化合物和組合物以及使用方法

專利名稱：化合物和組合物以及使用方法
化合物和組合物以及使用方法
本申請是申請日為2008年11月26日、申請號為200880123408. 0，發明名稱為化合物和組合物以及使用方法的分案申請。
_2] 相關_請案交叉參考本申請案主張2007年11月27日申請的標題為“新穎組合物和其使用方法(NOVELCOMPOSITIONS AND METHODS OF USING THEM) ”的美國臨時申請案第 60/990，574 號和 2008年9月04日申請的標題為“化合物、組合物和其使用方法(COMPOUNDS，COMPOSITIONS, ANDMETHODS OF USING SAME) ”的美國臨時申請案第61/094，388號的權利，所述申請案的全文以引用方式并入本文中。
背景技術：
尿酸是黃嘌呤氧化的產物。尿酸代謝病癥包括(但不限干)紅細胞增多癥、髓樣化生、痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥(Lesch-Nyhan syndrome)、凱利-塞米勒綜合癥(Kelley-Seegmillersyndrome)、腎臟疾病、腎結石、腎衰竭、關節炎癥、關節炎、尿路結石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能允進癥、銀屑病或結節病。

發明內容
本發明提供降低需要降低尿酸水平的個體的一或多種組織或器官、血液、血清、尿或其組合中的尿酸水平的方法，其包含向所述個體投予使尿酸水平降低的量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酷、互變異構體或前藥。本發明還提供減少個體中的尿酸產生、増加尿酸排泄或二者的方法，其包含向所述個體投予式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酷、互變異構體或前藥。本發明還提供治療患有特征在于組織尿酸水平異常的病狀的個體的方法，其包含向所述個體投予有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酷、互變異構體或前藥。在一些實施例中，所述病狀的特征在于低組織尿酸水平。在其它或另外的實施例中，所述病狀的特征在于高組織尿酸水平。在其它或另外的實施例中，所述病癥的特征在于尿酸產生過多、低尿酸排泄、腫瘤溶解、血液病癥或其組合。在其它或另外的實施例中，所述血液病癥是紅細胞增多癥或髓樣化生。在其它或另外的實施例中，需要降低血清尿酸水平的個體患有痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥、凱利-塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結石、腎衰竭、關節炎癥、關節炎、尿路結石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進癥、銀屑病或結節病。在一些優選實施例中，所述病狀是痛風。在一些實施例中，所述病狀是由尿酸晶體沉積于關節中而引起的關節炎癥。在其它或另外的實施例中，尿酸晶體沉積于關節液(滑液)或關節襯里(joint lining)(滑膜襯里(synovial lining))中。
本發明還提供治療或預防個體高尿酸血癥的方法，其包含向所述個體投予有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物、或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥，其中所述量可有效降低尿酸水平。本發明還提 供治療或預防個體的特征在于組織尿酸水平異常的病狀的方法，所述個體具有增加的發生所述病狀的風險，所述方法包含向所述個體投予有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥。在其它或另外的實施例中，所述病狀是紅細胞增多癥、髓樣化生、痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥、凱利-塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結石、腎衰竭、關節炎癥、關節炎、尿路結石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進癥、銀屑病或結節病。在一些優選實施例中，所述病狀是痛風。在一些實施例中，所述病狀是由尿酸晶體沉積于關節中而引起的關節炎癥。在其它或另外的實施例中，尿酸晶體沉積于關節液(滑液)或關節襯里(滑膜襯里)中。本發明還提供治療或預防個體以下病癥的方法紅細胞增多癥、髓樣化生、痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥、凱利-塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結石、腎衰竭、關節炎癥、關節炎、尿路結石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進癥、銀屑病或結節病，其包含向所述個體投予有效量的式(I)、式或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥。在優選實施例中，本發明提供治療痛風的方法，其包含向所述個體投予有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥。本發明還提供防止個體中形成痛風石(tophi/tophus)或減小其大小的方法,其包含向所述個體投予有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥。本發明還提供降低個體的一或多種組織或器官、血液、血清、尿或其組合中的尿酸水平的方法，其包含向所述個體投予使尿酸水平降低的量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥，其中尿酸水平降低使高血壓或心血管事件減少。本發明還提供治療個體次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT)缺乏的方法，其包含向所述個體投予式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥。在一些實施例中，上文所述方法進一步包含投予可有效治療所述病狀的第二藥齊U。在其它或另外的實施例中，所述第二藥劑可有效降低組織尿酸水平。在其它或另外的實施例中，所述第二藥劑是非類固醇類消炎藥(NSAID)、秋水仙素、皮質類固醇、促腎上腺皮質激素(ACTH)、丙橫舒(probenecid)、橫卩比酮(sulfinpyrazone)、別嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(作131^08七&0、卩丫父-051(4-(5-吡啶-4-基-1!1-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、或其組合。在一些實施例中，上文所述方法進一步包含投予可有效治療所述病狀的第二藥齊IJ。在一些實施例中，所述第二藥劑是URAT I抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、或其組合。在其它或另外的實施例中，所述第二藥劑是非類固醇類消炎藥(NSAID)、秋水仙素、皮質類固醇、促腎上腺皮質激素(ACTH)、丙磺舒、磺吡酮、別嘌呤醇、非布索坦、FYX-051 (4- (5-吡啶-4-基-IH-[I，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、或其組合。在某些實施例中，本發明掲示治療特征在于血液和/或尿中尿酸水平異常的病癥的方法。在一些實施例中，所述方法包含投予(a)本文所掲示化合物；及(b) URAT I抑制齊U、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、或其組合。在一些實施例中，所述方法包含投予別嘌呤醇、非布索坦、FYX-051 (4-(5-吡啶-4-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)卩比唳-2-甲臆)、或其組合。在一些實施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的醫藥上可接受的鹽。在其它或另外的實施例中， 本文所述方法包含投予式(I)化合物的溶劑合物。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的多晶型物。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的酷。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的互變異構體。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的前藥。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的代謝物。在其它或另外的實施例中，所述代謝物具有選自以下的結構
R3 R3‘
HHO^Y0 R5'
メ:ゆ OX ス Vh 0
R2 0H ,R0 > R2 和R6 。在其它或另外的實施例中，所述代謝物具有選自以下的結構
ノ-ふ SH
to"to A , Cl 人ス'COOH, A 和 a^AcoOH。在一些實施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的醫藥上可接受的鹽。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的溶劑合物。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的多晶型物。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的酷。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的互變異構體。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的前藥。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的代謝物。在一些實施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的醫藥上可接受的鹽。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的溶劑合物。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的多晶型物。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的酯。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的互變異構體。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的前藥。在其它或另外的實施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的代謝物。在一些實施例中，所述個體是哺乳動物。在其它或另外的實施例中，所述哺乳動物是人類。在一些實施例中，所述個體患有特征在于個體體內尿酸含量異常地高的病癥。在其它或另外的實施例中，所述病癥的特征在于尿酸產生過多、低尿酸排泄、腫瘤溶解或血液病癥。在其它或另外的實施例中，所述血液病癥是紅細胞增多癥或髓樣化生。在其它或另外的實施例中，需要降低血清尿酸水平的個體患有痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥、凱利-塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結石、腎衰竭、關節炎癥、關節炎、尿路結石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進癥、銀屑病或結節病在其它或另外的實施例中，尿酸水平降低至少約5%。在其它或另外的實施例中，尿酸水平降低至少約10%。在其它或另外的實施例中，尿酸水平降低至少約15%。在其它或另外的實施例中，尿酸水平降低至少約20%。在其它或另外的實施例中，尿酸水平降低至少約15%。在其它或另外的實施例中，尿酸水平降低至少約30%。在其它或另外的實施例中，尿酸水平降低至少約40%。在其它或另外的實施例中，尿酸水平降低至少約50%。在其它或另外的實施例中，尿酸水平降低至少約60%。在其它或另外的實施例中，尿酸水平降低至少約75%。在其它或另外的實施例中，血液尿酸水平降低至少約O. 5mg/dL。在其它或另外的實施例中，血液尿酸水平降低至少約lmg/dL。在其它或另外的實施例中，血液尿酸水平降低至少約I. 5mg/dL。在其它或另外的實施例中，血液尿酸水平降低至少約2mg/dL。在其它或另外的實施例中，血液尿酸水平降低至少約2. 5mg/dL。在其它或另外的實施例中，組織或器官是血液、血清或血漿。本發明還涉及醫藥組合物，其包含有效量的本文所揭示化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥。在一些實施例中，所述醫藥組合物進一步包含醫藥上可接受的載劑。在一些實施例中，本文所揭示組合物含有佐劑、賦形齊U、防腐劑、吸收延遲劑、填充劑、粘合劑、吸附劑、緩沖劑、崩解劑、增溶劑、其它載劑、其它惰性成份、或其組合。在一些實施例中，醫藥組合物呈適于經口投予的形式。在其它或另外的實施例中，醫藥組合物呈片劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩釋調配物、溶液、懸浮液形式，作為無菌溶液、懸浮液或乳液用于非經腸注射、作為軟膏或乳霜用于局部投予或作為栓劑用于直腸投予。在其它或另外的實施例中，醫藥組合物呈適于單次投予準確劑量的單位劑型。在其它或另外的實施例中，式I化合物的量介于約O. 001至約1000mg/kg體重/天范圍內。在其它或另外的實施例中，式I化合物的量介于約O. 5至約50mg/kg/天范圍內。在其它或另外的實施例中，式I化合物的量是約O. 001至約7g/天。在其它或另外的實施例中，式I化合物的量是約O. 002至約6g/天。在其它或另外的實施例中，式I化合物的量是約O. 005至約5g/天。在其它或另外的實施例中，式I化合物的量是約0.01至約5g/天。在其它或另外的實施例中，式I化合物的量是約O. 02至約5g/天。在其它或另外的實施例中，式I化合物的量是約O. 05至約2. 5g/天。在其它或另外的實施例中，式I化合物的量是約O. I至約Ig/天。在其它或另外的實施例中，低于上述范圍的下限的劑量水平綽綽有余。在其它或另外的實施例中，需要高于上述范圍的上限的劑量水平。在其它或另外的實施例中，式I化合物是以單次劑量每天投予一次。在其它或另外的實施例中，式I化合物是以多次劑量每天投予一次以上。在其它或另外的實施例中，式I化合物每天投予兩次。在其它或另外的實施例中，式I化合物每天投予三次。在其它或另外的實施例中，式I化合物每天投予四次。在其它或另外的實施例中，式I化合物每天投予四次以上。在一些實施例中，所述醫藥組合物投予給哺乳動物。在其它或另外的實施例中，所述哺乳動物是人類。在其它或另外的實施例中，所述醫藥組合物進ー步包含藥用載劑、賦形劑和/或佐劑。在其它或另外的實施例中，所述醫藥組合物進ー步包含至少ー種治 療劑。在一些實施例中，所述醫藥組合物可用于降低尿酸水平。在其它或另外的實施例中，所述醫藥組合物可用于減少高血壓或心血管事件。在一些實施例中，所述醫藥組合物包含i)式⑴、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酷、互變異構體或前藥；和ii)任選地ー或多種醫藥上可接受的載劑。在其它或另外的實施例中，式(I)、式(II)或式(III)化合物的量足以降低尿酸水平。在其它或另外的實施例中，所述醫藥組合物包含i)式⑴、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酷、互變異構體或前藥；ii)URAT I抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制齊U、或其組合；和iii)任選地ー或多種醫藥上可接受的載劑。在其它或另外的實施例中，所述醫藥組合物包含i)式⑴、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酷、互變異構體或前藥；ii)別嘌呤醇、非布索坦、FYX-051(4_(5-吡啶-4-基-1H_[1，2，4]三唑_3_基)批唳~2~甲臆)、或其組合；和iii)任選地ー或多種醫藥上可接受的載劑。本發明還提供可用于治療水腫和高血壓且還可使尿酸水平保持在治療前水平或使尿酸水平降低的醫藥組合物，其包含i)抗高血壓藥；ii)使尿酸水平保持或降低的量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酷、互變異構體或前藥；和iii)任選地ー或多種醫藥上可接受的載劑。本發明還提供可用于治療癌癥且還可使尿酸水平保持在治療前水平或使尿酸水平降低的醫藥組合物，其包含i)抗癌藥；ii)使尿酸水平保持或降低的量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酷、互變異構體或前藥；和
iii)任選地一或多種醫藥上可接受的載劑。本發明還提供可用于降低癌癥個體中的化學療法的副作用的醫藥組合物，其包含i)使尿酸水平保持或降低的量的式⑴、式(II)或式(III)化合物或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥；和ii)任選地一或多種醫藥上可接受的載劑；其中所述副作用與尿酸水平升高有關。在一些實施例中，所述醫藥組合物包含式(I)、式(II)或式(III)化合物的代謝物。 在一些實施例中，所述代謝物具有選自以下的結構
H f ^HO^f0 R5'
R1 人 Ijl 入 W 人f0 r5 義^Ar7 RI^n^W-Hr5\J^r7
r2 0H， R6 , &和匕。在一些實施例中，所述代謝物具有選自以下的結構
N-NN-N
Br 乂N 入Br 乂 M SM
00w CO
A, Cl 人^COOH, A 和 Cl 人·^COOH在一方面中，本發明提供式(I)化合物、或其代謝物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合
物、酯、互變異構體或前藥
X-N R3 Ri
R人夂W^f0 Rs*
R6式⑴其中X 是 CH或 N;1是0、5、5(0)、5(0)2、順』(任選經取代的烷基)、從(0)(任選經取代的烷基)或CH2;R1是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經取代的甲基、任選經取代的乙基、任選經取代的正丙基、任選經取代的異丙基、CF3> CHF2或CH2F ；R3和R3,獨立地選自H和低碳數烷基，或R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有I個或2 個選自N、S和O的雜原子的4元、5元或6元環；R4是H、低碳數烷基、低碳數烯基或低碳數炔基；R5、R5/、R6、R6/和R7獨立地選自H、F、Cl、Br、I、甲基、こ基、正丙基、異丙基、經取代甲基、經取代こ基、經取代正丙基、經取代異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、cf3、CHF2,CH2F, NH2, NHR'、NR' R"、OR'、SR'、C(O)R'、⑶2H、CO2H 鹽、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR' R"、S03H、SO3H 鹽、S(O)2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'、S(O)2NR' R"、芳基或雜環，其中R/是H、Ci_3烷基、經取代烷基，其中所述取代基選自CF3、0H、OCV3烷基、COCV3燒基、C00H、COOCu燒基、NH2、NHCi_3燒基、N(Ci_3燒基)((^_3燒基)> CONHC^3燒基、芳基或雜環；R"是H、Ci_3烷基、經取代烷基，其中所述取代基選自CF3、0H、OCV3烷基、COCV3燒基、C00H、COOCu燒基、NH2、NHCi_3燒基、N(Ci_3燒基)((^_3燒基)> CONHC^3燒基、芳基或雜環；或R'與R"連同其所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元雜環；R2選自由(a)、(b)、(C)和(d)組成的群組
權利要求
1.一種由式(III)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽用于制備藥物的用途
2.如權利要求I所述的用途，其中 W是S。
3.如權利要求I或2所述的用途，其中 X是N。
4.如權利要求I或2所述的用途，其中R1 是 Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2 或 CH2F。
5.如權利要求I或2所述的用途，其中 R3和是H或CH3。
6.如權利要求I或2所述的用途，其中 R2是基團(a);且 Rp是環丙基或乙基。
7.如權利要求I所述的用途，其中式(III)化合物具有以下結構
8.如權利要求7所述的用途，其中所述化合物是鈉鹽。
9.如權利要求I或2所述的用途，其中所述藥物用于治療痛風。
10.如權利要求7或8所述的用途，其中所述藥物用于治療痛風。
11.如權利要求I所述的用途，其中式(III)化合物選自
12.如權利要求1、2、7及8中任一權利要求所述的用途，其中所述藥物用于與別嘌呤醇、非布索坦或FYX-051組合治療痛風。
13.如權利要求I或2所述的用途，其中所述藥物用于治療高尿酸血癥。
14.如權利要求7或8所述的用途，其中所述藥物用于治療高尿酸血癥。
15.如權利要求I或2所述的用途，其中所述藥物用于降低血清尿酸。
16.如權利要求7或8所述的用途，其中所述藥物用于降低血清尿酸。
17.ー種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受的載劑和式(III)表示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽
18.如權利要求17所述的醫藥組合物，其包含如權利要求2至8中任ー權利要求所述的式(III)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
19.如權利要求17所述的醫藥組合物，其包含如權利要求7所述的式(III)化合物。
20.如權利要求17所述的醫藥組合物，其包含如權利要求8所述的式(III)化合物。
21.如權利要求17至20中任ー權利要求所述的醫藥組合物，其適于經ロ使用。
22.如權利要求17所述的醫藥組合物，其進ー步包含可有效治療痛風的第二藥劑。
23.如權利要求22所述的醫藥組合物，其中所述第二藥劑是URATI抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、或黃嘌呤氧化還原酶抑制劑。
24.如權利要求22所述的醫藥組合物，其中所述第二藥劑選自別嘌呤醇、非布索坦或FYX-051、或其組合。
25.如權利要求21所述的醫藥組合物，其適于以離散單元形式經口使用。
26.一種式(III)化合物的醫藥上可接受的鹽，
27.如權利要求26所述的醫藥上可接受的鹽，其選自以下化合物的醫藥上可接受的鹽
28.如權利要求26或27所述的醫藥上可接受的鹽，其中所述醫藥上可接受的鹽是鈉鹽。
29.如權利要求10所述的用途，其中式(III)化合物是
30.如權利要求14所述的用途，其中式(III)化合物是
31.如權利要求16所述的用途，其中式(III)化合物是
32.如權利要求29至31中任ー權利要求所述的用途，其與別嘌呤醇組合。
全文摘要
本發明闡述可用于調節血液尿酸水平的化合物、含有其的調配物和其使用方法。在一些實施例中，本發明所述化合物用于治療或預防與尿酸水平異常有關的病癥。
文檔編號A61K31/529GK102643241SQ20121012240
公開日2012年8月22日 申請日期2008年11月26日 優先權日2007年11月27日
發明者利-泰恩·葉, 埃斯米爾·古尼奇, 巴里·D·夸爾特, 讓-呂克·吉拉爾代 申請人:亞德生化公司