專利名稱：一種水飛薊素復合物納米粒及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種天然藥物提取物納米粒及其制備方法，尤其涉及一種水飛薊素復合物納米粒及制備方法。
背景技術：
水飛薊素是從菊科水飛薊屬植物水飛薊果實中提出分離而得的一種黃酮類化合物，呈黃色粉末或結晶狀粉末，味苦，主要成分有水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭等黃酮類物質。水飛薊素具有對脂肪氧合酶、過氧化酶的抑制作用，可保護肝細胞的酶系統，從而提高肝臟的解毒能力(服用肝毒性藥物、飲酒等情況下受到損傷)，臨床上用于肝中毒，肝功能障礙。但是由于水飛薊素的水溶性和脂溶性均較差，因此其口服吸收差，生物利用度低，大大限制了水飛薊素的臨床應用。水飛薊素口服制劑目前劑型有水飛薊素片、益肝靈片、水飛薊賓卵磷脂復合物硬膠囊等。在我國，生產水飛薊素制劑有幾十年的歷史，常見的劑型主要為片劑、膠囊，現在尚有德國馬博士制藥廠生產的水飛薊素制劑在我國銷售。這些制劑主要為水飛薊素提取物或游離水飛薊賓，在其釋放度和生物利用度試驗中發現結果均不理想。有的制劑根本不能有效崩解，影響釋放。由于水飛薊素難溶于水及一般有機溶劑，口服吸收差，其生物利用度較低，從而影響了其臨床療效。為改善其生物利用度，國內外藥學工作者作了大量的工作。改善難溶性藥物吸收的措施一般有超細粉碎、成鹽，添加助溶劑等。近年來采用制成環糊精包合物、固體分散體，合成磷脂復合物，制成不同劑型等方法。這些新型制劑的顆粒存在粒度太大、分散度不夠、等問題。納米粒是指粒徑大小在10 IOOOnm的一類新型制劑,具有粒徑小，比表面積大等特點，納米粒的應用可改善難溶性藥物的口服吸收，在一定條件下直接將藥物粉碎成納米微粒，以提高吸收或靶向位，提高藥物溶出度，增強藥物在體內的溶解速率及口服生物利用度。目前在水飛薊素制備技術中已經出現的有攪拌乳化和高壓乳勻相結合的方法；溶劑-熔融分散法和高壓乳勻相結合的方法；高速磁力攪拌的方法，上述方法超細化操作條件不宜控制，得到的納米粒粒徑偏大，顆粒分散度不好，影響有效成分的保存。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足，是提供一種具有溶出度高，易吸收，生物利用度高等特點的水飛薊素復合物納米粒。本發明的第二個目的是提供一種能制備粒徑標準差小且分散體良好的水飛薊素復合物納米粒的方法，本發明的方法克服了現有技術操作過程中顆粒粒徑不好控制、顆粒之間易團聚的缺點。
本發明的技術方案概述如下一種水飛薊素復合物納米粒，用下述方法制成(I)取I質量份的水飛薊素、O. 2 O. 6質量份的羥丙甲纖維素酞酸酯和O. 5 2質量份的水混合均勻，用雙螺旋擠壓機在螺旋速度為300 500rpm的條件下，混合20 60min，得到水飛薊素固體分散物；(2)將所述水飛薊素固體分散物與I 5質量份的磷脂、I 3質量份的芐澤35和200 500質量份的乙醇混合，得到乙醇混懸液；(3)將所述乙醇混懸液通過超臨界CO2流體設備，在溫度35 50°C，壓力15 25MPa, CO2流量5 25L/min,溶液流量O. 5 2ml/min,噴嘴直徑O. 08 O. 15mm的條件下，應用超臨界流體抗溶劑技術，得到水飛薊素復合物納米粒。所述磷脂的質量份數為3 ;所述芐澤35的質量份數為2。所述磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。一種水飛薊素復合物納米粒的制備方法，由下列步驟組成(I)取I質量份的水飛薊素、O. 2 O. 6質量份的羥丙甲纖維素酞酸酯和O. 5 2質量份的水混合均勻，用雙螺旋擠壓機在螺旋速度為300 500rpm的條件下，混合20 60min，得到水飛薊素固體分散物；(2)將所述水飛薊素固體分散物與I 5質量份的磷脂、I 3質量份的芐澤35和200 500質量份的乙醇混合，得到乙醇混懸液；(3)將所述乙醇混懸液通過超臨界CO2流體設備，在溫度35 50°C，壓力15 25MPa, CO2流量5 25L/min,溶液流量O. 5 2ml/min,噴嘴直徑O. 08 O. 15mm的條件下，應用超臨界流體抗溶劑技術，得到水飛薊素復合物納米粒。所述步驟(3)為將所述乙醇混懸液通過超臨界CO2流體設備，在溫度40°C，壓力20MPa，CO2流量10L/min，溶液流量I. 2ml/min,噴嘴直徑O. Imm的條件下，應用超臨界流體抗溶劑技術，得到水飛薊素復合物納米粒。所述磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。本發明具有如下優點I)本發明的納米粒體系，具有很好的穩定性，藥物的溶出度高。2)本發明的方法制成的水飛薊素復合物納米粒具有緩釋作用，此方法具有工藝簡單、超細化操作可控的特點。3)本發明的方法制備的納米顆粒粒徑標準差小且分散體良好，并且避免了現有技術易發生團聚，超細化操作安全性差等不足。4)應用本發明的方法制得的納米粒最小粒徑約為86nm。
圖I為本發明制備的水飛薊素復合物納米粒顯微鏡圖。圖2為本發明制備的水飛薊素復合物納米粒的粒徑分布圖。圖3為本發明制備的水飛薊素復合物納米粒的溶出度比較。圖4為本發明制備的水飛薊素復合物納米粒與市售水飛薊賓卵磷脂復合物硬膠囊的緩釋釋放溶出度-時間曲線對比圖。其中4-1為市售水飛薊賓卵磷脂復合物硬膠囊；4-2為本發明制備的水飛薊素復合物納米粒。
具體實施例方式下面的實施例可以使本領域的技術人員更全面的理解本發明，但不以任何方式限制本發明。下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。實施例I一種水飛薊素復合物納米粒的制備方法，由下列步驟組成(I)取IKg的水飛薊素、O. 5Kg的羥丙甲纖維素酞酸酯和IKg的水混合均勻，用雙螺旋擠壓機在螺旋速度為400rpm的條件下，混合40min，得到水飛薊素固體分散物；(2)將所述水飛薊素固體分散物與3Kg的大豆卵磷脂、2Kg的芐澤35和300Kg的乙醇混合，得到乙醇混懸液；(3)將所述乙醇混懸液通過超臨界CO2流體設備，在溫度40°C，壓力20MPa，CO2流量10L/min,溶液流量I. 2ml/min,噴嘴直徑O. Imm的條件下,應用超臨界流體抗溶劑技術，得到水飛薊素復合物納米粒，得到的復合物納米粒粒徑為86nm 106nm。在見圖I-圖4。實施例2一種水飛薊素復合物納米粒的制備方法，由下列步驟組成(I)取IKg的水飛薊素、O. 2Kg的羥丙甲纖維素酞酸酯和2Kg的水混合均勻，用雙螺旋擠壓機在螺旋速度為300rpm的條件下，混合60min，得到水飛薊素固體分散物；(2)將所述水飛薊素固體分散物與IKg的大豆卵磷脂、3Kg的芐澤35和300Kg的乙醇混合，得到乙醇混懸液；(3)將所述乙醇混懸液通過超臨界CO2流體設備，在溫度35°C，壓力15MPa，CO2流量5L/min，溶液流量O. 5ml/min,噴嘴直徑O. 08mm的條件下，應用超臨界流體抗溶劑技術，得到水飛薊素復合物納米粒，得到的復合物納米粒粒徑為89nm llOnm。實施例3一種水飛薊素復合物納米粒的制備方法，由下列步驟組成(I)取IKg的水飛薊素、O. 4Kg的羥丙甲纖維素酞酸酯和O. 5Kg的水混合均勻，用雙螺旋擠壓機在螺旋速度為500rpm的條件下，混合20min，得到水飛薊素固體分散物；(2)將所述水飛薊素固體分散物與3Kg的蛋黃卵磷脂、IKg的芐澤35和500Kg的乙醇混合，得到乙醇混懸液；(3)將所述乙醇混懸液通過超臨界CO2流體設備，在溫度40°C，壓力20MPa，CO2流量10L/min,溶液流量I. 2ml/min,噴嘴直徑O. Imm的條件下,應用超臨界流體抗溶劑技術，得到水飛薊素復合物納米粒，得到的復合物納米粒粒徑為93nm 115nm。實施例4
一種水飛薊素復合物納米粒的制備方法，由下列步驟組成(I)取IKg的水飛薊素、O. 6Kg的羥丙甲纖維素酞酸酯和IKg的水混合均勻，用雙螺旋擠壓機在螺旋速度為400rpm的條件下，混合40min，得到水飛薊素固體分散物；(2)將所述水飛薊素固體分散物與5Kg的蛋黃卵磷脂、2Kg的芐澤35和200Kg的乙醇混合，得到乙醇混懸液；
(3)將所述乙醇混懸液通過超臨界CO2流體設備，在溫度50°C，壓力25MPa，CO2流量25L/min，溶液流量2ml/min，噴嘴直徑O. 15mm的條件下，應用超臨界流體抗溶劑技術，得到水飛薊素復合物納米粒，得到的復合物納米粒粒徑為IOlnm 122nm。實施例2-4制備的一種水飛薊素復合物納米粒溶出度比較和緩釋釋放溶出度-時間曲線與實施例I制備的一種水飛薊素復合物納米粒相似。
權利要求
1.一種水飛薊素復合物納米粒，其特征是用下述方法制成 (1)取I質量份的水飛薊素、O.2 O. 6質量份的羥丙甲纖維素酞酸酯和O. 5 2質量份的水混合均勻，用雙螺旋擠壓機在螺旋速度為300 500rpm的條件下，混合20 60min，得到水飛薊素固體分散物； (2)將所述水飛薊素固體分散物與I 5質量份的磷脂、I 3份的芐澤35和200 500質量份的乙醇混合，得到乙醇混懸液； (3)將所述乙醇混懸液通過超臨界CO2流體設備，在溫度35 50°C，壓力15 25MPa，CO2流量5 25L/min,溶液流量O. 5 2ml/min,噴嘴直徑O. 08 O. 15mm的條件下,應用超臨界流體抗溶劑技術，得到水飛薊素復合物納米粒。
2.根據權利要求I所述一種水飛薊素復合物納米粒，其特征是所述磷脂的質量份數為3 ;所述芐澤35的質量份數為2。
3.根據權利要求I或2所述一種水飛薊素復合物納米粒，其特征是所述磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
4.一種水飛薊素復合物納米粒的制備方法，其特征是由下列步驟組成 (1)取I質量份的水飛薊素、O.2 O. 6質量份的羥丙甲纖維素酞酸酯和O. 5 2質量份的水混合均勻，用雙螺旋擠壓機在螺旋速度為300 500rpm的條件下，混合20 60min，得到水飛薊素固體分散物； (2)將所述水飛薊素固體分散物與I 5質量份的磷脂、I 3份的芐澤35和200 500質量份的乙醇混合，得到乙醇混懸液； (3)將所述乙醇混懸液通過超臨界CO2流體設備，在溫度35 50°C，壓力15 25MPa，CO2流量5 25L/min,溶液流量O. 5 2ml/min,噴嘴直徑O. 08 O. 15mm的條件下,應用超臨界流體抗溶劑技術，得到水飛薊素復合物納米粒。
5.根據權利要求4所述的一種水飛薊素復合物納米粒的制備方法，其特征是所述步驟(3)為將所述乙醇混懸液通過超臨界CO2流體設備，在溫度40°C，壓力20MPa，CO2流量IOL/min,溶液流量I. 2ml/min,噴嘴直徑O. Imm的條件下,應用超臨界流體抗溶劑技術,得到水飛薊素復合物納米粒。
6.根據權利要求4所述的一種水飛薊素復合物納米粒的制備方法，其特征是所述磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
全文摘要
本發明公開了一種水飛薊素復合物納米粒及制備方法，水飛薊素復合物納米粒用下述方法制成(1)取水飛薊素、羥丙甲纖維素酞酸酯和水混合均勻，用雙螺旋擠壓機混合，得到水飛薊素固體分散物；(2)將水飛薊素固體分散物與磷脂、芐澤35和乙醇混合，得到乙醇混懸液；(3)將乙醇混懸液通過超臨界CO2流體設備，應用超臨界流體抗溶劑技術，得到水飛薊素復合物納米粒。本發明的納米粒體系，具有很好的穩定性，藥物的溶出度高。本發明的方法簡單、超細化操作可控。本發明的方法制備的納米顆粒粒徑標準差小且分散體良好，并且避免了現有技術易發生團聚，超細化操作安全性差等不足。
文檔編號A61P1/16GK102614239SQ201210123969
公開日2012年8月1日 申請日期2012年4月25日 優先權日2012年4月25日
發明者張衛軍, 李娜 申請人:晨光生物科技集團天津有限公司