專利名稱：吡咯并喹啉醌在治療和/或預防肝纖維化中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及疾病預防和/或治療領域。更具體的說，本發明涉及吡咯并喹啉醌在治療和/或預防肝纖維化中的應用。
背景技術：
肝硬化是我國的常見病，也是危害人類健康和生命的主要疾病之一。其起病隱匿，并發癥嚴重，愈后較差，臨床上缺乏有效的治療手段。肝纖維化是肝硬化的前期病變，其病因有很多，在臨床上多見有病毒性肝炎、酒精肝肝炎、脂肪肝和自身免疫性疾病等。慢性肝病絕大多數都有肝纖維化，其中25% 40%最終發展為肝硬化乃至肝癌。肝纖維化是慢性肝病晚期的組織學變化，是一種在炎癥因子持續作用下漸進的病理過程。肝纖維化是由于肝臟細胞外基質特別是膠原的異常過度沉積，形成纖維隔，肝臟原有結構被破壞，引發肝纖維化。肝纖維化是一個涉及多種細胞和細胞因子的動態變化過程。細胞因子與肝內細胞及細胞外基質構成一個龐大的網絡系統，調控著肝纖維化的發生發展。在肝纖維化中起決定性作用的是肝星狀細胞(hepatic stellate cells,HSC),肝星狀細胞的激活及其介導的細胞外基質的大量堆積是肝纖維化發病的中心事件。肝纖維化常可引起諸如如下的癥狀:(I)疲乏、無力，此肝纖維化臨床表現為早期常見癥狀之一；(2)食欲減退，這往往是最早癥狀，有時伴惡心、嘔吐；(3)慢性消化不良癥狀、腹脹氣、便秘或腹瀉、肝區隱痛等，臨床上部分患者無明顯的慢性肝病史，肝纖維化臨床表現原因不明出現上述消化不良癥狀；(4)慢性胃炎，許多慢性肝炎患者出現反酸、噯氣、呃逆、上腹部隱痛及上腹飽脹等胃區癥狀；(5)肝纖維化引起的出血、慢性肝炎，由于肝功能減退影響凝血酶原及其他凝血因子的合成，肝纖維化臨床表現常出現蜘蛛痣、鼻衄、牙齦出血、皮膚和粘膜有紫斑或出血點。此外，肝纖維化易并發感染性(例如慢性乙型丙型和丁型病毒性肝炎血吸蟲病等)、先天性代謝缺陷(例如肝豆狀核變性血色病α 1-抗胰蛋白酶缺乏癥等)及化學毒物性(例如慢性酒精性肝病慢性的藥物性肝病)及自身免疫性肝炎原發性、膽汁性肝硬化和原發性、硬化性膽管炎等。所以預防和治療肝纖維化對其并發疾病的控制具有重要的意義。正是由于肝纖維化發病機理的復雜性、病程的漫長以及并發癥狀和疾病的嚴重性，目前對于肝纖維化的治療，除了針對病因和常規的保肝、抗炎治療外，還包括促星狀細胞凋亡，抑制星狀細胞的激活及增殖，促進細胞外基質的降解等方法。然而，目前已有的藥物在臨床上對于肝纖維化的治療效果并不理想。因此，本領域迫切需要開發出針對肝纖維化的安全有效的藥物和保健品。卩比咯并喹啉醌(PyrroloquinolineQuinone, PQQ)是最早從微生物中發現的小分子化合物，在高等真核生物體內也有存在。 PQQ呈紅褐色粉末狀，是一種水溶性化合物，其存在于我們的日常飲食中，并廣泛分布于人體各組織器官，并在母乳中存在。PQQ的分子式如下:
權利要求
1.吡咯并喹啉醌活性物質在制備治療和/或預防對象肝纖維化或其相關癥狀或相關疾病的組合物中的應用，所述吡咯并喹啉醌活性物質選自:吡咯并喹啉醌、其藥學上或生理學上可接受的鹽和/或酯。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述肝纖維化相關疾病包括肝纖維化進行到晚期所導致的肝硬化。
3.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述肝纖維化相關癥狀或相關疾病選自下組: 肝纖維化所導致的:肝腎綜合癥、肝纖維化所導致的肝功能代謝障礙、肝纖維化導致的原發性腹膜炎、肝纖維化導致的自身免疫性肝炎、肝纖維化導致的原發性硬化性膽管炎、肝纖維化導致的腹水、肝纖維化導致的上消化道靜脈曲張出血以及肝纖維化導致的肝性腦病； 肝纖維化所導致的:疲乏、無力；食欲減退，惡心、嘔吐；慢性消化不良癥狀，如腹脹氣、便秘或腹瀉、肝區隱痛；慢性胃炎，如反酸、噯氣、呃逆、上腹部隱痛及上腹飽脹等胃區癥狀；出血、慢性肝炎，例如蜘蛛痣、鼻衄、牙齦出血、皮膚和粘膜有紫斑或出血點等；肝纖維化的并發感染性，例如慢性乙型丙型和丁型病毒性肝炎血吸蟲病等；先天性代謝缺陷，例如肝豆狀核變性血色病α 1-抗胰蛋白酶缺乏癥等；化學毒物性(例如慢性酒精性肝病慢性的藥物性肝病)及自身免疫性肝炎原發性、膽汁性肝硬化和原發性、硬化性膽管炎； 肝纖維化相關的:肝星狀細胞的激活、肝星狀細胞的激活介導的細胞外基質堆積、血清轉氨酶水平增高、肝臟組織炎癥反應。
4.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述組合物為保健品組合物或藥物組合物。
5.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述對象是哺乳動物。
6.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌活性物質在組合物中的含量為 0.0l-lOOOmg，優選 0.l_500mg，更優選 0.1-1OOmgo
7.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述組合物的劑型包括:片劑、粉末劑、注射劑、顆粒劑、糖衆、膠囊、溶液劑、栓劑或藥膏。
8.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述組合物還包含治療和/或預防肝纖維化或其相關癥狀或疾病的其它活性物質。
9.一種組合物，其含有: (1)有效量的吡咯并喹啉醌活性物質； (2)治療和/或預防肝纖維化或其癥狀的其它活性物質；以及 (3)藥學上可接受的載體。
10.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，所述組合物是保健品組合物或藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及吡咯并喹啉醌在治療和/或預防肝纖維化中的應用。本發明提供了吡咯并喹啉醌活性物質在制備治療和/或預防對象肝纖維化或其相關癥狀或相關疾病的組合物中的應用，還提供了含有吡咯并喹啉醌的保健品組合物或藥物組合物。本發明的吡咯并喹啉醌能夠提高肝臟組織的抗氧化能力，抑制α-平滑肌肌動蛋白和I型膠原的表達，緩解肝臟的炎癥反應，并且能夠拮抗轉化生長因子-β對肝臟星狀細胞的誘導分化和促進激活作用。因此，吡咯并喹啉醌在預防和/或治療肝纖維化的形成和發展中具有良好的應用前景。
文檔編號A61K31/4745GK103239451SQ20121003034
公開日2013年8月14日 申請日期2012年2月10日 優先權日2012年2月10日
發明者張頌文, 阮元元, 賈冬威, 顧建新, 惲小婧, 孫琳琳, 周蕾 申請人:上海醫學生命科學研究中心有限公司