揮速度越快，患者的滿意度也相應地增加。本發明的藥用組合物是在溶解液中30分鐘之內使速釋相中含有的達泊西汀含量的80重量9Γ90重量％以上被釋放，使初期迅速被體內吸收而發揮藥效。優選地，所述緩釋相中達泊西汀是在溶解液中溶解初期30分鐘之內的溶解率應在10 9Γ20 %，最優選地，含有速釋相的全部組合物中達泊西汀含量的40重量9Γ70重量％，尤其是40重量％以上即50重量9Γ60重量％被溶解。如果達不到所述范圍，則服用初期因患者藥效發揮速度被放慢而造成性欲下降的問題，而且初期溶解含量過高，則因提高速釋相中釋放的達泊西汀和被被體內過量吸收而作為目標的達泊西汀的Cmax而提高副作用的發生率。而且本發明的藥用組合物包含從所述緩釋相在溶解液中30分鐘至10小時之內達泊西汀的含量的80重量％以上，優選地90重量％以上被溶解。更優選地，所述緩釋相在溶解液中I小時至7小時之間，或者I小時至3 4小時之間達泊西汀含量的8(Γ90重量％以上被溶解。此時，如果達泊西汀的溶解持續得時間太長，則達泊西汀從血液中消失的速度也會加快而使本發明失去發生副作用的可能性低的優點，反而使藥物積在血液中增加發生副作用的風險性，因此緩釋時間不宜過長。本發明的藥用組合物中，所述速釋相和緩釋相分別含有達泊西汀總含量的2(Γ80重量％。一般達泊西汀是按容量比例發揮效果，因此速釋相在不發生副作用的前提下，在藥用組合物中重量百分率優選地應在3(Γ70重量％之間，更優選地在4(Γ60重量％之間。所述速釋相中的達泊西汀含量優選的是15 lOOmg，更優選的是2(T90mg，最優選的是3(T60mg。如果速釋相中的達泊西汀含量低于所述范圍，則無法獲得所需效果，含量過高則提高產生嘔吐、眩暈等SSRI系列藥物具有的副作用的風險性，故不適宜采納。緩釋相也是包含達泊西汀總含量的2(Γ80重量％，而且可以根據藥效持續時間和有可能引起副作用的血液中峰濃度等對其含量適當地進行調整。此時緩釋相中達泊西汀的含量優選的是15 lOOmg，更優選的是2(T90mg，最優選的是3(T60mg。尤其，緩釋相中達泊西汀含量應低于速釋相中達泊西汀被釋放而被吸收的Cmax。根據本發明的優選實施例，本發明的藥用組合物的速釋相可以還含有PDE-5抑制齊U。所述PED-5抑制劑是可以使用并不限于西地那非、他達拉非、伐地那樣、優地那非、羅那非(Lodenaf il )、米羅那非(Mirodenaf iI )、阿伐那非、達山他非(Dasntaf iI )、SLx2101、 LAS34179或者這些混合物。所PDE-5抑制劑的含量范圍一般包含目前市售的含量范圍，尤其是西地那非優選的是2(Tl00mg，更優選的是5(Tl00mg，他達拉非優選的是5 80 mg,更優選的是l(T20mg，伐地那非優選的是5 40mg，優地那非優選的是5(T200mg，羅那非優選的是5(T200mg，米羅那非優選的是2(Tl00mg，阿伐那非優選的是25 300mg之間。例如，速釋相中含有的磷酸二酯酶-5抑制劑為西地那非或伐地那非時，緩釋相中達泊西汀在3 4小時前后8(Γ90重量％以上被溶解吸收。速釋相中磷酸二酯酶-5抑制劑為優地那非或阿伐那非時，緩釋相中達泊西汀在10小時前后8(Γ90重量％以上被溶解吸收。速釋相中含有的磷酸二酯酶-5抑制劑為他達拉非時，可以調節使溶解持續更長時間而在服用本發明的藥用組合物時使兩種成分之間的顯效時間保持一致。一般達泊西汀是顯效速度快，從血液中消失的速度快，與其它SSRI系列藥物相t匕，因積在體內發生副作用的可能性小，但體內I次半衰期只不過有I. 4小時左右，因此藥效持續時間太短。而且，患者將達泊西汀和PDE-5抑制劑同時服用時，因這些效果持續時間不一致而需錯開時間服用或者人為地進行調整獲得并用效果，或者同時服用時，因效果持續時間差異而導致顯效不一致的問題。因此本發明的藥用組合物是在速釋相和緩釋相中同時含有效果持續時間較短的達泊西汀而使與半衰期長的PDE-5抑制劑的并用效果時間保持一致。根據本發明的實施例，本發明的藥用組合物中緩釋相是可以用顆粒或小珠、小丸劑型、含緩釋涂層的劑型、內含釋放延遲劑的劑型或者基質劑型等制造，尤其是，通過這些腸溶性涂層(enteric coating),用腸管調節溶解部位,或者通過包衣片用緩釋相構成內核以延遲溶解時刻的方法，將溶解初期30分鐘之內達泊西汀的溶解率控制在1(Γ20重量％之間。而且本發明的藥用組合物的緩釋相可以包含在溶解時30分鐘之內緩釋相中含有的達泊西汀含量的1(Γ20重量％被溶解，從30分鐘到10小時之內緩釋相中含有的達泊西汀含量的8(Γ90重量％以上被釋放的所有釋放劑型。而且本發明的藥用組合物可以采用并不限于含有所述速釋相和顆粒或小珠子、小丸或緩釋涂層、釋放延遲劑或基質等各種形態緩釋相的普通片劑、涂層片劑、包衣片、多層片劑、多重被覆片劑、膠囊等劑型。下面對用于制造本發明的藥用組合物的劑型優選實施例詳細進行說明，但并不限于所述實施例。
本發明的藥用組合物的最簡單形態的實施例是，將達泊西汀和崩解劑、增滑劑和藥用賦形劑混合制成I次混合物，將達泊西汀和羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、卡伯波等高分子和增滑劑、藥用賦形劑混合制成2次混合物之后，將多層片打錠機按直接打錠法制成多層片。另一方面，將所述2次混合物壓縮成型為小片劑制成核，與I次混合物一起在包衣片打錠機中制成包衣片而實現雙重釋放。此時包衣可以使用釋放涂層或者腸溶性涂層進行，包衣內可以包含延遲釋放劑。而且本發明的藥用組合物的另一個實施例是，可以采用速釋相和緩釋相的釋放模式相互不同的顆粒物的形態制造。例如速釋顆粒，可以將達泊西汀與賦形劑、崩解劑或者增滑劑等添加劑一起用濕式或干式的方法制造。而且具有緩釋型溶解模式的顆粒物是將達泊西汀與高分子聚合體等混合用濕式或干式方法制造，或者用高分子聚合體對顆粒物進行涂層。也可以利用流化床包衣機將高分子混合液直接向達泊西汀噴射制造，或者將含有達泊西汀的涂層液適當地向粒子進行噴射而制造。如此制造的緩釋顆粒物是，與速釋相顆粒物或將達泊西汀與普通添加劑簡單混合制成的速釋混合物混合壓縮，使一個片劑或者膠囊內 含有一定量的速釋顆粒或混合物以及緩釋顆粒物而實現雙重釋放。另一方面，所述緩釋顆粒物和速釋顆粒物或者混合物是相互分層壓縮制成多層片形態。也可以將緩釋顆粒物壓縮成型為小片劑而制成核，在其外部配上速釋型顆粒物或者混合物，利用包衣片打錠機進行壓縮而實現雙重釋放。按所述方法制造的片劑是最終以進行涂層的方法制造。所述緩釋顆粒物和速釋顆粒物是裝入硬膠囊制成膠囊劑。根據本發明的另一個實施例，本發明的藥用組合物可以制成小丸形態。例如，將達泊西汀與聚維酮或羥丙基甲基纖維素等適當的高分子聚合體一起用有機溶劑混合液溶化之后，用白糖球或者淀粉粒子涂層制成速釋丸。也可以將乙基纖維素或尤特奇(Eudragit)等高分子用適當的有機溶劑混合液溶化之后，對所述丸劑進行涂層制成緩釋丸。將所述兩種丸劑裝入硬膠囊而使兩種釋放型均得到實現。用所述方式制造緩釋丸之后，在外部用含有藥物的適當高分子聚合體混合液進行涂層而在單一丸劑內組成雙層的不同藥物層。然后將所制造丸劑裝入硬膠囊而完成制造。根據本發明的另一個實施例，本發明可以包含基質形態的緩釋相，其例子詳見USP5，700，410 號。本發明的藥用組合物是如上所述，除了給藥形態之外，還可以無限制地包含由速釋相和緩釋相兩種組成的又另一個形態的所有劑型，各個劑型使用的緩釋劑可以無限制地包含專利申請W02010/103544、W02005/094825中公開的所有成分。有益效果
本發明的藥用組合物是在速釋相和緩釋相中同時含有早泄治療劑即達泊西汀，迅速發揮藥效而在服用初期即可滿足患者的性欲，而且通過緩釋相和延遲釋放，減少服用初期的副作用，且使達泊西汀持續被體內吸收而使藥效更長時間地發揮。而且速釋相還包含西地那非或他達拉非等陽痿治療劑而早泄與陽痿治療劑之間即使具有半衰期差異，但仍然使藥效持續時間保持一致而最大限度地滿足患者的性欲。
圖I是實施例和比較例中制造的達泊西汀在各個時刻的累計溶解率(％)圖示；
圖2是實施例和比較例中制造的達泊西汀在各個區段的釋放量(mg)圖示；
圖3是速釋相和緩釋相中達泊西汀的溶解率(％)圖示；
圖4是實施例和比較例中制造的達泊西汀各個時刻的血液中濃度(ng/ml)圖示。
具體實施例方式下面結合實施例，對本發明詳細進行說明。但下列實施例只是為說明本發明而舉出的示例，本發明的內容并不限于下列實施例。實施例1，制造藥用組合物(I):雙層片劑型
將 33. 6g 鹽酸達泊西汀(Dapoxetine HCI)與 89. 4g 乳糖水合物(Supertab 14SD)、80. Og微晶纖維素(Avicel Ph200)和12. Og交聯聚維酮(Kolidon CL)混合之后再添加I. Og硬脂酸鎂增滑混合制造了速釋混合物。此外，將33. 6g鹽酸達泊西汀與24. 4g乳糖水合物(Supertab 14SD)與75. Og羥丙基甲基纖維素(Methocel E50)、35g聚乙烯吡咯烷酮VA64 (Kolidon VA64)混合之后再添加I. Og硬脂酸鎂制造出緩釋混合物。然后使用雙層片壓片機壓縮使每一片各層都含有216mg速釋混合物和169mg緩釋混合物，從而制造出每一片各層各含有30mg共含有60mg達泊西汀的雙層片。然后用將白色薄膜包衣熔化在純凈水而成的涂液涂層，使每一片含有15mg白色薄膜包衣。實施例2,制造藥用組合物(2):混合片劑的劑型
將100. 8g鹽酸達泊西汀與148. 2g乳糖水合物(Pharmatose200) ,300. Og微晶纖維素(Avicel PhlOl)和36. Og交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)混合，然后用事先用純凈水溶化12. Og聚維酮(Kolidon K-30)制備的混合液混合制成粒子后干燥。然后用打錠機錠成顆粒后加入3. Og硬脂酸鎂制造出速釋顆粒。此外，將100. 8g鹽酸達泊西汀與316. 2g乳糖水合物(Pharmatose 200)與135. Og輕丙基甲基纖維素(Methocel E50)混合后,用15. Og聚維酮(Kolidon K-30)在純凈水溶化制成的結合液混合制成粒干燥。然后分粒加入3. Og硬脂酸鎂混合制造出緩釋顆粒。將速釋顆粒物和緩釋顆粒物混合起來，在旋轉打錠機每一片都壓縮成390mg，從而制造出每一片含有60mg達泊西汀的片劑。然后用將白色薄膜包衣熔化在純凈水而成的涂液涂層，使每一片含有15mg白色薄膜包衣。實施例3,制造藥用組合物(3):雙層片的劑型
將在所述實施例I中制造的速釋混合物和實施例2中制造的緩釋顆粒物用雙層片壓片機壓縮使每一片各層都含有216mg和169mg,從而制造出每一片各層都含有30mg共含有60mg達泊西汀的雙層片。然后用將白色薄膜包衣溶化在純凈水而成的涂液涂層,使每一片含有15mg白色薄膜包衣。實施例4,制造藥用組合物(4):雙層片的劑型
將實施例2中制造的速釋顆粒物和緩釋顆粒物用雙層片壓片機壓縮使每一片各層都含有200mg和190mg，從而制造出每一片各層都含有30mg共含有60mg達泊西汀的雙層片。然后用將白色薄膜包衣溶化在純凈水而成的涂液涂層，使每一片含有15mg白色薄膜包衣。實施例5,制造藥用組合物(5):硬膠囊的劑型
將200. Og乳糖與微晶纖維素復合物(MicroceLac 100)在流化床包衣機流化之后，將67. 2g鹽酸達泊西汀、110. 8g羥丙基甲基纖維素(Methocel E5)以及16. Og聚氧乙烯6000，用二氯甲烷-乙醇混合液溶化制成涂層液噴射制造成小丸，再將40. Og乙基纖維素和10. Sg滑石放入75%乙醇溶解成為液體后將此溶液噴射制造出緩釋小丸。在這里，將67. 2g達泊西汀、39. 8g羥丙基甲基纖維素(Methocel E5)、5. Og聚氯乙烯6000和4. Og滑石放入75%乙醇制成的涂層液噴射制造出速釋層。將制造的小丸以每一膠囊含280mg(達泊西汀60mg)小丸的條件填入硬膠囊。實施例6，制造藥物組成物(6):硬膠囊的劑型
將200. Og乳糖與微晶纖維素復合物(MicroceLac 100)在流化床包衣機流化之后，將67. 2g鹽酸達泊西汀、73. 8g輕丙基甲基纖維素(Methocel E5)、13. Og聚氧乙烯6000和
6.Og滑石，用二氯甲烷-乙醇混合液溶化制成涂層液噴射制成速釋小丸。此外，將200. Og乳糖與微晶纖維素復合物(MicroceLac 100)在流化床包衣機流化之后，將67. 2g鹽酸達泊西汀、50. 8g輕丙基甲基纖維素(Methocel E5)以及12. Og聚氧乙烯6000,用二氯甲燒-乙醇混合液溶化制成涂層液噴射制造成小丸，再將60. Og乙基纖維素和10. Og滑石放入75% 乙醇溶解成為液體后將此溶液噴射制造出緩釋小丸。然后將制造的速釋小丸和緩釋小丸以每一個膠囊含有180. Omg (達泊西汀30mg)和200. Omg (達泊西汀30mg)的條件填充硬膠囊。實施例7，制造藥用組合物(7):雙層片的劑型
將33. 6g鹽酸達泊西汀與49. 4g乳糖水合物(Pharmatose200)、100. Og微晶纖維素(Avicel PhlOl)和12. Og交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)混合，然后用事先用純凈水溶化4. Og聚維酮(Kolidon K-30)制備的混合液混合制成粒子后干燥。然后用打錠機錠成粒子后加入I. Og硬脂酸鎂制成速釋顆粒。此外，將67. 2g鹽酸達泊西汀與111. Sg乳糖水合物(Pharmatose 200)、45· Og輕丙基甲基纖維素(Methocel E50)混合后,用將5. Og聚維酮(Kolidon K-30)在純凈水中溶化制成的混合液混合制成粒子后干燥。然后分粒加入I. Og硬脂酸鎂混合制成緩釋顆粒。然后在雙層片打錠機壓縮制造，使每一片各層都含有200mg(達泊西汀30mg)速釋顆粒230mg緩釋顆粒(達泊西汀60mg)。然后用將白色薄膜包衣在純凈水中溶化而成的涂層液涂層，使每一片都含有15mg白色薄膜包衣。實施例8,制造藥用組合物(8):雙層片的劑型
將33. 6g鹽酸達泊西汀與10. Og他達拉非、49. 4g乳糖水合物(Pharmatose200)、90. Og微晶纖維素(Avicel PhlOl)和12. Og交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)混合，用事先用純凈化溶化4. Og聚維酮(Kolidon K-30)制備的混合液混合制成粒子后干燥。然后用打錠機錠成粒子后加入I. Og硬脂酸鎂制成速釋顆粒。此外，將33. 6g鹽酸達泊西汀與105. 4g乳糖水合物(Pharmatose 200)、55· Og輕丙基甲基纖維素(Methocel E50)混合后，用5. Og聚維酮(Kolidon K-30)在純凈水中溶化制成的混合液混合制成粒子后干燥。然后分粒加入I. Og硬脂酸鎂混合制成緩釋顆粒。然后在雙層片打錠機壓縮，使每一片各層都含有200mg速釋顆粒200mg緩釋顆粒，從而制成每一片各層都含有30mg共含有60mg達泊西汀的雙層片。然后用將白色薄膜包衣在純凈水中溶化而成的涂層液涂層，使每一片都含有15mg白色薄膜包衣。實施例9,制造藥用組合物(9):雙層片的劑型
將33. 6g鹽酸達泊西汀與32. 12g枸櫞酸西地那非(Sildenafil citrate),41. 99g乳糖水合物(Supertab 14SD)、25. Og微晶纖維素(Vivapur 12)和4. 35g交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)混合。然后將O. 5g膠體二氧化硅那非(Aerosil 200)和I. 25g硬脂酸鎂用40mesh (篩孔)篩過之后補充加入混合制成速釋混合物。此外,將16. 8g鹽酸達泊西汀與
14.3g乳糖 水合物(Supertab 14SD)、7· 5g微晶纖維素(Vivapurl2)和60. Og輕丙基甲基纖維素(Pharmacoat 606)混合。然后，將O. 4g膠體二氧化娃那非(Aerosil 200)和I. Og硬脂酸鎂用40mesh (篩孔)篩過之后補充加入混合制成緩釋混合物。然后在雙層片打錠機壓縮，使每一片劑各層都含有250mg速釋顆粒和200mg緩釋顆粒，從而制成每一片的速釋層含有30mg達泊西汀、50mg西地那非，緩釋層含有30mg達泊西汀的雙層片。然后將制造的雙層片用將白色薄膜包衣在純凈水中溶化而成的涂層液涂層，使每一片都含有15mg白色薄膜包衣。實施例10，制造藥用組合物(10):雙層片的劑型
將16. 8g鹽酸達泊西汀與35. 12g枸櫞酸西地那非、41.99g乳糖水合物(Supertab14SD)、25. Og微晶纖維素(Vivapur 12)和4. 35g交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)混合。然后將O. 5g膠體二氧化娃(Aerosil 200)和O. 5g硬脂酸鎂用40mesh (篩孔)篩過之后補充加入混合制成速釋混合物。此外，將33. 6g鹽酸達泊西汀與16. 8g乳糖水合物(Supertab14SD)、7· 5g微晶纖維素(Vivapurl2)和60. Og輕丙基甲基纖維素(Pharmacoat 606)混合。然后，將O. 6g膠體二氧化娃那非(Aerosil 200)和I. 5g硬脂酸鎂用40mesh (篩孔)篩過之后補充加入混合制成緩釋混合物。然后在雙層片打錠機壓縮，使每一片劑各層都含有250mg速釋顆粒物和300mg緩釋顆粒,從而制成每一片的速釋層含有30mg達泊西汀、50mg西地那非，緩釋層含有60mg達泊西汀的雙層片。然后將制造的雙層片用將白色薄膜包衣在純凈水中溶化而成的涂層液涂層，使每一片都含有15mg白色薄膜包衣。比較例I,制造藥用組合物(11):單片劑
將33. 6g鹽酸達泊西汀與140. 4g乳糖水合物(Pharmatose200)、100. Og微晶纖維素(Avicel PhlOl)和16. Og交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)混合，然后用事先用純凈水溶化7. Og聚維酮(Kolidon K-30)制備的混合液混合制成粒子后干燥。然后用打錠機錠成顆粒后加入3. Og硬脂酸鎂混合后在旋轉打錠機每一片都壓縮成300mg重量，從而制造出每一片含有30mg達泊西汀的片劑。然后用將白色薄膜包衣溶化在純凈水制成的涂層液涂層，使每一片含有15mg白色薄膜包衣。比較例2,制造藥用組合物(12):單片劑
將67. 2g鹽酸達泊西汀與136. 8g乳糖水合物(Pharmatose200) >100. Og微晶纖維素(Avicel PhlOl)和16. Og交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)混合，然后用事先用純凈水溶化7. Og聚維酮(Kolidon K-30)制備的混合液混合制成粒子后干燥。然后用打錠機錠成顆粒后加入3. Og硬脂酸鎂混合后在旋轉打錠機每一片都壓縮成330mg重量，從而制造出每一片含有60mg達泊西汀的片劑。然后用將白色薄膜包衣溶化在純凈水制成的涂層液涂層，使每一片含有15mg白色薄膜包衣。比較例3,制造藥用組合物(13):單片劑
將33. 6g鹽酸達泊西汀與35. 12g枸櫞酸西地那非、100. 19g乳糖水合物(Supertab14SD)、50. Og微晶纖維素(Vivapur 12)和4. 35g交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)混合。然后將0. 5g膠體二氧化娃那非(Aerosil 200)和I. 25g硬脂酸鎂用40mesh (篩孔)篩過之后補充加入混合，然后在旋轉打錠機將每一片都壓縮成450mg重量,從而制成每一片含有60mg達泊西汀和50mg西地那非的片劑。然后用將白色薄膜包衣溶化在純凈水制成的涂層液涂層，使每一片含有15mg白色薄膜包衣。比較例4,制誥纟目合物(14):單片劑
將實施例2中制造的300g速釋顆粒物和95g緩釋顆粒物用旋轉打錠機壓縮使每一片劑重量達到450mg，從而制成速釋顆粒物內含45mg (75%)達泊西汀和緩釋顆粒物內含15mg(25%)達泊西汀的片劑。然后用將白色薄膜包衣溶化在純凈水制成的涂層液涂層，使每一片含有15mg白色薄膜包衣。比較例5，制造藥用組合物(15):其它片劑
將為所述實施例4制造的速釋顆粒物和緩釋顆粒物分別制成片劑，制造出達泊西汀速釋片(一片含30mg達泊西汀)和達泊西汀緩釋片(一片含30mg達泊西汀)。將制造的各片劑用將白色薄膜包衣溶化在純凈水制成的涂層液涂層，使每一片含有7mg白色薄膜包衣。 實驗例1，活性成分的溶解試驗
按照USP溶解試驗法2對各個實施例和比較例中制造的一片劑在O. IM鹽酸900ml內旋轉50rpm進行溶解。將各個時刻采集液用O. 45 μ m薄膜濾器過濾后按照液體色譜法試驗確認各時刻的達泊西汀濃度之后，用圖表顯示出各個時刻的達泊西汀累計溶解量(％)和各區段釋放的達泊西汀的量(mg)。其結果是，將鹽酸達泊西汀用普通速釋性制劑制造成的比較例I和比較例2的藥物組成物在初期15分鐘以內給藥的藥物的90%以上被釋放，后續的藥物釋放水平不明顯，但比較例4的藥用組合物是在初期溶解初期30分鐘為止發生約80%溶解。與此對照的是，實施例I至實施例5的藥用組合物是在初期快速釋放全部藥物的5(T70% (S卩，相當于30mg達泊西汀)后，剩余30°/Γ50%的藥物是經過120分鐘至180分鐘緩慢釋放(圖I和圖2)。實施例2,活件成分的溶解試驗
利用所述比較例5中制造的各個速釋片劑和緩釋片劑，與所述實驗例I同樣的方法進行溶解試驗。其結果是，速釋片劑的達泊西汀是30分鐘內溶解85%以上，緩釋片劑的達泊西汀是30分鐘內溶解率小于20%，4小時為止溶解90%以上(圖3)。實驗例3,測定活件成分的血液中濃度
將所述實施例4、比較例I和比較例2中制造的各個片劑給十名受試者口服之后測定了血液中濃度。其結果是，實施例4中制造的片劑是因速釋相的快速溶解，如比較例I和比較例2迅速發揮效果。而且發現對緩釋相的含量和速釋進行調節，藥效持續時間會比同樣含量的比較例2更長，副作用也可以顯著減少(圖4)。實驗例4,藥用組合物的感官評價
利用所述實施例4、實施例7、實施例9、實施例10、比較例2和比較例3中制造的片劑對二十歲以上的20名早泄、陽痿患者進行了本發明的藥物組合的功效評定。為此，使受試者在預計發生性行為的2、4、6或8小時之前口服本發明的藥用組合物。并根據以下對滿意度的提問進行評價，求出該項目的百分率的方法，決定發明的藥用組合物的有效性(詳見大韓民國注冊專利公報，第719977號或W02001/17521)，其結果見下表I。-非常好
權利要求
1.一種延時釋放口服藥用組合物，是由速釋相和緩釋相組成，所述速釋相和緩釋相內分別含有達泊西汀作為有效成分的緩釋口服藥用組合物，其特征在于，所述速釋相內的達泊西汀在溶解液中30分鐘之內溶解達到80重量％以上，所述緩釋相內的達泊西汀在溶解液中溶解初期30分鐘內溶解小于20重量％。
2.根據權利要求I所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物在溶解初期30分鐘內溶解達泊西汀總含量的范圍為40重量9Γ70重量％。
3.根據權利要求I所述的藥用組合物，其特征在于，所述速釋相和緩釋相內的達泊西汀含量分別在總含量的范圍為20重量9Γ80重量％。
4.根據權利要求3所述的藥用組合物，其特征在于，所述速釋相和緩釋相中的達泊西汀含量分別在總含量中的范圍為40重量9Γ60重量％。
5.根據權利要求I所述的藥用組合物，其特征在于，所述速釋相和緩釋相中的達泊西汀含量分別在15 100mg之間。
6.根據權利要求5所述的藥用組合物，其特征在于，所述速釋相和緩釋相中達泊西汀含量分別在3(T60mg之間。
7.根據權利要求I所述的藥用組合物，其特征在于，所述緩釋相是由從顆粒劑型、小珠子劑型、小丸劑型、含緩釋相層的劑型、內含釋放延遲劑的劑型以及基質劑型組成的組合中選擇的劑型制造。
8.根據權利要求I所述藥用組合物，其特征在于，所述緩釋相在溶解后至30分鐘到10小時之間溶解達到緩釋相中達泊西汀含量的50重量％以上。
9.根據權利要求I所述藥用組合物，其特征在于，所述緩釋相是腸溶性涂層或者是包衣片內的內核。
10.根據權利要求I所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物具有從普通片齊U、涂層片劑、包衣片劑、多層片劑、多重被覆片劑以及膠囊組成的組合中選擇的劑型。
11.根據權利要求I至10的某一項所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物內的速釋相還包含磷酸二酯酶-5抑制劑。
12.根據權利要求11所述的藥用組合物，其特征在于，所述磷酸二酯酶-5抑制劑是從由西地那非、他達拉非、伐地那非、優地那非、羅那非、米羅那非、阿伐那非、達生他非、SLx2101、LAS34179以及這些混合物組成的組中選擇。
13.根據權利要求12所述的藥用組合物，其特征在于，所述西地那非的含量在2(Tl00mg 之間。
14.根據權利要求13所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物中的速釋相含有30mg達泊西汀和50mg西地那非，緩釋相含有3(T60mg達泊西汀。
15.根據權利要求12所述的藥用組合物，其特征在于，所述他達拉非的含量在5 80mg之間。
16.根據權利要求15所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物中的速釋相含有30mg達非西汀和l(T20mg他達拉非，緩釋相含有3(T60mg的達泊西汀。
全文摘要
本發明涉及由速釋相和緩釋相組成，且在所述速釋相和緩釋相中分別含有達泊西汀作為有效成分的延時釋放口服藥用組合物。本發明的藥用組合物的速釋相和緩釋相中同時含有早泄治療劑即達泊西汀，可迅速發揮藥效，在服用初期就可以滿足患者的性欲，通過緩釋相的延遲釋放，減少服用初期發生的副作用的同時使達泊西汀持續被體內吸收，從而持久地發揮藥效。而且速釋相中還含有西地那非或他達拉非等陽痿治療劑而早泄和陽痿治療劑藥物之間即使存在半衰期差異，但仍然可使藥效持續時間一致而最大限度地提高患者的滿意度。
文檔編號A61K31/519GK102958513SQ201180032573
公開日2013年3月6日 申請日期2011年7月5日 優先權日2010年7月6日
發明者李昌珪, 樸相根 申請人:株式會社那筆制藥