一種用于治療風熱咳嗽的中藥組合物的制作方法

專利名稱：一種用于治療風熱咳嗽的中藥組合物的制作方法
技術領域：
本發明一種用于治療風熱咳嗽的中藥組合物。
背景技術：
傳統中醫認為肺為嬌臟，易受外邪侵襲，如果受到風、寒、暑、濕、燥、火六淫的侵襲，造成肺失宣降，肺氣上逆，引起咳嗽。咳嗽按病邪性質有風寒和風熱之分。風寒咳嗽，多由風寒之邪侵襲，內郁肺氣，肺衛失宣而引起，主要癥狀為咳嗽聲重，咯痰稀薄色白，惡寒， 或有發熱，無汗，咽癢，鼻塞流涕，或伴有頭痛身痛、骨節疼痛，舌苔薄白，脈浮緊。風寒兼痰濕咳嗽指風寒咳嗽兼有痰粘膩、食少、便溏、苔白膩、脈滑或濡滑。風熱咳嗽，多由于風熱之邪犯肺，肺失肅降而引起，主要癥狀為咳嗽，咳聲粗亢，痰稠色黃，咯痰不爽，伴有發熱惡風， 頭痛汗出，咽干口渴，鼻流黃涕，舌紅苔薄黃，脈浮數等。

發明內容
本發明的目的在于提供一種用于治療風熱咳嗽的中藥組合物。為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案
一種用于治療風熱咳嗽的中藥組合物，由如下重量份數的組分組成 麻黃10 80，枳犋子50 80，蘆根5 30，菊花5 10。優選的重量份數是
麻黃12 60，枳犋子30 50，蘆根10 20，菊花6 8。所述的中藥組合物可制成適合口服的劑型，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液體制劑、散劑或丸劑。針對風寒咳嗽，本發明通過多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照臨床試驗，結果顯示，用上述中藥組合物(片劑)治療后，主要療效指標日間咳嗽癥狀計分、夜間咳嗽癥狀計分、咳嗽程度(MS)均較治療前有明顯改善；并能明顯改善痰量、痰質、發熱、咽癢、惡寒、鼻塞流涕等臨床癥狀、體征，有較好的臨床療效。與通宣理肺片對照組比較，差異無統計學意義。與陽性藥平行對照組比較，試驗組治療后日間咳嗽改善率為89. 0%，對照組治療后日間咳嗽改善率為93. 8%，差異無統計學意義。試驗組治療后夜間咳嗽改善率87. 0%，對照組治療后夜間咳嗽改善率89. 3%，差異無統計學意義。兩組治療后咳嗽程度計分改善程度比較，試驗組治療后咳嗽程度計分改善率 86. 4%，對照組治療后咳嗽程度計分改善率93. 8%，差異無統計學意義。試驗組日間咳嗽消失率35. 8%，對照組日間咳嗽消失率41. 1% ；試驗組夜間咳嗽消失率49. 3%，對照組夜間咳嗽消失率46. 8% ；試驗組咳嗽程度計分消失率27. 2%，對照組咳嗽程度計分消失率1%。治療效果差異無統計學意義。中醫證候療效治療組痊愈率為21. 4%，顯效率為30. 7%，有效率為41. 7%，痊愈率及顯效率為52. 1%，總有效率為93. 9% ；對照組痊愈率為18. 8%，顯效率為28. 6%，有效率為 46. 4%，痊愈率及顯效率為47. 4%，總有效率為93. 7%。兩組比較，差異無顯著性意義。兩組治療后咯痰癥狀均有明顯改善，試驗組痰量改善率為74. 5%、痰質改善率為 73. 6%，對照組為71. 4%、痰質改善率為71. 4%。兩組改善程度比較，差異無統計學意義。治療過程中出現部分病人血、尿、便常規、腎功能、心電圖檢測結果超過各中心提供的正常值范圍，根據研究者的分析和判斷，均未認為與試驗藥物有關，符合用藥安全要求。上述臨床結果證明，上述中藥組合物用于治療咳嗽，例如急性氣管-支氣管炎、慢性支氣管炎引起的咳嗽，屬于風寒咳嗽、風寒兼痰濕咳嗽具有較好的臨床治療效果和用藥安全性。
具體實施例方式本實施例1通過480例臨床病例多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照試驗，按照優效性檢驗臨床試驗設計，客觀評價克咳片治療咳嗽，屬于風寒咳嗽、風寒兼痰濕咳嗽的臨床療效。并通過血、尿、便常規、心肝腎功能及不良事件的觀察，客觀評價克咳片的安全性。一、臨床試驗方法采用優效性檢驗、多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照臨床試驗方法。二、臨床試驗觀察指標主要效應指標包括咳嗽癥狀計分(日間、夜間)、咳嗽程度 (VAS)。次要效應指標包括咳嗽緩解時間、咳嗽復發次數；咳痰等伴隨癥狀；中醫證候療效。三、試驗人群及受試者入組情況
合格受試者的入選標準，風寒咳嗽的癥狀以咳嗽聲重，咯痰稀薄色白，惡寒，或有發熱， 無汗，咽癢，鼻塞流涕，或伴有頭痛身痛、骨節疼痛，舌苔薄白，脈浮緊為標準。風寒兼痰濕咳嗽，以風寒咳嗽兼有痰粘膩、食少、便溏、苔白膩、脈滑或濡滑為標準。年齡18歲到65歲。篩選合格受試者以3:1的比例分配至試驗組與對照組，觀察病人為門診病人，嚴格控制可變因素。臨床試驗在6家醫院同時進行。共入組病例480例，其中試驗組360例， 對照組120例；違背入選標準病例8例，其中試驗組6例，對照組2例；脫落或中途退出病例 23例，其中試驗組13例，對照組10例；合格病例中共完成觀察449例，其中試驗組341例， 對照組108例。四、給藥方案
試驗組克咳片，口服，一次2片+安慰劑(絳紅色)4片，一日2次。對照組通宣理肺片(薄膜衣片)，口服，一次4片+安慰劑(藍色》片，一日2次。 療程7天。其中，試驗組克咳片由麻黃15、枳犋子40、蘆根16和菊花6組成。對照組通宣理肺片由廣東省博羅先鋒藥業集團有限公司提供，該藥由桔梗、陳皮、前胡、麻黃、苦杏仁等組成。功能解表散寒，宣肺止嗽，用于風寒咳嗽等癥。為臨床公認的治療風寒咳嗽、風寒咳嗽兼痰濕的非處方藥。五、合并用藥要求在臨床試驗期間，不得使用抗菌類藥物；不得使用對咳嗽有治療作用或與試驗藥物功能主治相似的中藥湯劑、中成藥及西藥等；若受試者治療過程中，合并細菌感染者，對血常規WBC彡正常值上限的20%、受試者發熱37. 5°C以上患者，可視臨床情況酌情加用抗生素治療，使用左氧氟沙星口服或靜滴，如對左氧氟沙星過敏者可選用二代或三代頭孢菌素。若受試者符合合格受試者入選標準，而合并其它疾病需在臨床試驗中繼續用藥者，或因病情治療需要，或治療療效不佳，確需加用其它藥物或治療手段者，應詳細記錄所使用藥物的名稱 (或治療手段)、用藥量、用藥次數、用藥時間等。六、臨床試驗步驟
主要臨床癥狀、舌象、脈象、體征、肺部聽診均需治療前、治療后第3天、治療后第7天各觀察記錄一次。發熱(腋下37°C以上)，每天早、中、晚各測定1次體溫，以3次測定中最高者作為當天體溫。胸部X線治療前檢查。血常規、尿常規、大便常規、心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Cr)檢查必須在治療前、治療后第7天各檢測一次。七、評價標準
(一)主要效應指標療效評價
對咳嗽癥狀計分、咳嗽程度進行兩組治療前后比較，并統計癥狀的改善程度以及消失率。1.咳嗽癥狀計分方法為，咳嗽癥狀積分共分為日間積分和夜間積分兩部分，每部分均按照不同的輕重程度劃分為0—3分4個等級(見表1)。該評分體系反映了咳嗽頻率、 強度以及生活質量受影響的狀況。表 1
計分曰間咳嗽癥狀計分夜間咳嗽癥狀計分0分無咳嗽無咳嗽1分偶有短暫咳嗽入睡時短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽2分頻繁咳嗽，輕度影響日常活動因咳嗽輕度影響夜間睡眠3分頻繁咳嗽，嚴重影響日常活動因咳嗽嚴重影響夜間睡眠
2.咳嗽程度計分方法
檢查方法視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)采用線性計分法，為受試者主觀咳嗽程度分級，即準備IOOmm的垂直標尺，0刻度規定為最小即無咳嗽，IOOmm刻度規定為最大和無法忍受的咳嗽，讓受試者在他認為能夠反映咳嗽水平之處做一標記，以標記處讀數作為咳嗽程度記分。數值越大，表示咳嗽程度越重。記分標準。無(0分)記分0為無咳嗽。輕度(1分)記分1 3為輕度咳嗽。中度(2分)記分4 6為中度咳嗽。重度(3分)記分7 10為重度咳嗽。(二)次要效應指標療效評價。1.咳嗽緩解時間
5患者達到日間且夜間咳嗽癥狀計分< 1分或下降1個等級，并持續48小時者，稱為 “緩解”。記錄觀察期內患者達到咳嗽緩解的時間。若患者日記卡的咳嗽癥狀計分連續兩天均為日間且夜間咳嗽癥狀計分< 1分(注咳嗽癥狀計分評估的是患者前M小時的咳嗽情況)，則“咳嗽緩解時間”記為后一天。例如第5天和第6天患者日記卡上的日間且夜間咳嗽癥狀計分均彡1分，則咳嗽緩解時間記為“6天”。2.咳嗽復發次數
患者咳嗽達到以上“緩解”標準后，又出現日間或夜間咳嗽癥狀計分彡2分或上升1 個等級，排除再次發生呼吸道感染者，稱為“復發”。記錄觀察期內患者出現咳嗽復發的次數及嚴重程度。3.咳痰等伴隨癥狀。1)痰量。無(0分)無咯痰。輕度(1分)晝夜咳痰10_50ml。中度(2分)晝夜咳痰51-100ml。重度(3分)晝夜咳痰> 100ml。2)痰質。無(0分)無咯痰。輕度(1分)痰質稀薄色白。中度(2分)痰質中或質粘，較易咯出。重度(3分)痰粘稠，咯出費力。4.發熱無發熱計0分；腋下體溫37 38°C計1分。5.咽癢無計0分，有計1分。6.惡寒無計0分，有計1分。7.鼻塞流涕無計0分，有計1分。8.頭身痛無計0分，有計1分。9食少無計0分，有計1分。10便溏無計0分，有計1分。11.中醫證候療效標準。1)痊愈中醫證候臨床癥狀全部消失，治療后總分值為0分，即療效指數為100%。2)顯效中醫證候臨床癥狀明顯改善，75%彡療效指數< 100%。3)有效中醫證候臨床癥狀改善，30%彡療效指數< 75%。4)無效中醫證候臨床癥狀無改善，療效指數< 30%。注中醫證候療效指數=(治療前中醫證候癥狀總分值一治療后中醫證候癥狀總分值/治療前中醫證候癥狀總分值)X100%。主要中醫證候計分值=咳嗽癥狀計分+咳嗽程度計分+咯痰(痰量、痰質)+發熱+咽癢+惡寒+鼻塞流涕+頭身痛+食少+便溏。(三)安全性評價實驗室檢查指標(血、尿、便常規、心、肝腎功能)及臨床癥狀觀察 (全身性及局部不良反應)。1.評價標準。
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一級安全，無任何不良反應；安全性指標檢查無異常。二級比較安全，有輕度不良反應，不需做任何處理可繼續給藥；安全性指標檢查無異常。三級有安全性問題，有中等程度不良反應，或安全性指標有輕度異常，做處理后可繼續給藥。四級因嚴重不良反應而中止試驗；或安全性指標檢查明顯異常。2.不良事件、不良反應的記錄和報告方法
不良事件(Adverse Event)定義病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良醫學事件，但并不一定與治療有因果關系。嚴重不良事件(Serious Adverse Event)定義指《藥品不良反應報告和監測管理辦法》指在因服用藥品引起以下損害情形之一的反應發生引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘；對器官功能產生永久損傷；導致住院或住院時間延長。不良事件記錄
對試驗期間出現的不良事件，應將其種類、程度、出現時間、持續時間、處理措施、處理經過和轉歸等記錄于CRF，并且在綜合考慮合并癥，合并用藥的基礎上，評價其與試驗藥物的相關性，并由醫師詳細記錄。對因不良事件、不良反應而停藥的病例應進行追蹤調查，詳細記錄其結果。安全性檢測指標(血常規、尿常規、大便常規、心電圖、肝功能、腎功能)若治療中、 治療后出現異常，必須在適當時間進行復查，如實記錄，并與受試者發病、治療等情況進行綜合分析，以確定是否與試驗藥物有關。不良事件與試驗藥物關系的判斷標準
確定不良事件與試驗藥物是否存在因果關系，可根據衛生部藥品不良反應監察中心制訂的標準(高東宸等《藥物不良反應監察指南》，中國醫藥科技出版社1996年版)進行判斷。 判斷分五級因果關系判斷分肯定、很可能、可能、可疑和不可能。不良反應程度分級標準
輕輕微的反應，癥狀不發展，一般無需治療； 中ADR癥狀明顯，重要器官和組織有一定損傷，易恢復；
重重要器官損害、致殘、致畸、致癌、危及生命、可引起后遺癥，或導致病人需要住院治療，住院病人需延長住院期。八、統計分析方法
本試驗采用優效性檢驗的兩組比較。各連續型變量必要時進行正態性檢驗。根據臨床試驗數據的性質(計量、分類和等級資料)，選擇合適的統計分析方法。分類資料用X2檢驗或精確概率法。計量資料滿足正態性和方差齊性要求者兩樣本均數比較用t檢驗；未滿足要求者兩樣本均數比較Wilc0x0n秩和檢驗，自身前后比較用Wilc0x0n配對秩和檢驗。等級資料用兩樣本比較的Wilc0x0n秩和檢驗(校正)。統計檢驗的顯著性水平為0.05。中心效應分析采用Cochran-Mantel-Haenszel方法。若組間基線中影響主要效應指標的臨床特征存在不均衡性，采用分層分析進行組間療效比較。自變量(或協變量)、因變量為定量變量采用協方差分析；自變量、因變量為定性變量采用Logistic回歸分析。主要分析類型包括 ITT 分析(intention-to-treat analysis，ITT)和依從方案受試者分析(per-protocol subjects analysis, PPA)0九、臨床療效結果
(一)主要療效指標分析咳嗽癥狀計分、咳嗽程度
日間咳嗽癥狀計分試驗前后減少值，試驗組均數為1.49士0.78 (分)；對照組均數為 1.50士0.70 (分)。組間差值比較，差異無統計學意義。而治療前后比較，差異有顯著性意義。夜間咳嗽癥狀計分試驗前后減少值，試驗組均數為1. 40士0. 82 (分)；對照組均數為1.35士0.71 (分)。組間差值比較，差異無統計學意義。而治療前后比較，差異有顯著性
眉、ο咳嗽程度(VAQ評分試驗前后減少值，試驗組均數為4. 19士2. 10 (cm);對照組均數為4. 13士2. 13 (cm)。組間差值比較，差異無統計學意義。而治療前后比較，差異有顯著性眉、ο兩組治療后日間咳嗽改善程度比較，差異無統計學意義。試驗組治療后日間咳嗽改善率89.0% (307/345)，對照組治療后日間咳嗽改善率93. 8% (105/112)。兩組治療后夜間咳嗽改善程度比較，差異無統計學意義。試驗組治療后夜間咳嗽改善率87. 0%(300/345), 對照組治療后夜間咳嗽改善率89. 3%( 100/112).兩組治療后咳嗽程度計分改善程度比較， 差異無統計學意義。試驗組治療后咳嗽程度計分改善率86. 4%(298/345)，對照組治療后咳嗽程度計分改善率93. 8% (105/112)。兩組治療后日間咳嗽、夜間咳嗽、咳嗽程度計分消失率比較，差異無顯著性意義。 試驗組日間咳嗽消失率35. 8%，對照組日間咳嗽消失率41. 1% ；試驗組夜間咳嗽消失率 49. 3%，對照組夜間咳嗽消失率46. 8% ；試驗組咳嗽程度計分消失率27. 2%，對照組咳嗽程度計分消失率24. 1%。(二)次要療效指標分析
中醫證候療效比較中醫證候療效治療組痊愈率為21. 4%，顯效率為30. 7%，有效率為41. 7%，痊愈率及顯效率為52. 1%，總有效率為93. 9% ；對照組痊愈率為18. 8%，顯效率為 28. 6%，有效率為46. 4%，痊愈率及顯效率為47. 4%，總有效率為93. 7%。兩組比較，差異無顯 ^^性思ο咳嗽緩解時間、咳嗽復發次數療效比較兩組治療后咳嗽緩解時間比較，差異無顯著性意義。試驗組咳嗽緩解時間為3. 90士2. 08 (天)，對照組咳嗽緩解時間為4. 05士 1. 77 (天)。兩組治療后咳嗽復發次數比較，差異無顯著性意義。試驗組咳嗽復發次數為 0. 02 士0. 13 (次)，對照組咳嗽復發次數為0. 01 士0. 10 (天)。兩組治療后咯痰(痰量、痰質)癥狀均有明顯改善，試驗組痰量改善率為74.5% (257/345)、痰質改善率為73. 6%(254/；345)，對照組為71. 4%(80/112)、痰質改善率為71. 4% (80/112)。但兩組改善程度比較，差異無統計學意義。試驗組痰量消失率為52. 7%、痰質消失率為53. 4% ；發熱消失率為82. 1%、咽癢消失率為67. 4%、惡寒消失率為95. 2%、鼻塞流涕消失率為95. 6%、頭身痛消失率為94. 8%、食少消失率為76. 5%、便溏消失率為83. 8%消失率。對照組痰量消失率為49. 5%、痰質消失率為48. 5% ；發熱消失率為77. 8%、咽癢消失率為 63. 8%、惡寒消失率為94. 5%、鼻塞流涕消失率為87. 5%、頭身痛消失率為76. 7%、食少消失率為77. 8%、便溏消失率為83. 3%消失率。除頭身痛試驗組治療后癥狀消失率高于對照組外， 兩組治療后臨床癥狀消失率比較，差異無顯著性意義。十、安全性結果
(一)實驗室檢查
兩組試驗后均有部分病人血、尿、便常規、腎功能、心電圖檢測結果超過各中心提供的正常值范圍，研究者進行了解釋、分析和因果關系判斷，主要為1、治療后異常值接近正常值臨界水平，研究者認為正常或異常無臨床意義；2、治療后異常與治療前比較，減輕、無明顯變化或變化幅度較小；3、治療后異常可能由于患者生理、病理情況等所致。從而未判斷為與試驗藥物有關。(二)不良事件/反應觀察
試驗組共5例出現不良事件，其中2例為輕度肝損害(ALT輕度升高)，1例因果關系判斷為可能、1例可疑。2例出現可疑不良反應，1例輕度頭暈、1例輕度皮膚瘙癢。對照組未出現不良事件。i^一、總結
從上述臨床試驗結果可以判斷，克咳片用于治療風寒咳嗽或風寒兼痰濕咳嗽的作用與陽性對比藥物通宣理肺片的效果相當，差異無顯著性意義。因此，我們認為克咳片可以用于制備治療風寒咳嗽及風寒兼痰濕咳嗽藥物，其療效良好，且安全性指標符合用藥要求。
權利要求
1.一種用于治療風熱咳嗽的中藥組合物，其特征在于由如下重量份數的組分組成 麻黃10 80，枳犋子50 80，蘆根5 30，菊花5 10。
2.如權利要求1所述的中藥組合物，其特征在于由如下重量份數的組分組成 麻黃12 60，枳犋子30 50，蘆根10 20，菊花6 8。
3.如權利要求1所述的中藥組合物，其特征在于由如下重量份數的組分組成 麻黃15，枳犋子40，蘆根16，菊花6。
全文摘要
本發明公開了一種用于治療風熱咳嗽的中藥組合物，由如下重量份數的組分組成麻黃10～80，枳椇子50～80，蘆根5～30，菊花5～10。該中藥組合物用于治療咳嗽，例如急性氣管-支氣管炎、慢性支氣管炎引起的咳嗽，屬于風寒咳嗽、風寒兼痰濕咳嗽具有較好的臨床治療效果和用藥安全性。
文檔編號A61K36/899GK102416113SQ201210003189
公開日2012年4月18日 申請日期2012年1月7日 優先權日2012年1月7日
發明者莊曉曦 申請人:莊曉曦