專利名稱：一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病常見并發癥之一，臨床發病率較高，據美國明尼蘇達州羅切斯特地區糖尿病(DM)人群的神經病變患病率的研究，糖尿病病人中60% 80%都有一種或更多形式的神經病變，可累及任何周圍神經，嚴重危害患者的身體健康。它雖不是DM病人致死的主要原因，但確是DM病人致殘的主要因素，是造成糖尿病患者下肢及足慢性難治性潰瘍以及干性壞疽、濕性壞疽與截肢(趾)的主要原因之一。目前在非創傷原因造成的截肢中，50% 75%是由于糖尿病神經病變造成的，糖尿病患者一旦發生神經病變，生命質量將受到嚴重損害，5 IO年內死亡率可達25 % 50 %，有癥狀的糖尿病自主神經病變出現后5 8年內死亡率為29% 44%，所以早期的防治相當重要，是目前研究的熱點。該病臨床表現通常首先出現四肢末端感覺異常，伴麻木疼痛、灼癢感、蟻行感等異常感覺，后出現肢痛，后期可有神經受累，出現腱反射消失或遲頓，肌張力減弱，肌力減退以至肌萎縮。由于其病因、病理尚未完全闡明，所以目前國內外尚無特效療法，西醫除控制血糖外，多采用B族維生素、血管擴張劑、鎮痛藥及抗氧化、補充神經營養因子等對癥治療，效果多不理想。中醫藥在治療糖尿病周圍神經病變積累了豐富經驗，療效確切，亟待研究開發。目前中醫藥臨床在治療糖尿病周圍神經病變多以湯劑為主，使用不便，缺乏成方制劑。經國內專利檢索涉及治療糖尿病周圍神經病變藥物組合物專利申請共8項，其申請(專利)號和組方如下: (1)申請(專利)號99110870.1，其藥物組合物由黃芪、細辛、丹
參、桂枝、土茯苓、當歸、川芎、麻黃、附子、赤芍、牛膝組成；(2)申請(專利)號00102788.3，其藥物組合物由炙水蛭、桂枝、細辛、蜜蜂、蜈蚣、葛根、川芎、木瓜、附片、白芍組成；(3)申請(專利)號01106342.4，其藥物組合物由三七、延胡索、丹參、黃芪、赤芍、川芎、雞血藤、蘇木、紅花組成；(4)申請(專利)號03127688.1，其藥物組合物由黃芪、桑枝、東北威靈仙、昆明雞血藤、三七組成；(5)申請(專利)號03151133.3，其藥物組合物由川芎、赤芍為主組成；(6)申請(專利)號200410012299.9，其藥物組合物由懷牛膝、川芎、元胡、丹皮、赤芍、白芍、炙麻黃、獨活組成；(7)申請(專利)號200510048748.X，其藥物組合物由三七、當歸尾、全蝎、口芪、雞血藤、川芎、水蛭、淮牛膝、葛根、延胡索、羌活、細辛組成；(8)申請(專利)號200510055258.2，其藥物組合物由黃芪、生地、雞血藤、桂枝、當歸、川芎、荔枝核、知母、桑枝、徐長卿、元胡、麻黃、地龍組成。以上申請(專利)制備方法多是采用常規水提取，或直接粉碎制備，在組方治則上多是以活血化瘀為主組方，其不足之處在于，工藝粗糙，有效部位不明確，不能保證藥物療效和質量。本發明是在原申請專利(專利申請號:200810167551.1，原專利藥物組合物，由黃芪、女貞子、桂枝、赤芍、黃芩、黃連、水蛭制成)基礎上，加入延胡索、雞血藤，并經工藝優選制備而成，以增強改善糖尿病周圍神經病變麻木疼痛等癥狀，在臨床收到療好效果。
發明內容
本發明的目的在于提供一種療效確切、有效部位明確的治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物及其制備方法，適用于糖尿病周圍神經病變患者。本發明的技術方案:一種糖尿病周圍神經病變的藥物組合物，由黃芪、女貞子、桂枝、赤芍、黃芩、黃連、水蛭、延胡索、雞血藤制成，其特征在于是由下述原料成份和重量配比制備而成的藥劑:黃芪10 50份、女貞子5 25份、桂枝5 25份、赤芍5 25份、黃芩5 25份、黃連5 25份、水蛭I 20份、延胡索5 25份、雞血藤5 25份；本發明優選重量配比范圍是:黃芪20 40份、女貞子10 20份、桂枝10 20份、赤芍10 20份、黃芩10 20份、黃連10 20份、水蛭3 10份、延胡索10 20份、雞血藤10 20份；本發明最佳重量配比范圍是:黃芪30份、女貞子15份、桂枝10份、赤芍10份、黃芩10份、黃連10份、水蛭6份、延胡索10份、雞血藤10份。—種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于它是采用如下常規制藥工藝制成的藥劑，包括以下丸劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸劑、軟膠囊劑等劑型。其制備方法按以下步驟:按配方量取黃芪、女貞子、桂枝、赤芍、雞血藤藥材，加入6 12倍量水，煎煮I 3次，每次I 3h，合并水煎液，濃縮至相對密度1.05 1.10 (500C )，加乙醇，使乙醇濃度達到60 80%，濾過，濾液回收，減壓干燥，得水提物浸膏；取處方中的黃芩、黃連、水蛭、延胡索(醋制)藥材，加入4 8倍量70%乙醇溶液，回流提取2 3次，每次I 2h，合并醇提液，回收，減壓干燥，得醇提物浸膏；上述浸膏合并，粉碎，等量遞增法加入糊精(約I: 1.25 1: 1.5倍)，甜菊素適量，混勻，制成顆粒，干燥，分裝，即得。其中，成品劑型是采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的任何劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑等。本發明經上述制備方法所得的成品含有以下有效部位:黃芪總苷、桂皮油、赤藥總苷、黃芩總苷、黃連總生物堿、水蛭素、雞血藤黃酮、延胡索生物堿。本發明的優點在于組方獨特，療效確切、安全、經濟、無明顯毒副作用，具有益氣養陰、解毒化瘀通絡之功效，適用于糖尿病周圍神經病變患者服用。臨床研究表明本發明對DPN病人的肢體麻木、肢體疼痛、肢端不溫、感覺異常、疲乏無力等癥狀改善明顯，對神經傳導速度和末梢微循環有明顯的改善作用，紅細胞內山梨醇含量也有顯著降低，在治療過程中未見明顯的不良反應。對糖尿病性周圍神經病變有較好療效。其主要研究結果如下:1.臨床資料66例DPN患者隨機分為治療組33例，其中男15例，女18例；年齡35 68歲，病程7天 3年。對照組33例，男14例，女19例；年齡36 69歲，病程7天 4年。兩組有可比性(P > 0.05)。治療組2例，對照組3例在治療期間因外地出差失訪。2.診斷標準1.1西醫診斷標準:①符合ADA的糖尿病診斷標準(1997年)；②四肢(至少在雙下肢)有持續性疼痛和/或感覺異常；③雙側或一側踝反射減弱；④振動覺減弱(內踝弱于脛骨內側)；⑤主側(以利手側算)神經傳導速度減低；⑥除外其他因素引起的周圍神經病
變。 1.2中醫辨證標準:按照中國中醫藥學會糖尿病(消渴病)專業委員會制定的辨證標準，證屬氣陰兩虛、絡脈痹阻者(具備氣虛、陰虛、血瘀辨證標準者即為氣陰兩虛、絡脈痹阻證)。1.3納入病例標準:凡診斷為糖尿病性周圍神經病變，中醫辨證符合氣陰兩虛、絡脈痹阻，年齡在25 75歲之間者，可納入試驗病例。1.4排除病例標準:①年齡在25歲以下或75歲以上的患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥者；④嚴重的肝腎損害或心腦血管疾病者。1.5剔除病例標準:①試驗開始后發現受試者不符合病例納入標準，即本不應當進行隨機化；②受試者依從性差，未曾使用試驗用藥；③合用其他治療糖尿病性周圍神經病變藥物者；④出現其他情況不能繼續服藥者。3治療方法3.1調整階段:1個月，所有受試者通過飲食控制，適當運動，選用口服降糖藥或胰島素，血糖控制在空腹血糖(FBG) < 8.0mmol/L，餐后血糖(PBG) < 10.0mmol/L，糖化血紅蛋(HbAlC) <8.0%，并根據患者具體情況選用適當藥物，使血壓(Bp)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)控制在正常的范圍內。3.2治療階段:維持原基礎治療，并根據患者的血糖、血壓、血脂情況調整治療藥物，使FBG、PBG、HbAlC, Bp、TG、TC控制在規定的范圍內。受試者按順序隨機分為治療組和對照組，治療組予本發明藥物制劑(由黃芪、女貞子、桂枝、赤芍、黃芩、黃連、水蛭制備而成的膠囊劑。)口服，4粒/次，3次/d;對照組原發明藥物制劑(由黃苗、女貞子、桂枝、赤芍、黃芩、黃連、水蛭、延胡索、雞血藤制備而成的膠囊劑。)口服，4粒/次，3次/d。3.3療程:2個月。
4觀察指標:4.1臨床癥狀:①臨床癥狀:按無(O分)、輕度(I分)、中度(2分)、重度(3分)四級計分；4.2神經傳電圖檢測儀，查主側正中神經、脛神經的感覺神經傳導速度(SCV)和運動神經傳導速度(MCV)及H-反射，分別于治療前后各檢查I次；4.3血液流變學:采用上海醫科大學研制的血液流變學測定儀測定；血糖采用德國寶靈曼公司血糖儀。4.4微循環積分:采用全自動微循環分析檢測儀，查主側下肢拇指的甲皺微循環，分別于治療前后各檢查I次。4.5安全性指標。血常規、肝功能、腎功能；記錄用藥期間的不良反應。5療效判定標準:癥狀積分評定采用尼莫地平法，即(治療前積分-治療后積分)+ (治療前積分)xioo%。①完全緩解:癥狀消失，神經傳導速度恢復正常；②顯效:癥狀明顯好轉，癥狀總積分減少> 70%，神經傳導速度提高> 10% ;③有效:癥狀好轉，癥狀總積分減少> 30%，神經傳導速度提高> 5% ;④無效:未達到以上標準者。6統計學處理:計量資料采用t檢驗，計數資料用X 2檢驗，等級資料用Ridit檢驗。7 結果7.1兩組療效比較(見表I)表I兩組療效比較
權利要求
1.一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物，其特征在于是由下述原料重量配比制備而成的藥劑黃芪10 50份、女貞子5 25份、桂枝5 25份、赤芍5 25份、黃芩5 25份、黃連5 25份、水蛭I 20份、延胡索5 25份、雞血藤5 25份。
2.如權利要求I所述的一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物，其原料的重量配比是黃芪20 40份、女貞子10 20份、桂枝10 20份、赤芍10 20份、黃芩10 20份、黃連10 20份、水蛭3 10份、延胡索10 20份、雞血藤10 20份。
3.如權利要求I 2之一所述的一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物，其原料的重量配比是黃芪30、女貞子15、桂枝10、赤芍10、黃芩10、黃連10、水蛭6、延胡索10份、雞血藤10份。
4.如權利要求I 3之一所述的一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于它是按上述原料組合配比，通過以下步驟制備按配方量取黃芪、女貞子、桂枝、赤芍、雞血藤藥材,加入6 12倍量水，煎煮I 3次，每次I 3h，合并水煎液，濃縮至50°C測相對密度I. 05 I. 10，加乙醇，使乙醇濃度達到60 80%，濾過，濾液回收，減壓干燥，得水提物浸膏；取處方中的黃芩、黃連、水蛭、延胡索(醋制)藥材，加入4 8倍量70 %乙醇溶液，回流提取2 3次，每次I 2h，合并醇提液，回收，減壓干燥，得醇提物浸膏；上述浸膏合并，粉碎，等量遞增法加入I : I. 25 I : I. 5糊精，甜菊素適量，混勻，制成顆粒，干燥，分裝，即得。
5.如權利要求4所述的一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于成品劑型是采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的任何劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑。
6.如權利要求4所述的一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于所得的成品含有以下有效部位黃芪總苷、桂皮油、赤藥總苷、黃芩總苷、黃連總生物堿、水蛭素、雞血藤黃酮、延胡索生物堿。
全文摘要
本發明涉及一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物及其制備方法。它是主要由黃芪、女貞子、桂枝、赤芍、黃芩、黃連、水蛭等組成，采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的藥劑，包括膠囊劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊劑、滴丸劑等。具有益氣養陰、解毒化瘀通絡之功效，適用于糖尿病周圍神經病變患者服用。臨床研究表明本發明對糖尿病周圍神經病變患者的肢體麻木、肢體疼痛、肢端不溫、感覺異常、疲乏無力等癥狀改善明顯，對神經傳導速度和末梢微循環有明顯的改善作用，紅細胞內山梨醇含量也有顯著降低，未見明顯的不良反應。
文檔編號A61P3/10GK103251697SQ20121003913
公開日2013年8月21日 申請日期2012年2月21日 優先權日2012年2月21日
發明者劉銅華 申請人:北京中醫藥大學