專利名稱：治療慢性腎臟疾病的藥物組合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療慢性腎臟疾病的藥物組合物及其制備方法和在制備用于治療慢性腎臟疾病的蛋白尿藥物中的應用。
背景技術：
慢性腎臟病是指腎臟損害或腎小球濾過率低于60ml/min/l.73m2持續至少3個月。腎臟損害是指腎臟病理學檢查異常，或腎損害的實驗室檢查指標(如血、尿成分或影像學檢查)異常。慢性腎臟病已經成為一個威脅全世界公共健康的主要疾病。在發達國家中(如美國和荷蘭)，普通人群中約有6.5 11%患有不同程度的腎臟疾病，其中美國的腎臟病病人數已經超過2000萬；醫院每年收治腎臟病病人高達100多萬，而得了腎臟病未去就醫的人數要比收治的病人數大得多。在中國目前尚無詳實的慢性腎臟病流行病學調查數據，但初步調查結果顯示，40歲以上人群慢性腎臟病的患病率約達8 11%。目前，慢性腎臟病在我國呈現“三高一低”的狀態，即高發病率、高致殘率、高醫療費、低知曉率。因此，力口速開展對慢性腎臟病的篩查和防治，已經成為不可忽視的公共衛生問題。有研究結果表明:蛋白尿控制的好壞與慢性腎臟病的發展速度及并發癥發生率的高低密切相關，對于蛋白尿2g/d以下的慢性腎臟病患者，每年腎小球濾過率GFR下降速度為3 4ml/min ;而對于蛋白尿3g/d以上的慢性腎臟病患者，每年腎小球濾過率下降速度達7 14ml/min。因此，降低蛋白尿，使蛋白尿達標是重中之重。盡可能使尿蛋白減至理想目標(< 3g/d)，或明顯減輕微量白蛋白尿，可有效改善CKD患者的預后。中藥治療注重整體調節，強調在多個環節發揮作用，具有西醫不可比擬的優越性。因此研制開發治療慢性腎臟疾病的蛋白尿藥物更有臨床價值。中醫學認為，慢性腎臟疾病，臨床上多以蛋白尿，水腫為主癥，其基本病機為“脾腎陽虛與血瘀”，“蓋脾者土臟 ，運化水谷精微；腎者水臟，先天之本，主藏精而司開闔”。脾腎陽虛則運化不健，開闔不利，而導致“精微(尿蛋白)”的流失與水腫。另，“血瘀”者，血之瘀滯也，張仲景在《金匱要略》中云“血不利則為水”，清唐容川《血證論》中更明確指出“瘀血流注亦發水腫者，乃血變成水之證，所以言:虛與瘀互為因果也。即虛久則瘀，瘀久則虛，故補腎健脾活血法為治療慢性腎臟疾病之基本治療大法。
發明內容
因此，本發明的目的是提供一種治療慢性腎臟疾病的藥物組合物及其制備方法和應用。本發明提供了一種治療慢性腎臟疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的黃芪、五味子、丹參、青蒿和土茯苓。該組合物中，以黃芪、五味子、丹參為君藥，黃芪健脾補氣，亦又補腎，《本草綱目》云:芪者，長也，黃芪色黃，為補藥之長，故名。所以自古至今，黃芪均以補藥之長率先，尤以補脾腎為重，此其第一要藥，用量當重，生用者，取其益氣固表之功，固表者，益衛氣而防外邪也。五味子，酸、溫入腎且補中有澀，為補腎之精品，即可補腎填精，又可固澀止遺，確為治療精微流失之要藥也。丹參活血化瘀，古人常有一味丹參功同四物之說。即活血為主，兼有養血之功，慢性腎病，且傷精血，以丹參之活血養血，與黃芪、五味子合之，共奏補腎健脾活血法之療效,此外,慢性腎臟疾病,脾失健運，腎失司闔,水邪停留,濕濁內蘊,蘊久化熱,故以土茯苓為臣藥，甘淡利濕，清利濕熱，以為君藥之臣，確有治標之效。另外，青蒿苦、辛而寒，為佐藥即可佐黃芪、五味子、丹參之溫性，又可清虛熱，利濕熱，與上述君臣諸藥合用，輔佐治療，共奏“補脾腎、活血瘀、利濕濁”之功效。故將該組合物用于治療腎虛血瘀之慢性腎臟疾病的蛋白尿。現代藥理表明:黃芪具有增強肌體的免疫功能，強心、降壓、降血糖、利尿、抗衰老、抗腫瘤、抗疲勞、抗病毒、鎮靜、鎮痛等作用。對缺血性的腎臟有保護作用，并有有明顯的利尿作用可調節腎小球疾病蛋白質代謝紊亂、提高血漿白蛋白水平，降低尿蛋白量；丹參具有保護血管內皮細胞，抗心律失常，抗動脈粥樣硬化，改善微循環，保護心肌，抑制和解除血小板聚集，擴張冠脈、增加冠脈流量，提高機體耐缺氧能力，抑制膠原纖維的產生和促進纖維蛋白的降解，抗炎，抗脂質過氧化和清除自由基，以及保護肝細胞，抗肺纖維化等作用。五味子有抗腎病變作用，五味子有效成分中的木質素對免疫性腎炎呈抑制作用。土茯苓具有利尿、鎮痛、抗菌、抗癌、免疫抑制作用。青蒿水提物及溶媒提取物有非常明顯的解熱、耐高溫、抗炎作用和一定的鎮痛、抑菌作用。這些藥理研究為本品具有補脾腎、活血瘀、利濕濁的作用，用于治療腎虛血瘀之慢性腎臟疾病的蛋白尿提供了科學依據。在本發明提供的藥物組合物中，所述黃芪、五味子、丹參、青蒿和土茯苓的原料藥材的重量份配比可以為:黃苗9 30份,五味子6 12份,丹參8 15份,青蒿4 12份，土茯苓3 10份；優選為黃芪12 20份，五味子9 12份，丹參9 12份，青蒿5 8份，土茯苓5 8份；更優選為黃芪15份，五味子10份，丹參10份，青蒿6份，土茯苓6份。在本發明的一種實施方案中，所述藥物組合物包含作為活性成分的黃芪浸膏、五味子浸膏、丹參浸膏、青蒿浸膏和土茯苓浸膏。在上述實施方案中，所述黃苗浸膏、五味子浸膏、丹參浸膏、青蒿浸膏和土獲茶浸骨的重量份配比可以為:黃苗浸骨26 36份，五味子浸骨17 25份，丹參浸骨24 31份，青蒿浸膏6 9份,土獲茶浸膏12 15份；優選為黃苗浸膏29 31份，五味子浸膏
22 25份，丹參浸 膏25 28份，青蒿浸膏6 8份,土獲茶的浸膏12 13份；最優選為黃苗浸膏29.7份，五味子浸膏23.7份，丹參浸膏27.1份，青蒿浸膏7.1份，土獲茶浸膏12.4份。其中，所述黃芪浸膏、五味子浸膏、丹參浸膏、青蒿浸膏和土茯苓浸膏為將黃芪、五味子、丹參、青蒿和土茯苓藥材分別用水提取制得的浸膏。需要說明的是，雖然各種原料藥材的重量份配比與各種浸膏的重量份配比不相同，但這種差別是由于各種藥材中活性成分的含量不同所引起的，并不意味著藥物組合物中的活性成分配比不同。在本發明提供的藥物組合物中，還可以含有藥劑學可接受的輔料。其中，所述藥劑學可接受的輔料可以包括:乳糖、糊精、淀粉、可壓性淀粉、微晶纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠和木糖醇中的一種或多種。
根據本發明提供的藥物組合物，其中，所述藥物組合物可以為口服劑型，優選為顆粒劑、片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、煎膏劑和糖漿劑。本發明還提供了上述藥物組合物的制備方法。在第一種實施方案中，所述藥物組合物的制備方法包括將黃芪、五味子、丹參、青蒿和土茯苓的混合物用醇和/或水提取后，將提取液醇沉，濾去沉淀后濃縮。在第二種實施方案中，所述藥物組合物的制備方法包括將黃芪浸膏、五味子浸膏、丹參浸膏、青蒿浸膏和土茯苓浸膏的混合物用水溶解后醇沉，濾去沉淀后濃縮。在一些實施方案中，本發明的制備方法還可以包括向濃縮得到的濃縮液中加入藥劑學可接受的輔料，制成制劑。優選地，在所述第一種實施方案中，所述藥物組合物的制備方法可以包括如下步驟:(I)將黃芪、五味子、丹參、青蒿和土茯苓的混合物100重量份用600 1600重量份的水或10 50重量％的醇的水溶液煎提，將提取液濾過,減壓濃縮至50 200重量份，優選地用800 1200重量份的水煎提2 4次，每次I 3小時，將提取液濾過，減壓濃縮至80 150重量份；
·
(2)向濃縮液中加入體積濃度80 100%的醇至醇的體積含量為50 70%，靜置過夜，濾去沉淀，優選地加入體積含量92 98%的乙醇至醇的體積含量為55 65% ；(3)濃縮液中加入藥劑學可接受的輔料，混勻；(4)真空干燥，粉碎過篩或制粒，灌裝，滅菌。優選地，在所述第二種實施方案中，所述藥物組合物的制備方法可以包括如下步驟:(I)將黃芪浸膏、五味子浸膏、丹參浸膏、青蒿浸膏和土茯苓浸膏的混合物100重量份用80 250重量份的水溶解；(2)加入體積濃度80 100%的醇至醇的體積含量為50 70%，靜置過夜，濾去沉淀，優選地加入體積含量92 98%的乙醇至醇的體積含量為55 65% ;(3)濃縮液中加入藥劑學可接受的輔料，混勻；(4)真空干燥，粉碎過篩或制粒，灌裝，滅菌。本發明還提供了所述藥物組合物或者按照本發明方法制得的藥物組合物在制備用于治療慢性腎臟疾病的蛋白尿藥物中的應用。本發明的優點在于:本發明提供的藥物組合物，方簡藥精，功專效著，成本低廉，藥源廣，該組合物具有補脾腎、活血瘀、利濕濁之功效。用于治療腎虛血瘀之慢性腎臟疾病的蛋白尿。對PAN引起的蛋白尿性大鼠腎病具有保護作用。臨床治療總有效率高，療效確切。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發明，而不是為了限制本發明的范圍。實施例1本實施例用于說明本發明的藥物組合物的制備(I)將黃芪750g，五味子500g，丹參500g，青蒿300g，土茯苓300g，水煎提3次，每次用23500ml水煎2小時，水提液濾過，減壓濃縮至2350g ；(2)濃縮液放冷后加入95% (V/V)的乙醇至醇含量為60% (V/V)，靜置過夜，濾去沉淀；(3)濾液減壓濃縮至1750ml，為實施例6樣品I ;(3)剩余濃縮液中加入190g乳糖，混勻；(4)真空干燥，粉碎過6號篩，用90%乙醇制成顆粒，過30目篩制成IOOOg顆粒，灌裝，滅菌。實施例2本實施例用于說明本發明的藥物組合物的制備(I)制備各種藥材的浸膏黃芪浸膏:黃芪100重量份用800重量份的水煎提3次，將提取液濾過，濾液減壓濃縮(T = 70 75°C )至41.8重量份，密度為1.40 (T = 60 65°C )；五味子浸膏:五味子100重量份用800重量份的水煎提3次，將提取液濾過，濾液減壓濃縮(T = 70 75°C )至50重量份，密度為1.41 (T = 60 65°C )；丹參浸膏:丹參100重量份用800重量份的水煎提3次，將提取液濾過，濾液減壓濃縮(T = 70 75°C )至57.2重量份，密度為1.39 (T = 60 65°C )；青蒿浸膏:青 蒿100重量份用800重量份的水煎提3次，將提取液濾過，濾液減壓濃縮(T = 7O 75°C )至 25重量份，密度為1.36 (T = 6O 65°C )；土茯苓浸膏:土茯苓100重量份用800重量份水煎提3次，將提取液濾過，濾液減壓濃縮(T = 70 75°C )至43.6重量份，密度為1.38 (T = 60 65°C )。(2)將步驟(I)制得的黃芪浸膏313.5g，五味子浸膏250g，丹參浸膏286g，青蒿浸膏75g，土茯苓浸膏130.8g，加水1295g，混合均勻(3)向混合物中加入95% (V/V)的乙醇至醇含量為60% (V/V)，靜置過夜，濾去沉淀，并將濾液減壓濃縮至1750ml ；(4)向濃縮液中加入190g乳糖，混勻；(5)真空干燥，粉碎過6號篩，用90%乙醇制成顆粒，過30目篩制成IOOOg顆粒，灌裝，滅菌。實施例3(I)將黃芪450g，五味子300g，丹參400g，青蒿200g，土茯苓150g，水煎提3次，每次用18000ml 20%重量的乙醇水溶液煎I小時，提取液濾過，減壓濃縮至120g ；(2)濃縮液放冷后加入90% (V/V)的乙醇至醇含量為65% (V/V)，靜置過夜，濾去沉淀；(3)濃縮液中加入25g 二氧化硅，150g淀粉，混勻；(4)真空干燥，粉碎過5號篩，填裝成1000粒膠囊，灌裝，滅菌。實施例4本實施例用于說明本發明的藥物組合物的制備(I)將黃芪900g，五味子450g，丹參600g，青蒿400g，土茯苓300g，水煎提3次，每次用21200ml水煎1.5小時，水提液濾過，減壓濃縮至4000g ；(2)濃縮液放冷后加入95% (V/V)的乙醇至醇含量為55% (V/V)，靜置過夜，濾去沉淀；(3)濾液減壓濃縮至1750ml，為實施例6樣品2 ;(4)剩余濃縮液中加入120g乳糖，混勻；(5)真空干燥，粉碎過6號篩，用90%乙醇制成顆粒，過30目篩制成IOOOg顆粒，灌裝，滅菌。實施例5本實施例用于說明本發明的藥物組合物的制備(I)將黃芪lOOOg，五味子400g，丹參500g，青蒿400g，土茯苓300g，水煎提3次，每次用26000ml水煎2小時，水提液濾過，減壓濃縮至2600g ；(2)濃縮液放冷后加入95% (V/V)的乙醇至醇含量為60% (V/V)，靜置過夜，濾去沉淀；(3)濃縮液中加入210g乳糖，混勻；(4)真空干燥，粉碎過6號篩，用90%乙醇制成顆粒，過30目篩制成IOOOg顆粒，灌裝，滅菌。實施例6本實施例用于說明本發明的藥物組合物的制備(I)將黃芪750g，五味子500g，丹參500g，青蒿300g，土茯苓300g，各味藥材分別用水煎提3次，每次用量為藥材量的10倍，每次提取時間為I小時，提取液分別濃縮至與原藥材重量相等；(2)將濃縮液混合均勻；(3)濃縮液放冷后加入95% (V/V)的乙醇至醇含量為60% (V/V)，靜置過夜，濾去沉淀；(4)濾液減壓濃縮至1750ml，為實施例6樣品3 ;(5)剩余濃縮液中加入200g乳糖，混勻；(6)真空干燥，粉碎過6號篩，用90%乙醇制成顆粒，過30目篩制成IOOOg顆粒，灌裝，滅菌。實施例7本實施例用于說明本發明的藥物組合物對對嘌呤霉素氨基核苷(PAN)引起的大鼠腎病的作用。考察本品對嘌呤霉素氨基核苷引起的腎小球損傷大鼠慢性腎病模型的蛋白尿的影響。1、實驗材料1.1藥品及試劑受試藥:實施例1、2、6制得的藥物組合物，為深棕色黏稠液體，依次記作樣品1、2和3，每份各350ml (人臨床10天用量)。以0.5% CMC配制成所需濃度使用，4°C冰箱短暫 保存。陽性藥:福辛普利鈉片(簡稱福辛普利)，中美上海施貴寶制藥有限公司，批號為0911092。以0.5% CMC配制成所需濃度使用，4°C冰箱短暫保存。造型劑:嘌呤霉素氨基核苷(Puromycinaminonucleoside, PAN), sigma 公司，批號為077K4059。臨用時以生理鹽水(NS)配制為所需濃度使用，4°C冰箱保存。1.2實驗動物Wistar大鼠，SPF，天津山川紅實驗動物科技有限公司提供。動物許可證號:SCXK (津)2009 0001。2、實驗方法2.1分組和模型制備雄性Wistar大鼠60只，體重192.7 (183 209) g。按體重隨機分為6組，每組10只。其中5組頸靜脈插管一次注射PAN 70mg/kg制備大鼠腎病模型，另外I組為假手術組，頸靜脈插管一次注射NS ;造型劑給藥體積均為3ml/只，推注時間為5min。2.2劑量選擇依據和給藥方案依據提供的藥物量，并考慮到本品為中藥制劑，臨床是長期用藥，需提高劑量用于動物短期給藥研究，故本發明藥物組合物的劑量確定為10!111/1^，相當于臨床用量的2.7倍。陽性藥福辛普利，劑量為lmg/kg，相當于臨床人日用量。造型當天開始給藥，假手術組和模型對照組灌服0.5 % CMC,受試藥組灌服本發明的藥物組合物，劑量 為10ml/kg，陽性藥組灌服給予福辛普利。每天I次，連續給藥14天。
2.3有效性評價指標2.3.1尿蛋白量分別于治療后第6、10、13天代謝籠收集24h尿液，采用考馬斯亮藍法測定尿中蛋白量。2.3.2血清生化末次給藥后lh，動物麻醉，腹主動脈取血，常規離心分離血清。雙縮脲法測定總蛋白，溴甲酚綠法測定白蛋白，清除法測定脂蛋白，CHOD PAP法測定總膽固醇(TC)，GPO PAP法測定甘油三脂(TG)，苦味酸法測定肌酐，脲酶連續檢測法測定尿素氮。2.4統計學處理所有數據均表示為均數土標準差(f ± S )。采用非配對t 檢驗比較組間均數差異的顯著性。3、實驗結果3.1 一般觀察與對體重增長的影響實驗期間各組動物體重變化見表I。假手術組動物體重增長和外觀正常。模型對照組動物體重增長停止，毛色黯淡，偶見腹漲、排泄部潤濕、血尿，于第11、13天各死亡I只。樣品1、2、3組體重增長幾乎停止，樣品I和樣品3于第13天死亡I只，樣品2未見死亡，樣品1、2、3各組動物外觀異常均明顯減輕。陽性藥福辛普利組外觀基本保持正常，實驗期間未見死亡，但體重增長幾乎停止。表I本發明藥物組合物對大鼠體重增長(g)的影響(I士 S )
權利要求
1.一種治療慢性腎臟疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的黃芪、五味子、丹參、青蒿和土茯苓。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述黃芪、五味子、丹參、青蒿和土茯苓的原料藥材的重量份配比為:黃苗9 30份,五味子6 12份,丹參8 15份,青蒿4 12份，土茯苓3 10份；優選為黃芪12 20份，五味子9 12份，丹參9 12份，青蒿5 8份，土茯苓5 8份；更優選為黃芪15份，五味子10份，丹參10份，青蒿6份，土茯苓6份。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物包含作為活性成分的黃芪浸膏、五味子浸膏、丹參浸膏、青蒿浸膏和土茯苓浸膏。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中，所述黃芪浸膏、五味子浸膏、丹參浸膏、青蒿浸膏和土獲茶浸膏的重量份配比為:黃苗浸膏26 36份,五味子浸膏17 25份,丹參浸膏24 31份，青蒿浸膏6 9份,土獲茶的浸膏12 15份；優選為黃苗浸膏29 31份，五味子浸膏22 25份，丹參浸膏25 28份，青蒿浸膏6 8份,土獲茶的浸膏12 13份；最優選為黃苗浸膏29.7份，五味子浸膏23.7份，丹參浸膏27.1份，青蒿浸膏7.1份，土獲茶的浸膏12.4份。
5.根據權利要求3或4所述的藥物組合物，其中所述黃芪浸膏、五味子浸膏、丹參浸膏、青蒿浸膏和土茯苓浸膏為將黃芪、五味子、丹參、青蒿和土茯苓的原料藥材分別用水提取制得的浸膏。
6.根據權利要求1至5中 任一項所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物還包含藥劑學可接受的輔料，優選地，所述藥劑學可接受的輔料包括:乳糖、糊精、淀粉、可壓性淀粉、微晶纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠和木糖醇中的一種或多種。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為口服劑型，優選為顆粒劑、片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、煎膏劑和糖漿劑。
8.權利要求1至7中任一項所述藥物組合物的制備方法，包括將黃芪、五味子、丹參、青蒿和土茯苓的混合物用醇和/或水提取后，將提取液醇沉，濾去沉淀后濃縮。
9.權利要求1至7中任一項所述藥物組合物的制備方法，包括將黃芪浸膏、五味子浸膏、丹參浸膏、青蒿浸膏和土茯苓浸膏的混合物用水溶解后醇沉，濾去沉淀后濃縮。
10.根據權利要求8或9所述的制備方法，該方法還包括向濃縮得到的濃縮液中加入藥劑學可接受的輔料，制成制劑。
11.根據權利要求8或10所述的制備方法，該方法包括如下步驟: (1)將黃芪、五味子、丹參、青蒿和土茯苓的混合物100重量份用600 1600重量份的水或10 50重量％的醇的水溶液煎提，將提取液濾過，減壓濃縮至50 200重量份，優選地用800 1200重量份的水煎提2 4次，每次I 3小時，將提取液濾過，減壓濃縮至80 150重量份； (2)向濃縮液中加入體積濃度80 100%的醇至醇的體積含量為50 70%，靜置過夜，濾去沉淀，優選地加入體積含量92 98%的乙醇至醇的體積含量為55 65% ； (3)濃縮液中加入藥劑學可接受的輔料，混勻； (4)真空干燥，粉碎過篩或制粒，灌裝，滅菌。
12.根據權利要求9或10所述的制備方法，該方法包括如下步驟: (1)將黃芪浸膏、五味子浸膏、丹參浸膏、青蒿浸膏和土茯苓浸膏的混合物100重量份用80 250重量份的水溶解； (2)加入體積濃度80 100%的醇至醇的體積含量為50 70%，靜置過夜，濾去沉淀，優選地加入體積含量92 98%的乙醇至醇的體積含量為55 65% ; (3)濃縮液中加入藥劑學可接受的輔料，混勻； (4)真空干燥，粉碎過篩或制粒，灌裝，滅菌。
13.權利要求1至7中任一項所述藥物組合物或者按照權利要求8至12中任一項所述方法制得的 藥物組合 物在制備用于治療慢性腎臟疾病的蛋白尿藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供一種治療慢性腎臟疾病的藥物組合物及其制備方法和應用，該藥物組合物包含作為活性成分的黃芪、五味子、丹參、青蒿和土茯苓制成。本發明的藥物組合物，方簡藥精，功專效著，成本低廉，藥源廣，該組合物具有補脾腎、活血瘀、利濕濁之功效。用于治療腎虛血瘀之慢性腎臟疾病的蛋白尿。對PAN引起的蛋白尿性大鼠腎病具有保護作用。臨床治療總有效率高，療效確切。
文檔編號A61K36/90GK103239652SQ20121003044
公開日2013年8月14日 申請日期2012年2月13日 優先權日2012年2月13日
發明者張大寧, 張勉之 申請人:天津藥物研究院