專利名稱：抗流感糖漿及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗病毒藥物，特別是涉及一種抗流感鹽酸金剛乙胺糖漿及其制備方法。
背景技術：
鹽酸金剛乙胺(Rimantadine Hydrochloride),化學名為:α -甲基-1-金剛燒甲基胺鹽酸鹽，金剛烷胺和鹽酸金剛乙胺同屬抗流感病毒中M2-蛋白抑制劑，其作用靶點為流感病毒M2-蛋白，作用機制為通過干擾M2離子通道活性，抑制病毒脫殼而抑制病毒復制。與神經氨酸酶抑制劑相比，該類藥物作用于病毒復制的更早期。鹽酸金剛乙胺具有在室溫環境條件下貯存穩定性極好的優點，是目前唯一被美國食品藥品管理局批準用于成人和兒童預防和治療甲型流感的藥物。目前，市場上該藥物已上市品種主要有片劑和顆粒劑。該藥片劑和顆粒劑存在下述技術問題:這兩種劑型生物利用度低，顆粒劑和片劑順應性差；該藥普遍售價高，所用輔料量大，成本高；同時制備工藝復雜難控，也增加了其成本。
發明內容
本發明就是為了解決上述技術問題，而提供的一種抗流感糖漿，它具有成本低、輔料量小、生物利用度高、藥物效果好、順應性好的特點。本發明所要解決的另一個技術是提供一種抗流感糖漿的制備方法，它具有制備工藝簡單易控的特點，保證藥物質量的同時降低了生產成本。
為了解決上述技術問題，本發明是通過下述技術方案實現的:
抗流感糖漿，它是由下述原料按所述重量份數制備而成:鹽酸金剛乙胺5-7份、枸櫞酸Γ1.5份、草莓香精0.Γ0.15份、苯甲酸鈉0.Γ0.5份，蔗糖30(Γ400份、純化水600份。所述的抗流感糖漿，它是由下述原料按所述重量份數制備而成:鹽酸金剛乙胺6份、枸櫞酸1.2份、草莓香精0.12份、苯甲酸鈉0.3份，蔗糖350份、純化水600份。所述的抗流感糖漿，它是由下述原料按所述重量份數制備而成:鹽酸金剛乙胺5份，枸櫞酸1.1份，草莓香精0.1份，苯甲酸鈉0.25份，蔗糖300份，純化水600份。所述抗流感糖漿的制備方法，取符合所述重量份數的純化水加入到濃配液灌中加熱至煮沸，將沸水置于容器中冷卻至60 70°C備用；稱取所述重量份數的蔗糖加入到上述冷卻至60 70°C的50份的純化水，攪拌溶解后繼續加熱至沸騰，室溫下冷卻25-35分鐘，制成單糖漿備用；稱取25份煮沸冷卻至60 70°C的純化水，將符合所述重量份數的鹽酸金剛乙胺、枸櫞酸溶解，得鹽酸金剛乙胺及枸櫞酸的混合溶液備用；稱取25份煮沸冷卻至60 70°C的純化水，將符合所述重量份數的苯甲酸鈉溶解，得苯甲酸鈉溶液備用；將符合所述重量份數的草莓香精加入到制備好的單糖漿中攪拌10分鐘，然后將制備好的鹽酸金剛乙胺及枸櫞酸的混合溶液、苯甲酸鈉溶液加入繼續攪拌10分鐘，待藥液靜止后加入上述冷卻至60 70°C的500份的純化水，繼續攪拌10分鐘至藥液混合均勻后，用I μ m微孔濾膜過濾，灌裝，密封。由于采用上述技術方案，使得本發明具有如下優點和效果:
本發明抗流感糖漿是由活性成分鹽酸金剛乙胺、PH值調節劑枸櫞酸(同時還具有掩味增效的作用)、甜味劑蔗糖、掩味劑草莓香精以及抑菌劑苯甲酸鈉制成。選用上述輔料，使得各輔料與活性成分鹽酸金剛乙胺之間產生協同作用，可進一步將活性成分鹽酸金剛乙胺制成具有較高生物利用度的糖漿劑，收率高，成本低廉。本發明抗流感糖漿的還具有如下優勢:它主要表現在更容易被人體吸收，療效也更為顯著，它具有成本低、輔料量小、藥物效果好、順應性好的特點。本發明抗流感糖漿的制備方法，它具有制備工藝簡單易控的特點，保證藥物質量的同時降低了生產成本。
圖1是20名受試者口服鹽酸金剛乙胺糖漿200mg后金剛乙胺的血藥濃度表。圖2是20名受試者口服鹽酸金剛乙胺片200mg后金剛乙胺的血藥濃度表。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明進行進一步描述。以下實施例僅為本發明的幾個具體實施例，但本發明的設計構思并不局限于 此，凡利用此構思對本發明進行非實質性的改動，均應屬于侵犯本發明保護范圍的行為。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為常規方法。下述的實施例中的百分含量如無特別說明，均為質量百分含量。實施例1:
本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺6kg,枸櫞酸Ikg,草莓香精0.1kg,苯甲酸鈉0.1kg,鹿糖300kg,純化水600kgo抗流感糖漿的制備方法，取600kg的純化水加入到濃配液灌中加熱至煮沸，將沸水置于容器中冷卻至60 70°C備用；稱取符合所述重量的蔗糖加入到上述冷卻至60 700C的50kg的純化水，攪拌溶解后繼續加熱至沸騰，室溫下冷卻25-35分鐘，制成單糖漿備用；稱取25kg煮沸冷卻至60 70°C的純化水，將符合所述重量的鹽酸金剛乙胺、枸櫞酸溶解，得鹽酸金剛乙胺及枸櫞酸的混合溶液備用；稱取25kg煮沸冷卻至60 70°C的純化水，將符合所述重量的苯甲酸鈉溶解，得苯甲酸鈉溶液備用；將符合所述重量的草莓香精加入到制備好的單糖漿中攪拌10分鐘，然后將制備好的鹽酸金剛乙胺及枸櫞酸的混合溶液、苯甲酸鈉溶液加入繼續攪拌10分鐘，待藥液靜止后加入上述冷卻至60 70°C的500份的純化水，繼續攪拌10分鐘至藥液混合均勻后，用I μ m微孔濾膜過濾，灌裝，密封。實施例2:
本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺6kg,枸櫞酸1.3kg,草莓香精0.12kg,苯甲酸鈉0.25kg,鹿糖350kg,純化水 600kg。其制備方法與實施例1相同。實施例3:本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺6kg,枸櫞酸1.5kg,草莓香精0.15kg,苯甲酸鈉0.5kg,鹿糖400kg,純化水 600kg。其制備方法與實施例1相同。實施例4:
本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺6kg,枸櫞酸 1.2kg,草莓香精0.12kg,苯甲酸鈉0.3kg,鹿糖350kg,純化水 600kg。其制備方法與實施例1相同。實施例5:
本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺6kg,枸櫞酸1.5kg,草莓香精0.15kg,苯甲酸鈉0.5kg,鹿糖400kg,純化水 600kg。其制備方法與實施例1相同。實施例6:
本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺5kg,枸櫞酸1.5kg,草莓香精0.15kg,苯甲酸鈉0.5kg,鹿糖400kg,純化水 600kg。其制備方法與實施例1相同。實施例7:
本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺7kg,枸櫞酸Ikg,草莓香精0.1kg,苯甲酸鈉0.1kg,鹿糖300kg,純化水600kgo其制備方法與實施例1相同。實施例8:
本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺7kg,枸櫞酸Ikg,草莓香精0.15kg,苯甲酸鈉0.1kg,鹿糖400kg,純化水600kgo其制備方法與實施例1相同。實施例9:
本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺5kg,枸櫞酸Ikg,草莓香精0.15kg,苯甲酸鈉0.1kg,鹿糖400kg,純化水600kgo其制備方法與實施例1相同。實施例10:
本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺5kg,枸櫞酸1.1kg,草莓香精0.1kg,苯甲酸鈉0.25kg,鹿糖300kg,純化水 600kg。其制備方法與實施例1相同。
實施例11:
本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺6kg,枸櫞酸1.32kg,草莓香精0.12kg,苯甲酸鈉0.3kg,鹿糖360kg,純化水 600kg。其制備方法與實施例1相同。實施例12:
本實施例抗流感糖漿中，各原輔料的重量分別為:
鹽酸金剛乙胺6.6kg,枸櫞酸1.35kg,草莓香精0.135kg,苯甲酸鈉0.24kg,鹿糖360kg,純化水600kg。其制備方法與實施例1相同。本發明實施例1-11制得的抗流感糖漿，其服用方法及劑量如下:
1.成年人和兒童的預防用藥::本品推薦給成年人的劑量是IOOmg (按鹽酸金剛乙胺計)，每日二次。對于嚴重的肝功能不全、腎衰竭(Crcl ( 10ml/min)患者及中老年家庭護理患者,推薦劑量為每日lOOmg。目前，還沒有多劑量的數據可以證實對于腎或肝損傷的受試者是安全的。因為在多劑量期，金剛乙胺的代謝物有可能積累。對任何腎功能不全患者應該監視其不良反應，必要時調整劑量。:對于10歲以下兒童，本品每日一次，每次5mg/kg(按鹽酸金剛乙胺計)，但總量不超過150mg (按鹽酸金剛乙 胺計)。對于10歲或以上的兒童，用量與成年人一樣。2.成年人的治療用藥:
鹽酸金剛乙胺對于成年人的推薦劑量IOOmg (按鹽酸金剛乙胺計)，每日二次。對于嚴重肝功能不全、腎衰竭(Crcl ( 10ml/min)和老年人家庭護理患者,推薦劑量為每日IOOmg(按鹽酸金剛乙胺計)。目前，還沒有多劑量的數據可以證實對于腎或肝損傷的受試者是安全的。因為在多劑量期，金剛乙胺的代謝物有可能會積累。對任何腎功能不全患者應監視其不良反應，必要時調整劑量。在出現A型流行性感冒的癥狀和體征時，服用本品越早越好，在48小時內服用本品治療效果更好，從癥狀開始連續治療約七天。以下通過實驗數據進一步說明本發明的優勢:
實驗對象:
選擇健康男性志愿受試者20名，年齡為2(Γ24歲，體重56 73 kg，簽署知情同意書，于試驗前在醫院接受全面體格檢查，對肝、腎功能進行化驗測定，并進行心電圖檢查，結果均屬正常(見表1，表2)。受試者無既往病史和藥物過敏史，精神狀態良好，平時很少服藥，不吸煙，不嗜酒，試驗前14天內未用任何藥物。于試驗前一日晚禁食，實驗當日晨8:00空腹按規定的劑量和方法服藥，服藥后2小時和5小時進食統一的標準餐。服藥后受試者在室內休息，采血期間禁煙酒和含咖啡因類飲料，避免劇烈運動。由醫藥專業人員嚴格掌控采血時間，專業護士負責采血，臨床醫生進行監護。臨床試驗在青島大學醫學院附屬醫院進行。藥品及來源:
受試制劑:本發明實施例1-12中任意一種方法制得的鹽酸金剛乙胺糖漿，規格:lOOOmg/lOOml。參比制劑:Flumadine片(鹽酸金剛乙胺片),規格:每片含鹽酸金剛乙胺100mg。美國 Stop&Shop Pharmacy 生產，批號:242598。給藥方案
將20名受試者隨機分為兩組，第一組10人，第二組10人。第一次試驗由第一組口服受試制劑20ml (相當于鹽酸金剛乙胺200mg)，第二組口服參比制劑2片(相當于鹽酸金剛乙胺200mg)。于第一次服藥后第8天開始第二次試驗，兩組交換，由第一組口服參比制劑2片。第二組口服受試制劑20ml。兩種制劑均用240ml溫水送下。樣品采集與處理
于口服各藥前(Oh)和服藥后 0.5，1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0, 36.0, 48.0, 72.0,96.0 h，由肘正中靜脈取血5ml并立即移入經肝素處理的離心試管中，靜置5min后，離心IOmin (3500r.p.m),分離血漿，于_20°C冰箱中保存待測。鹽酸金剛乙胺生物利用度測定:
1、試劑:
TSQ型液相色譜-質譜-質譜聯用儀(配有電噴霧離子化源(ESI)以及Xcaliburl.1數據處理系統)為美國Finnigan公司產品；LC_10AD泵為日本島津公司產品；色譜柱為Kromasil C18 柱，5 μ m 粒徑，150 X 4.6mm 1.D,天津 Sun Tek Science 公司產品。鹽酸金剛乙胺對照品，由東北制藥總廠提供；內標為鹽酸苯海拉明，中國藥品生物制品鑒定所提供；甲 醇為色譜純，購自山東禹王實業有限公司化工廠；甲酸、正己烷、異丙醇、二氯甲烷為分析純，購自沈陽化學試劑廠；空白血漿由沈陽中心血站提供。、血漿樣品的分析方法:
本試驗建立了測定金剛乙胺血漿濃度的液相色譜-串聯質譜(LC/MS/MS)分析方法。血漿樣品的處理:取血漿0.5ml加流動相和內標溶液(400ng/ml鹽酸苯海拉明甲醇溶液)各100 μ 1，NH4-NH3Cl(ImoVl) 200 μ 1，混勻；加提取溶劑正己烷-二氯甲烷-異丙醇(300:150:15, v/v) 3.0ml,潤流Imin,往復震蕩IOmin,離心5min,取上清液于40°C空氣流吹干，殘留物于200 μ I流動相中溶解，取20 μ I進行LC/MS/MS分析。色譜條件:流動相為甲醇-水-甲酸(80:20: l，v/v/v)流速為0.5ml/min，柱溫為20。。。質譜條件:離子源:ESI源；檢測方式:正離子檢測；掃描方式:選擇反應監測(SRM)方式，定量分析時的碎片離子分別為m/z 180 — 163 (金剛乙胺)和m/z 256 — 167(內標物)，掃描時間為0.3s ;加熱毛細管溫度:280°C;碰撞誘導解離(CID)電壓均為25eV;鞘氣(N2)流速:80p.s.1.;輔助氣(N2)流量:10 a.u.;碰撞氣(Ar)壓力:1.4mTorr。分析方法確證
方法的專屬性:分別取6名受試者的空白血漿0.5ml，除不加內標物外，按“血漿樣品的處理”依法操作，進樣20μ 1，得色譜圖；將一定濃度的金剛乙胺標準溶液和內標溶液加入空白血漿中，依同法操作，得色譜圖，其中金剛乙胺的保留時間為2.9min，內標物的保留時間為2.7min ;取健康受試者給藥后收集的血漿樣品，依同法操作。結果表明，空白血漿中內源性物質不干擾金剛乙胺及內標物的測定。標準曲線的制備:取空白血漿0.5ml，加金剛乙胺標準系列溶液100 μ 1，配制成相當于濃度為2.0,5.0,16.0,40.0,100.0,200.0，和500.0ng/ml的血漿樣品，按“血漿樣品的處理”依法操作，每一濃度進行三樣品分析，進樣20 μ 1，記錄色譜圖；以待測物濃度為橫坐標，待測物于內標物的峰面積比值為縱坐標，用加權最小二乘法[3]進行回歸運算，求得的直線回歸方程即為標準曲線。根據標準曲線，金剛乙胺血漿濃度測定方法的線性范圍為
2.0^500.0 ng/ml,定量下限為 2.0 ng/ml。方法的精密度與準確度:取空白血漿0.5 ml，按“標準曲線的制備”項下方法配制非那雄胺低、中、高三個濃度(分別為2.0,40.0,400.0ng/ml)的質控(QC)樣品，6樣本，連續測定三天，并與標準曲線同時進行，計算QC樣品的測得濃度，與配制濃度對照，求得本法的準確度與精密度，數據見表3。血漿樣品提取回收率:金剛乙胺在2.0,40.0,400.0ng/ml三個濃度的血漿樣品回收率分別為67.1%、64.5%和65.4%。穩定性試驗:本發明金剛乙胺的血漿樣品經提取后室溫放置24小時穩定。未知血漿樣品測定按“血漿樣品的分析方法”項下操作，并以當日的標準曲線計算各時間點樣品中金剛乙胺的濃度，由QC樣品決定當日數據的取舍。結果表明，測定血漿中金剛乙胺的分析方法符合有關規范要求，可用于藥物動力學試驗。研究數據:
受試者各時間采集點血漿中金剛乙胺的濃度見圖1和圖2。將各受試者服藥后各時間點血漿中金剛乙胺的濃度數據輸入計算機，采用梯形法計算AUCVt值和AUCch值， 以半對數作圖法，由消除相的濃度點計算k。和t1/2，Tmax和Cmax采用實測值，所得參數列于表4和表5。按下列式計算金剛乙胺的相對生物利用度(F)，結果見表6。F= AUC0_t (受試制劑)'100% / AUC0_t (參比制劑)X 100%。表I受試者自然狀況與試驗安排。
權利要求
1.抗流感糖漿，其特征在于它是由下述原料按所述重量份數制備而成:鹽酸金剛乙胺5-7份、枸櫞酸f 1.5份、草莓香精0.Γ0.15份、苯甲酸鈉0.Γ0.5份，蔗糖30(Γ400份、純化水600份。
2.根據權利要求1所述的抗流感糖漿，其特征在于它是由下述原料按所述重量份數制備而成:鹽酸金剛乙胺6份、枸櫞酸1.2份、草莓香精0.12份、苯甲酸鈉0.3份，蔗糖350份、純化水600份。
3.根據權利要求1所述的抗流感糖漿，其特征在于它是由下述原料按所述重量份數制備而成:所述的抗流感糖漿，它是由下述原料按所述重量份數制備而成:鹽酸金剛乙胺5份，枸櫞酸1.1份，草莓香精0.1份，苯甲酸鈉0.25份，蔗糖300份，純化水600份。
4.權利要求1、2或3所述的抗流感糖漿的制備方法，其特征在于取符合所述重量份數的純化水加入到濃配液灌中加熱至煮沸，將沸水置于容器中冷卻至60 70°C備用；稱取所述重量份數的蔗糖加入到上述冷卻至60 70°C的50份的純化水，攪拌溶解后繼續加熱至沸騰，室溫下冷卻25-35分鐘，制成單糖漿備用；稱取25份煮沸冷卻至60 70°C的純化水，將符合所述重量份數的鹽酸金剛乙胺、枸櫞酸溶解，得鹽酸金剛乙胺及枸櫞酸的混合溶液備用；稱取25份煮沸冷卻至60 70°C的純化水，將符合所述重量份數的苯甲酸鈉溶解，得苯甲酸鈉溶液備用；將符合所述重量份數的草莓香精加入到制備好的單糖漿中攪拌10分鐘，然后將制備好的鹽酸金剛乙胺及枸櫞酸的混合溶液、苯甲酸鈉溶液加入繼續攪拌10分鐘，待藥液靜止后加入上述冷卻至60 70°C的500份的純化水，繼續攪拌10分鐘至藥液混合均勻后，用Iym微孔濾膜過濾，灌裝，密 封。
全文摘要
本發明公開了一種抗病毒藥物，特別是涉及一種抗流感鹽酸金剛乙胺糖漿及其制備方法。抗流感糖漿，它是由下述原料按所述重量份數制備而成鹽酸金剛乙胺5-7份、枸櫞酸1~1.5份、草莓香精0.1~0.15份、苯甲酸鈉0.1~0.5份，蔗糖300~400份、純化水600份。本發明抗流感糖漿具有如下優勢它主要表現在更容易被人體吸收，療效也更為顯著，它具有成本低、輔料量小、生物利用度高、藥物效果好、順應性好的特點。本發明抗流感糖漿的制備方法，它具有制備工藝簡單易控的特點，保證藥物質量的同時降低了生產成本。
文檔編號A61P31/16GK103169650SQ20121008457
公開日2013年6月26日 申請日期2012年3月28日 優先權日2012年3月28日
發明者張興東, 劉春元 申請人:沈陽津昌制藥有限公司