專利名稱：噻唑烷二酮類衍生物及其制備和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物治療學領域，具體涉及具有預防和治療糖尿病等代謝綜合癥作用的新化合物，更具體涉及新的一系列噻唑烷ニ酮類衍生物及其制備和用途。
背景技術：
隨著人們的生活水平不斷提高，在營養過剩、靜止性活動增加及工作壓カ過大的交叉影響下，糖尿病的發生率在快速攀升。2010年全球糖尿病人群已發展到2. 85億人，我國糖尿病人群已超過9千2百萬，另有近I億5千萬人口存在空腹血糖異常和/或糖耐量受損的糖尿病早期表現，這兩項數據均居世界第一 [Chen L, Magliano DJ, ZimmetPZ.The worldwide epidemiology of type 2diabetes meilitus—present ana futureperspectives. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 228-236 (2012)]。據 IMS 統計，2009 年全球糖尿病市場規模突破300億，達到304. 06億美元；2010年達到349億美元，增長12. 32。由于受全 球經濟下滑的影響，到2015年間全球糖尿病費用年増長率雖降至4-7%，，但治療糖尿病藥物總支出讓將達到450億美元，高居所有醫療疾病領域病種支出第二名。噻唑烷ニ酮類(TZDs)胰島素增敏劑是治療II型糖尿病等代謝綜合癥的ー類新藥。該類藥物激活體內PPARy受體，從而改善II型糖尿病患者的胰島素抵抗、達到治療高糖血癥的目的，與此同時，這ー類藥物在降血壓、調節脂質代謝、抑制炎癥反應、抗動脈粥樣硬化以及對腎臟的保護等方面也顯示了作用。最先開發成功的噻唑烷ニ酮類藥物是環格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在藥效較低、嚴重不良反應及肝毒性的影響下，這些藥物逐漸被淘汰或撤市。目前臨床使用的胰島素增敏劑有日本武田的吡格列酮，葛蘭素史克的馬來酸羅格列酮。這兩個品種目前在我國抗糖尿病藥物中占據了 4. 52%的市場份額，雖說所占比例小，但是年增長率卻很高，增長趨勢和發展潛カ巨大。5- {4- [2- (N-甲基-N- (2_吡啶基)-氨基)-こ氧基]-芐基} _2，4_噻唑烷ニ酮，即羅格列酮，屬于噻唑烷ニ酮類具有胰島素增敏作用的降糖藥，它能通過與過氧化物酶增殖體激活受體 Y (Peroxisome Proliferator Activated Receptor y , PPAR y )結合而發揮作用，以達到增加組織胰島素敏感性的作用[Camejo G. PPAR agonists in the treatment ofinsulin resistance and associated arterial disease[J]. Int J CIin Pract SuppI,2003,3(134) :36]。臨床及臨床前實驗表明，其藥理作用表現有第一，羅格列酮能夠改善骨骼肌、脂肪組織和肝臟的胰島素抵抗；第二，早期干預能穩定的控制血糖，并防止其發生反彈；第三，羅格列酮治療后，血胰島素水平和血漿游離脂肪酸(FFA)水平下降，提示羅格列酮對胰島P細胞有保護作用[Finegood D T. ThePPAP y agonist rosigiitazone decreases net loss of pancreatic 3—cell mass inZucker diabetic fatty rats[J] Diabetes,1999,48Suppll :A237]。羅格列酮既可單用也可與ニ甲雙狐[Fonseca V,Biswas N, Salzman A. Once-dailyrosiglitaone in combination with metform in effectively reduces hyperglycemiain patients with type 2diabetes [J]. Diabetes, 1999,48Suppl I :A100]、橫服類[GomisR. Low-dose rosiglitazone provides additional glycemic control when combinedwith sulfonylureas in type 2diabetes[J] Diabetes, 1999,48SuppIl :A63]等抗糖尿病藥物合用，是新型ロ服治療糖尿病藥物。在臨床上具有廣泛的應用，需求日益擴大，市場廣闊，已經成為ロ服抗糖尿病藥物的主力軍。但由于羅格列酮激動活性較強，作用廣泛，因此也存在較多潛在的副作用首先，羅格列酮有導致水腫、體重增加等副作用[Malinowski J M,Bolesta S. Rosiglitazone inthe treatment of type 2diabetes me丄丄itus critical review[J]. Clin Tner,2000,22(10) :1151-1168];其次，羅格列酮有增加充血性心カ衰竭的發生率，有的研究結果甚至與既往認為該類藥物對心血管并發癥有保護作用的觀點相矛盾[Nissen S E, WolskiK. Efect of rosiglitazone on the risk of myocar—dial mfaretion and aeath fromcardiovascular causes [J]. N Engl J Med, 2007，356 (24) :2457-2471];第三，羅格列麗存在嚴重的致骨質疏松副作用。對糖尿病患者特別是老年女性患者的長期對比試驗得出結論，應用兩年或以上的患者發生髖骨和非脊椎骨骨質疏松性骨折的風險均増加了兩到三倍[Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, et ai. Use of thiazolidinediones and fracturerisk[J]Arch Intern Med2008 168:820-825]。 正因為這些副作用，嚴重限制了本品的長期應用。使這類激動劑作為糖尿病ー線用藥受到新的質疑，有心血管并發癥或老年女性的糖尿病患者使用該類藥物的正確性以及藥物本身的安全性問題也成為藥物研究者和開發者、藥品監管部門、廣大的用藥人群共同關注的問題。作為ー類能廣泛激活基因轉錄的核受體藥物，如何平衡它的利與弊也成為研究焦點。因此，進一歩開發更安全、有效的PPARy配體藥物就顯得必要。為此,現已有研究者提出選擇性PPARy調節劑(selective PPAR y modulator,SPPARM)理論[Mukherjee R, Hoener P A, Jow L, et al. A selective peroxisomeprolnerator-activated receptor-gamma(PPARgamma)modulator blocks aaipocytediferentiation but stimulates glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes[J]. MolEndocrinol, 2000,14(9) : 1425-1433]，選擇性PPAR Y調節劑同樣能夠增加機體對胰島素的敏感性，但副作用相對較少。進而，篩選新的具有選擇性PPAR Y調節劑性能的化合物，找到ー個平衡利與弊的最佳結合點，是發現副作用少同時有效的PPARY配體藥物的關鍵。基于此，依據上述理論，設計并合成新的具有選擇性PPAR y調節劑性能的化合物，增強胰島素敏感性且又盡量減少副作用，從而更好地控制和治療糖尿病等代謝綜合癥。因此，對選擇性PPARy調節劑的研究是糖尿病藥物研究的ー個重要發展方向。改善該類藥物療效，減少副作用，找到療效與副作用的最佳結合點，以此來解決該類藥物的不良反應。并且進一步優化該類藥物理化性能，借此達到理想的治療效果，成為本發明的首要目的。脂聯素(Adiponectin)是ー種由成熟的脂肪細胞分泌的蛋白，具有抗糖尿病、抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用。脂聯素還具有増加胰島素敏感性作用，能夠改善肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病的胰島素抵抗癥狀，是PPARY激動劑發揮治療作用的關鍵靶分ナ[Okamoto {, Kihara b, Funahashi T, et al. Aaiponectm a key adipocytokme inmetabolic syndrome [J]. Clin Sci (Lond) 2006 ; 110 :267-278]。脂肪酸綁定蛋白(aP2)也是PPAR Y的靶基因，它在脂肪酸代謝過程中發揮重要作用，是脂肪細胞分化、脂質過度沉積的主要標志物。經典的PPARy激動劑羅格列酮在改善胰島素敏感性的同時，可明顯增強aP2基因的表達,增加體內脂肪沉積,從而引起水腫和體重增加等不良反應[Kavita B, BorJH, Jang HC, et al. N-Acetyl Farnesyi Cysteine is a novel class of PPAR yligandwith partial and full agonist activity in vitro and in vivo [J]. J Biol Chem2011 ；286(48) :41626-35]。研究表明，啟動胰島素增敏所需要的PPAR Y激活程度遠低于誘發脂質沉積和體重増加所需要的PPARy激活程度，這就為通過改變PPAR y激活程度在保持該類配體治療作用的同時，最大程度的降低其毒副作用提供了理論上的可能。本專利選擇了脂聯素和8 2這兩個？ ム1 ￥靶基因分別作為候選化合物提高藥效和降低副作用的觀察指標
發明內容
本發明的目的是利用羅格列酮噻唑烷ニ酮環上氮原子的活性氫，通過化學修飾使其連接上一系列小分子取代基，從而改變該藥物的親脂性或者親水性，以此得到系列活性保持，副作用相對減少的衍生物，因而能夠克服該類藥物的缺點，開發出具有選擇性PPAR Y調節劑性能的新藥物。本發明涉及ー種通式為
權利要求
1.一系列分子內含有5- {4-[2- (N-甲基N- (2-吡啶基)-氨基)-こ氧基]-芐基}-2，4-噻唑烷ニ酮的衍生物，其特征在于該衍生物具有下列通式
2.根據權利要求I所述含有5-{4- [2- (N-甲基-N- (2-吡啶基)-氨基)-こ氧基]-芐基}-2，4-噻唑烷ニ酮的衍生物，其特征在于:A具體可以是CH2OR1 (R1 = H，CH3, CH2CH3,CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, PO3H2 等)CH2COOR2 (R2 = H，CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2,C (CH3) 3 等)，CH2C0NHCH2CH20H, CH2CONHCH2CH2Ar, CH2CONHCH2Ar, CH2Ar ；At-
3.根據權利要求I及2所述含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-こ氧基]-芐基} _2，4-噻唑烷ニ酮的衍生物，其特征在于A具體可以是CH2COOC(CH3) 3等。
4.根據權利要求1、2及3所述含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-芐基}-2，4-噻唑烷ニ酮的衍生物，其特征在于可與作為藥用的無機酸；或可與作為藥用的有機酸成鹽。
5.根據權利要求I或2所述含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-こ氧基]-芐基}-2，4-噻唑烷ニ酮的衍生物，其特征在于可與作為藥用的無機堿；或可與作為藥用的有機堿成鹽。
6.根據權利要求I、2、3、4及5所述含有5-{4- [2- (N-甲基-N- (2-吡啶基)-氨基)-こ氧基]-芐基}-2，4-噻唑烷ニ酮衍生物的合成方法，其特征在于該方法是通過羅格列酮鈉(I)在有機溶劑中與帶鹵素的小分子物質發生親核取代反應，反應溫度為常溫至回流溫度。然后在相應溶劑中冷卻，結晶，得到衍生物(II)。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于所說的有機溶劑為甲醇，こ醇，こ臆，甲苯，丙酮，DMF, DMS0，環己烷等。
8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于所說的帶鹵素的小分子物質中鹵原子為氯或溴。
9.將權利要求I、2、3、4及5所述的含有5-{4- [2- (N-甲基-N- (2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-芐基}-2，4_噻唑烷ニ酮的衍生物(II)制備用于預防和/或治療高血糖等代謝綜合癥藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一系列分子內含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-芐基}-2，4-噻唑烷二酮的醇，酯，醚，酰胺和酸等衍生物(II)及其制備方法。本發明以羅格列酮鈉(I)為原料獲得的系列衍生物(II)。該類衍生物具有通式(II)，其中A為含碳及氮，氧，硫原子組合而成的醇，酯，醚，酰胺和酸等。本發明涉及的噻唑烷二酮衍生物具有降血糖，降血脂等治療糖尿病及代謝綜合癥的作用，在臨床上具有廣泛應用。
文檔編號A61K31/4439GK102863436SQ20121020245
公開日2013年1月9日 申請日期2012年6月19日 優先權日2012年6月19日
發明者胡湘南, 肖曉秋, 劉志國, 馮悅, 陳英杰, 明月, 陶鑄, 李繼斌, 王安民, 鄧瑜 申請人:重慶醫科大學