專利名稱：含有坎地沙坦、氨氯地平的組合物及其制備、檢驗方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種組合物，具體來說涉及一種包含坎地沙坦類、氨氯地平和輔料的組合物。本發明還涉及該組合物的制備方法、檢驗方法和用途。
背景技術：
高血壓或高血壓病是指動脈血壓超過正常值的異常情況。1999年世界衛生組織規定高血壓的指標是收縮壓> 140mmHg和/或舒張壓> 90mmHg。高血壓不僅是一個獨立的疾病，同時它又作為心腦血管疾病的重要危害因素，導致心、腦、腎等重要器官的損害和相關疾病的發生，其中最常見的有腦中風、心肌梗塞和腎功能衰竭等。 1959年全國普查高血壓平均患病率為5. 11 %，1979年為7. 73%, 1991年為11. 88% ;2000-2001年35-74歲的高血壓患病率為27.2%，高血壓患者約1.2億人。2002年全國營養狀況調查結果顯示我國18歲以上高血壓發病率為18.8%、患病人數達I. 6億，較1991年增長31%。有報道老年高血壓病患病率已達38. 2%-57. 0%。我國高血壓狀態仍處于“一高”(高患病率)“三低”(低知曉率、低治療率和低控制率)狀態。目前臨床上數以百萬計的高血壓患者雖然服藥但血壓卻不能完全達標，絕大部分的高血壓患者都需要服用一種以上的降壓藥物才能達到目標血壓，尤其是老年高血壓患者，以及伴有糖尿病、心血管疾病的高血壓患者。對于那些需要多種藥物治療來實現血壓達標的病人，采用固定復方制劑作為一線治療方案可以減少多藥治療時常會出現的漏服藥或忘服藥的問題，同時還可以降低藥物副作用，減輕病人的用藥治療負擔，從而極大地改善患者治療的依從性，提高血壓達標率。在《中國高血壓防治指南》(2009基層版)中，也明確了復方降壓藥物在2級和3級高血壓患者降壓治療中的地位。同時，多項研究表明，70 % -90 %的患者需2種以上藥物才能使血壓達標。聯合用藥能很好控制血壓的原因可能與其同時干預多個高血壓病發病機制有關。此外，聯合用藥具有協同降壓作用或疊加效應。并且，聯合用藥能更好地保護靶器官，也可以降低藥物的不良反應。坎地沙坦(包括坎地沙坦及其藥學上可接受的酯或鹽)是一種具有高度選擇性長效ATl受體拮抗劑，具有親和力強和離解慢的特點，其代表性的品種為坎地沙坦酯。坎地沙坦酯的化學名稱為(±)-1_[[(環己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-l-[[2' -(IH-四氮唑基-5)-[1，1'-聯苯基]-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸酯，其分子式為C33H34N6O6，分子量為610. 66。坎地沙坦酯在體內迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦，坎地沙坦為選擇性血管緊張素II受體(ATI)拮抗劑，通過與血管平滑肌ATI受體結合而拮抗血管緊張素II的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。該藥用于治療原發性高血壓，可單獨使用，也可與其它抗高血壓藥物聯用。氨氯地平(包括氨氯地平及其藥學上可接受的鹽)為鈣離子拮抗劑，可以阻滯鈣離子跨膜進入心肌和血管平滑肌細胞，通過擴張外周小動脈和冠狀動脈，減少總外周血管阻力，用于治療高血壓；還可以解除冠狀動脈痙攣，降低心臟的后負荷，減少心臟能量消耗和對氧的需求，從而緩解心絞痛。臨床上可單獨使用本品治療也可與其它抗高血壓藥物、抗心絞痛藥物合用。其代表性品種苯磺酸氨氯地平的化學名稱為3_乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4- (2-氯苯基)-I，4- 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，分子式為C20H25ClN2O5 C6H6O3S,分子量為567. 05。坎地沙坦作用于血管緊張素II受體拮抗劑，減弱血管緊張素II對血管的收縮作用，氨氯地平作用于血管鈣離子通道，減少鈣離子進入血管細胞，達到舒張血管平滑肌的作用，兩者在作用機制與作為位點上具有協同作用，將坎地沙坦和氨氯地平合用能更有效地控制患者的血壓。首先，兩藥的作用機制與作用位點不同，聯合應用能產生良好的協同效果，比單獨用藥能更好的達到降壓目的。其次，聯合用藥中，二者均可以使用臨床上的最低劑量，在很大程度上減少的不良反應的發生，能更加有效的對靶器官進行保護，進而提高患者的依從性。第三，臨床上對于同時使用兩種藥物的患者來說，漏服其中一種藥物的現象時有發生，這就大大降低的患者對治療的順應性，同時也增加了患者高血壓復發的風險。相比單獨用藥，聯合用藥能顯著性降低患者的血壓，同時聯合用藥組患者的副反應發生率低于 單獨用藥組患者，說明聯合用藥不僅比單獨用藥更能有效的控制患者的血壓，并且還能更好地降低副反應的發生。但是，為了制成滿足臨床需要的制劑，不但要確定兩藥合用的劑量，還需要確定合適的輔料。中國專利CN102342937A公開了一種含有坎地沙坦和氨氯地平的組合物，其中包括氨氯地平水合物晶體2. 5 5份、坎地沙坦酯4 16份、可壓性淀粉5 50份、微晶纖維素10 60份、低取代羥丙基纖維素15 40、交聯聚乙烯吡咯烷酮10 45份、硬脂酸鎂I 3份。該組合物僅適用于直接壓片，而且其中的交聯聚乙烯吡咯烷酮的崩解作用不理想，組合物的用量比例也不盡合理，難于對含有坎地沙坦和/或氨氯地平的該組合物制粒后制成相關制劑，微晶纖維素等輔料的價格也較高。該專利沒有提供該組合物的質量檢驗方法。
發明內容
本發明解決的一個技術問題是提供一種治療高血壓病的組合物，以便能制成符合臨床需要的制劑，達到更好的降壓效果。本發明解決的另一個技術問題是提供臨床可接受的多種制劑或制成品的制備方法，特別是通過制粒將該組合物制成顆粒劑、片劑、膠囊劑等劑型的方法，并解決產品指標不理想、成本高、質量不穩定等問題。本發明解決的又一個技術問題是提供含有坎地沙坦和/或氨氯地平的組合物的質量檢驗方法，以便能更好地控制和提高產品的質量。本發明解決的再一個技術問題是提供上述組合物的多種用途。本發明采用的技術方案是所述組合物包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽，還包括70-150份甘露醇或乳糖、2-6份交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣、5-40份微晶纖維素或玉米淀粉；優選的甘露醇或乳糖為85-105份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣為3-5份，微晶纖維素或玉米淀粉為10-35份；更優選的甘露醇或乳糖為95-100份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣為3-4份，微晶纖維素或玉米淀粉為18-20份。其中所述坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽為4-12份，所述氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽為2-8份；優選坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽為7-8份，氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽為2. 5-5份。上述組合物可以包含6-10份坎地沙坦酯或相當量的坎地沙坦，和/或2-6份氨氯地平或相當量的苯磺酸氨氯地平；還包含90-105份甘露醇或乳糖，3-5份交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣，15-25份微晶纖維素或玉米淀粉。優選為坎地沙坦酯或相當量的坎地沙坦8份，氨氯地平或相當量的苯磺酸氨氯地平2. 5-5份，甘露醇或乳糖95-100份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣3-4份，微晶纖維素或玉米淀粉18-20份。當需要進行制粒時，該組合物還應該包含潤濕劑或黏合劑，其用量以將組合物制成合適的顆粒為度(即適量)，例如潤濕劑6-200份或黏合劑0. 2-10份。所述潤濕劑或黏合劑經過初篩和進一步的實驗，優選2 % -6 %的羥丙甲纖維素的水或醇溶液，更優選4% -5 % 的羥丙甲纖維素水溶液。上述組合物還可以包含0. 2-5份的硬脂酸鎂或/和聚乙二醇6000作為潤滑劑，優選為硬脂酸鎂0. 25-0. 5份或聚乙二醇60001-4份；更優選硬脂酸鎂為0. 3-0. 4份，聚乙二醇6000為2-3份。上述組合物的優選方案之一是坎地沙坦酯或相當量的坎地沙坦8份、和/或氨氯地平或相當量的苯磺酸氨氯地平2. 5-5份，再加上甘露醇或乳糖95-100份、交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣3-4份、微晶纖維素或玉米淀粉18-20份、5%的羥丙甲纖維素水溶液適量、硬脂酸鎂0. 3-0. 4份。該組合物的制劑方法可以是所述坎地沙坦或坎地沙坦酯或藥學上可接受的坎地沙坦鹽、和/或氨氯地平或藥學上可接受的氨氯地平鹽、加上甘露醇或乳糖、微晶纖維素或玉米淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣混合均勻；或加入潤濕劑或黏合劑后制粒，例如以15-25目的篩網進行濕法制粒和整粒，55-65°C干燥；上述中間品還可以加入硬脂酸鎂或聚乙二醇6000等潤滑劑，分裝、壓片或裝膠囊。上述含有坎地沙坦和/或氨氯地平的組合物的質量檢驗方法包括采用高效液相色譜法進行測定，其特征在于采用同樣含有甲醇的流動相A和流動相B或同樣含有乙腈的流動相A和流動相B進行梯度洗脫，梯度洗脫時所述流動相A和流動相B所占的比例依次為A聞B低，AB相近或低，低。所述高效液相色譜法通常采用以烷基硅烷鍵合硅膠(例如十八烷基硅烷鍵合硅膠或辛基硅烷鍵合硅膠)作為填充劑，優選十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑。所述高效液相色譜法的色譜柱的理論板數按氨氯地平峰或坎地沙坦峰計算不低于1000，優選不低于1500，更優選不低于2000。所述高效液相色譜法一般按外標法以峰面積計算含量。在進行檢驗時，所述高效液相色譜法可以以40-60 30-40 10_20的水-甲醇-乙腈為流動相A，以甲醇或含0.2% -0.5%三乙胺的甲醇溶液為流動相B，用于含量、氨氯地平有關物質、溶出度、釋放度或含量均勻度等的測定；優選的流動相A為45-55 33-38 12-18的水-甲醇-乙腈，流動相B為甲醇或含0. 3%-0. 4%三乙胺的甲醇溶液；更優選的流動相A為50 35 15的水-甲醇-乙腈，流動相B為甲醇或0.35%的三乙胺甲醇溶液。為了達到更好的檢驗效果，可以使所述流動相A中的水含0. 3% -I. 0%的三乙胺，并用磷酸調PH至3. 0-4. 0，三乙胺甲醇溶液用磷酸調節pH值至4. 0-5. 0 ;優選流動相A中的水含0. 5% -0. 8%的三乙胺，并用磷酸調pH至3. 3-3. 7，三乙胺甲醇溶液用磷酸調節pH值至 4. 3-4.8。上述方法的檢測波長為200-260nm，優選為215±5nm或237±5nm，更優選為237 ±2nm。在用所述高效液相色譜法進行含量、溶出度、釋放度或含量均勻度等的檢驗時，優選按下表進行梯度洗脫
權利要求
1.一種包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物，其特征在于還包括70-150份甘露醇或乳糖、2-6份交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣、5-40份微晶纖維素或玉米淀粉。根據權利要求I所述組合物，其特征在于所述坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽為4-12份，所述氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽為2-8份。根據權利要求I所述組合物，其特征在于所述坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽為7-8份，所述氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽為2. 5-5份。
2.根據權利要求I所述組合物，其特征在于所述甘露醇或乳糖為80-105份，所述交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣為3-5份，所述微晶纖維素或玉米淀粉為10-35份。根據權利要求I所述組合物，其特征在于所述甘露醇或乳糖為95-100份，所述交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣為3-4份，所述微晶纖維素或玉米淀粉為18-20份。根據權利要求I所述組合物，其特征在于包含6-10份坎地沙坦酯或相當量的坎地沙坦，和/或2-6份氨氯地平或相當量的苯磺酸氨氯地平；還包含90-105份甘露醇或乳糖，3-5份交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣，15-25份微晶纖維素或玉米淀粉。根據權利要求6所述組合物，其特征在于所述坎地沙坦酯或相當量的坎地沙坦為8份、所述氨氯地平或相當量的苯磺酸氨氯地平為2. 5-5份，所述甘露醇或乳糖為95-100份，所述交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣為3-4份，所述微晶纖維素或玉米淀粉為18-20份。
3.根據權利要求I 7之一所述組合物，其特征在于還包含潤濕劑或黏合劑適量。根據權利要求8所述組合物，其特征在于所述潤濕劑或黏合劑為2% -6%的羥丙甲纖維素的水或醇溶液。根據權利要求8所述組合物，其特征在于所述潤濕劑或黏合劑為4% -5%的羥丙甲纖維素水溶液。根據權利要求8所述組合物，其特征在于還包含O. 2-5份的硬脂酸鎂或/和聚乙二醇6000。根據權利要求11所述組合物，其特征在于所述硬脂酸鎂為O.25-0. 5份，所述聚乙二醇6000為1-4份。根據權利要求11所述組合物，其特征在于所述硬脂酸鎂為O. 3-0. 4份，所述聚乙二醇6000為2-3份。根據權利要求7所述組合物，其特征在于還包含4% -5%的羥丙甲纖維素水溶液適量，硬脂酸鎂O. 3-0. 4份。
4.如權利要求I 14之任一所述組合物的制劑方法，其特征在于所述坎地沙坦或坎地沙坦酯或藥學上可接受的坎地沙坦鹽、和/或氨氯地平或藥學上可接受的氨氯地平鹽，加上甘露醇或乳糖、微晶纖維素或玉米淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣混合均勻。根據權利要求15所述制劑方法，其特征在于加入潤濕劑或黏合劑后進行制粒。根據權利要求16所述制劑方法，其特征在于所述制粒為以15-25目的篩網進行濕法制粒和整粒，55-65°C干燥。根據權利要求15 17之一所述制劑方法，其特征在于加入硬脂酸鎂或聚乙二醇6000，分裝、壓片或裝膠囊。
5.權利要求I 14之任一所述的包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物的高效液相色譜檢驗方法，其特征在于用同樣含有甲醇的流動相A和流動相B或同樣含有乙腈的流動相A和流動相B進行梯度洗脫，梯度洗脫時所述流動相A和B所占的比例依次為A高B低，AB相近或B高A低，A高B低。根據權利要求19所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于以烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，理論板數按氨氯地平峰或坎地沙坦峰計算不低于1000。根據權利要求19所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，理論板數按氨氯地平峰或坎地沙坦峰計算不低于2000。根據權利要求19所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于包括按外標法以峰面積計算含量。
6.根據權利要求19所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于以.40-60 30-40 10-20的水-甲醇-乙腈為流動相A，以甲醇或含O. 2%-O. 5%三乙胺的甲醇溶液為流動相B。根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于所述流動相A為45-55 33-38 12-18的水-甲醇-乙腈；所述流動相B為甲醇或含O. 3%-O. 4%三乙胺的甲醇溶液。根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于所述流動相A為50 35 15的水-甲醇-乙腈，所述流動相B為甲醇或含0.35%三乙胺的甲醇溶液。根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于所述流動相A中的水含.O.3% -I. 0%的三乙胺，并用磷酸調pH至3. 0-4. O ;所述三乙胺甲醇溶液用磷酸調節pH值至4. 0-5. O。根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于所述流動相A中的水含O. 5% -O. 8%的三乙胺，并用磷酸調pH至3. 3-3. 7 ;所述三乙胺甲醇溶液用磷酸調節pH值至4. 3-4. 8。根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于所述檢測波長為200-260nm。根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于所述檢測波長為 215±5nm 或 237±5nm。
7.根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于，按下表進行梯度洗脫
8.根據權利要求19 32之一所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于以500-1200ml的O. 5% -2%的聚山梨酯20作為供試品的溶出介質。根據權利要求35所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于對照品加甲醇溶解、用所述溶出介質稀釋，制成對照品溶液。根據權利要求19 32之一所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于供試品溶液的制備為供試品加所述流動相A超聲使崩解后加乙腈超聲稀釋，再加所述流動相A稀釋定容；對照品溶液的制備為對照品加乙腈溶解并用所述流動相A稀釋定容。根據權利要求19 29之一所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于按下表進行梯度洗脫
9.根據權利要求19 22之一所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于以50-70 35-50 O. 5-1. 5 的乙腈-水-醋酸為流動相 A,以 80-100 5-15 O. 5-1. 5 的乙腈-水-醋酸為流動相B。根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于以55-60 40-45 O. 8-1. 2 的乙腈-水-醋酸為流動相 A，以 85-95 8-12 O. 8-1. 2 的乙腈-水-醋酸為流動相B。根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于所述流動相A為57 43 I的乙腈-水-醋酸，所述流動相B為90 10 I的乙腈-水-醋酸。根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于檢測波長為200-320nm。根據權利要求49所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于所述檢測波長為219±5nm或254±5nm。根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法，其特征在于按下表進行梯度洗脫
10.權利要求I 14之一所述包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物在制備治療高血壓病藥物中的用途。權利要求I 14之一所述包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物在制備具有心肌保護作用的藥物中的用途。權利要求I 14之一所述包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物在制備治療心絞痛藥物中的用途。權利要求I 14之一所述包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物在制備治療腎臟疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種組合物，還涉及該組合物的制備方法、檢驗方法和用途。所述組合物包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽，還包括70-150份甘露醇或乳糖、2-5份交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣、5-40份微晶纖維素或玉米淀粉。本發明所述組合物具有輔料配方獨特、易于制劑、生產成本不高等優點，能夠使用藥劑學上的方法制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等多種口服制劑，并且采用多種檢測方法進行檢驗，產品的質量得到了很大的提高，取得了有益的技術效果。所制得的制劑具有治療高血壓病的作用，還具有心肌保護作用、治療心絞痛的作用和治療腎臟疾病的作用。
文檔編號A61K47/38GK102670604SQ201210167000
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月18日 優先權日2012年5月18日
發明者廖遠征, 郭成輝, 顏霞, 黃筱萍 申請人:四川升和藥業股份有限公司