專利名稱：一種鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種抗高血壓藥物鹽酸地拉普利和川芎油的新劑型，特別涉及一種鹽酸地拉普利、JI丨芎油納米乳抗高血壓藥物。
背景技術：
鹽酸地拉普利(delapril hydrochloride)。分子式=C26H32N2O5. HCl。分子量489。鹽酸地拉普利為強效、長效ACEI。血管緊張素轉化酶抑制劑，對ACE的阻斷活性是卡托普利的10倍，對血漿中的ACE有良好的阻斷作用，持續時間長。用于原發性高血壓、 腎性高血壓、腎血管性高血壓。是一種不含巰基的新型血管緊張素轉換酶抑制藥。其作用為①抑制血管緊張素I轉變為血管緊張素II，產生血管平滑肌擴張作用。②通過使血管緊張素II生成減少，使醛固酮分泌減少，水鈉潴留減少。本品可對心臟的血流動力學發揮有利的作用，使收縮壓、舒張壓、平均動脈壓下降，總外圍血管阻力降低，心率和心輸出量輕度增加，肺動脈壓、肺毛細血管楔嵌壓降低，左室舒張末期壓降低。鹽酸地拉普利運用于1.高血壓(原發性高血壓、腎性高血壓，腎血管性高血壓癥)對輕、中、重型高血壓均有效，可作為首選降壓藥，也可用于其他降壓藥物治療療效不佳的頑固性高血壓，本品尚可減輕高血壓性心臟病左室肥厚的程度。2.心肌缺血本品既可增加心肌氧供，又可減少心肌氧耗。可減輕心絞痛發作的頻度和程度，改善心電圖上心肌缺血程度，減少硝酸甘油用量，提高運動耐量。3.心力衰竭本品可起到血管擴張和減輕水鈉潴留的作用，在心力衰竭中可作為首選藥。川芎油有降壓作用，水浸荊有微弱降低動物血壓的作用，犬、貓及兔麻醉后靜注或肌注皆能降壓。口服川芎水浸劑4 8/1^/(1，可使血壓降低2.67 kPa，對腎型高血壓和大白鼠均有延長利血平的降壓作用。川芎具有明確的中樞鎮靜作用，其煎劑25 50g/kg灌胃，能抑制大鼠的自發活動.水鼠則更明顯，能延長戊巴妥納的睡眠時回。川芎油對動物大腦的活動具有抑制作用.而對延髓的血管運動中樞，呼吸中樞及脊髓反射具有興奮的作用，但劑量加大到一定的程度，反轉為抑制。現在市場上已有如鹽酸地拉普利片劑的降壓藥物，也有川芎油的使用，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上鹽酸地拉普利作用緩慢，使得鹽酸地拉普利和川芎油的藥效無法得到充分利用。
發明內容
針對現有技術中存在的缺陷與不足，本發明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物鹽酸地拉普利和脂溶性川芎油結合起來，并且藥物分布均勻、穩定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的鹽酸地拉普利、JI丨芎油納米乳抗高血壓藥物。實現上述發明目的的技術方案是一種鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于20. I 66. 4nm之間，平均粒徑為41. 6nm,其原料及各原料質量百分比為
鹽酸地拉普利1% 18%
表面活性劑15% 40%
助表面活性劑O 20%
川芎油1% 20%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對人體低毒、安全、無刺激。所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。本發明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進曲率半徑很小膜的形成，擴大納米乳的乳區面積。本發明的一種鹽酸地拉普利、川芎油納米乳通過口服給藥，極大的提高了川芎油的溶解度，減少藥物在體內的首過效應，促進)11芎油的的胃腸道吸收，并創新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機的結合起來，提高了藥物的治療能力。川芎油為脂溶性植物油，人體對藥物的轉運及吸收極其困難，納米乳基質為川芎油提供良好的溶解環境，口服時可經淋巴吸收，克服首過效應和分子通過胃腸道時的屏障。通過加入川芎油，另一方面還提高了鹽酸地拉普利的降壓能力，使降壓更穩定、效果更好。本發明的鹽酸地拉普利、川芎油納米乳與現有技術相比，具有以下優點
I.本發明的鹽酸地拉普利、川芎油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在20. I 66. 4nm之間，平均粒徑為41. 6nm，是將川芎油中加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解有鹽酸地拉普利的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含鹽酸地拉普利達6. 7 %以上，川芎油達7.8%以上。2.本發明的鹽酸地拉普利、川芎油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動性，服用方便。3.本發明的鹽酸地拉普利、川芎油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網狀內皮細胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應，提高藥物的生物利用度，增強藥效、減少藥物的用量和使用次數。4.本發明的鹽酸地拉普利、j I丨芎油抗高血壓納米乳藥效穩定，耗能低。5.本發明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經膠囊包封或經凍干粉技術
等處理。
具體實施方式
發明人給出具體制備方法實施例及使用藥效試驗來進一步說明本發明藥物的效
果O
試驗例I本發明鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發明經透射電子顯微鏡檢測，液滴呈類球形，分散性好，無粘連。經馬爾文粒度分析儀檢測其直徑分布在20. I 66. 4nm之間，平均粒徑為41. 6nm。試驗例2本發明鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物穩定性分析 通過以下離心試驗、光穩定性試驗、溫度穩定性試驗等觀察本發明鹽酸地拉普利、川彎
油納米乳抗高血壓藥物的穩定性，觀察本發明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。I.高速離心試驗
取適量制備好的本發明鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15OOOr/min的轉速離心10 min,離心試驗后,本發明鹽酸地拉普利、川彎油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。2.光穩定性試驗
將適量制備好的鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結果表明鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。3.溫度穩定性試驗
將適量制備好的鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C )和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結果表明，鹽酸地拉普利、J11芎油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。4.長期穩定性試驗
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶內，置于(25±2)°C、相對濕度(60±5)%條件下12個月，分別于0、3、6、9和12個月時取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻統計分析方法，計算鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗結果表明在長期試驗條件下，鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現象；體系中的鹽酸地拉普利和川芎油含量隨時間延長而逐漸降低，其含量一時間變化曲線提供的線性回歸方程，計算出鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物的有效期為37. 12個月(以時間短者為標準)。試驗例3大鼠尾部測壓法測定本發明的鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物(實施例I)的藥效(與川芎油和市售鹽酸地拉普利片對比)
SHR大鼠40只隨機分為4組，每組10只，分別設為鹽酸地拉普利片，川芎油組，鹽酸地拉普利、川芎油納米乳組和陽性空白組，前三組分別給予鹽酸地拉普利片混懸液、川芎油和鹽酸地拉普利、川芎油納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中給藥，I次/d，連續12周。WKY大鼠10只為正常對照組，SHR大鼠10只陽性對照組不給藥物，正常飲水。測量各組大鼠尾動脈血壓。鼠齡為6周時(即用藥前)測壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測壓I次，以后每隔一周測I次血壓，直到實驗結束。結果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(x±s , n=10) _
組另Il_收縮壓(mmHg)
陽性對照200. 4 ±10. 4一
鹽酸地拉普利片|l38.6±11.8
權利要求
1.一種鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質量百分比為 鹽酸地拉普利1% 18% 表面活性劑15% 40% 助表面活性劑O 20%川芎油1% 20% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧こ烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑為無水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー種或幾種的混合物。
2.根據權利要求I所述的鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，該藥物的粒徑介于20. I 66. 4nm之間。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸地拉普利、川芎油納米乳抗高血壓藥物，其原料及各原料的質量百分比為鹽酸地拉普利1％～18％，表面活性劑15％～40％，助表面活性劑0～20％，川芎油1％～20％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動性好。納米乳劑型將水溶性藥物鹽酸地拉普利和脂溶性的川芎油有機的結合起來，提高了川芎油的溶解及滲透能力，增加了鹽酸地拉普利的穩定性和藥效。鹽酸地拉普利和川芎油制備成納米乳劑型后，結合了兩者的優點，明顯增加了抗高血壓的效果，延長其藥物的半衰期，減少了給藥次數。
文檔編號A61K38/05GK102727862SQ20121022130
公開日2012年10月17日 申請日期2012年6月30日 優先權日2012年6月30日
發明者向高青, 孫江宏, 歐陽五慶 申請人:西北農林科技大學