一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳及其制備方法

專利名稱：一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳及其制備方法
技術領域：
本發明屬于化妝品制劑領域，涉及
外用抗敏納米乳復合物及其制備方法。
種抗敏化妝品的新劑型，特別涉及一種皮膚
背景技術：
過敏(即變態反應)的定義有多種版本，為了闡述這個重要問題和確保醫學工作 者在一個統一的概念中交流，WHO推薦使用一套國際統一的定義和術語。皮膚過敏是指由免 疫機制誘導的高敏反應。過敏可以是體液(抗體)或者是細胞免疫機制介導的。過敏是一 種機體的變態反應，是人對正常物質(過敏源)的一種不正常的反應，當過敏源接觸到過敏 體質的人群才會發生過敏，過敏源有花粉、粉塵、異體蛋白、化學物質、紫外線等幾百種。在 過敏反應的發生過程中，過敏介質起著直接的作用，過敏源是過敏病癥發生的外因，而機免 疫能力低下，大量自由基對肥大細胞和嗜堿粒細胞的氧化破壞是過敏發生的內因。
( — )皮膚過敏的原因 皮膚過敏的發病原因包括內在因素，外在因素兩大方面內在因素就是本身具有 過敏體質，這在皮膚過敏的發病中起主導作用。及早徹底脫敏是治療皮膚過敏防止復發的 關鍵。 外在因素也很多。包括飲食、吸入物、氣候、接觸過敏物因素等。其中海鮮、蛋白質， 辛辣食品、酒、吸入花粉、塵螨、寒冷天氣、接觸化學物品、肥皂、洗滌劑等是皮膚過敏最常見 的誘因。 1、花粉在花粉傳播的季節，微小的花粉顆粒在傳播過程中會散布在空氣中，并隨 著空氣的流動而四處飛揚，而其中的一部分會被人吸入同時被皮膚吸收。 2、灰塵灰塵過敏是一種生活在灰塵中的微生物的過敏反應，是最常見的過敏。灰 塵過敏包括棉纖、皮毛以及各種纖維，動物皮毛等等。 3、化妝品最典型的化妝品過敏是香精過敏，而收斂水等含有酒精成分的化妝品 也會對肌膚產生一定的剌激。其它如生化防腐劑、果酸等等都會對不同的肌膚造成不同的 剌激。 4、食物常見的是海鮮、芒果、果仁類食物會引起過敏。
5、藥物青霉素、磺胺類藥物等，都可能引發皮膚過敏。 6、年齡也許年齡的增長是肌膚敏感的一個重要原因。有些人前些年的肌膚并不 敏感，而這幾年卻變得敏感了 。這是因為年輕健康的肌膚表面有一層弱酸性的皮脂膜，保持 水分，以保護肌膚不受到外界侵害，但是隨著年齡的增長，這層皮脂膜卻不如以前的健康， 以至于一些敏感物質容易入侵皮膚。
7、寵物敏感性肌膚很容易因家養寵物的皮毛等而產生過敏現象。這種因寵物而
過敏的原因主要是由于貓狗等身上的油脂腺所分泌出的蛋白質，當寵物們舔毛的時候，這
些蛋白質就沾到了皮毛上，而后散落到空氣中，又附著在人的皮膚上所引起。 8、季節變換由于種種環境因素，空氣中散布的細菌孢子和花粉等致敏物質便會大量釋放出幾乎遍布人體所有組織的化合物——組織胺，引起面部皮膚過敏
9、溫度變化溫度忽冷忽熱，使敏感人群面部發紅、發燙。
10、紫外線照射導致面部皮膚過敏。 面部皮膚過敏致使某些女性，會出現全身皮膚奇癢、起疹塊和鱗屑、脫皮，發干、瘙癢、起紅斑等。面部紅白不一、斑駁陸離等過敏癥，嚴重者甚至會產生過敏性面部紅血絲。導致過敏的內在因素有以下幾個方面。
1、角質層變薄 一 皮膚敏感的主因 皮膚太敏感，一不小心就會紅一塊白一塊。專家表示皮膚敏感的原因非常復雜，目前的研究結果顯示，其與種族、年齡、性別、個體遺傳基因、環境等都有一定的關系，但其主要原因是角質層變薄而使皮膚屏障功能下降。皮膚敏感是皮膚屏障功能下降的結果。
皮膚屏障功能下降主要由角質層變薄而引起，這是敏感性皮膚產生的主要原因。皮膚屏障功能下降導致剌激物及抗原吸收量增加，非常輕易地就到達血管及肥大細胞，從而使剌激反應及免疫反應較容易發生。 此外，屏障功能下降還會使神經末梢受到的保護減少，使其更易接受剌激信號而增強神經傳導。這一觀點為目前大多數皮膚學專家所認可。 研究者認為，角質層水分降低提示"敏感性皮膚"的屏障功能下降，對水溶性物質
發生剌激反應的可能性增加；而紅斑指數的增加則提示"敏感性皮膚"的血管反應性較高，
因此容易出現皮膚紅腫之類的敏感癥狀。 2、皮膚敏感是皮膚免疫反應增強的結果 免疫反應增強時，較少量的抗原就會使皮膚產生較強的變態反應。過敏體質的人免疫反應普遍比較強，尤其在一定環境下，機體內產生大量自由基，自由基的氧化破壞作用使肥大細胞和嗜堿粒胞的細胞膜受到破壞、變性，并誘發合成免疫球蛋白抗體附著在胞膜上，使細胞不穩定，從而導致皮膚敏感癥狀的發生。
3、皮膚敏感是皮膚神經傳導功能增強的結果 神經傳導功能增強時，即使皮膚受到較小的剌激都會產生較強烈的反應。這種變化可能產生于敏感者的末梢神經結構的改變、神經遞質釋放增多及特殊的神經中樞信息加工過程。
( 二 )常見的皮膚過敏癥狀
1、換季性皮膚敏感 有些人每到季節轉換就會出現比較嚴重的皮膚過敏問題發干、瘙癢、脫皮、起紅斑等。皮膚敏感與干性皮膚有關，也和環境、氣候、年齡、食物、化妝品有關。易過敏的人更要注意飲食營養的均衡攝取，多吃水果、蔬菜，少吃魚蝦、牛羊肉和油膩、甜食及剌激性食物。出現過敏癥狀后，要立即停用任何化妝品，對皮膚進行觀察和保養護理。在此期間，不要用太熱的水洗臉，以避免剌激皮膚，同時注意防曬。
2、化妝品過敏 化妝品中的某些成分會引發皮膚過敏，對皮膚細胞產生剌激，使皮膚細胞產生抗體，從而導致過敏。若由于化妝品使用不當引起皮膚過敏，不能隨意使用治療一般皮膚病的藥膏，否則，會引起皮膚粗糙，起色斑，加重皮膚疾病。
3、神經性皮炎
神經性皮炎是成人常見的瘙癢性皮膚病，發病原因一般認為與精神因素有關，如情緒激動、工作過度緊張、憂愁焦慮等，劇烈瘙癢為本病特點，多在搔抓后皮膚變厚，但界限清楚，無鱗屑。早期呈淡紅色，以后局部有色素沉著，好發于頸周、肘后、臀部及小腿側。
4、桃花癬 桃花癬是一種皮膚過敏反應，臉上會冒出一些淡紅色、圓形小紅斑，癢癢的，還有點脫皮，由于常發生在春暖花開的季節，故稱之為"桃花癬"。 這種皮膚病在春季起病，夏秋后消退，主要癥狀是臉上有一片片發白或淡紅色的圓形或卵圓形斑片，表面有細小鱗屑附著，有時會出現瘙癢。多見于面部，亦可見于上臂、頸和肩部等處。好發于過敏體質的人，還與風吹日曬過多、消化不良、維生素不足、皮膚干燥、使用劣質化妝品等因素有關。不能亂用去癬藥，否則會加重病情。
(三)傳統治療皮膚過敏的方法的不足 1、儀器治療多違背肌膚新陳代謝的自然規律，強制性祛除皮膚過敏.造成皮膚角質層的傷害，甚至是角質層萎縮的可能，易色素沉著，易復發。 2、中藥治療是藥四分毒，中藥的功效具有多樣性，不能準確界定有效活性成分，缺乏現代化生物工程技術，部分中藥成份也會引起過敏。 3、普通外用化妝品透皮效率低，進入皮膚內部的功效成分溶度低，只能從皮膚的表層改善皮膚過敏癥狀，針對性很單一，治標不治本。外用產品有些可能含有剌激性成分，激素，有害化學成分，直接接觸傷害皮膚。 4、外用激素膏劑它能在短時間內快速緩解癥狀，但是這類藥有副作用大，多產生依賴性，癥狀將反復發作，皮膚更加敏感。 目前在實際用途中的抗敏化妝品中，大多數是膏霜、乳液，乳液液滴直徑在500nm到1000nm的范圍內，由于液滴的直徑過大，使得乳液具有許多的缺點，熱力學不穩定，皮膚吸收能力差，且涂抹于皮膚上有種油膩感。皮膚的角質層屏障使得一些大分子不能進入皮膚深層發揮作用。近幾年，納米乳載體開始應用于皮膚美容化妝品中，其粒徑小，具有良好的透皮性和穩定性，其透皮給藥系統優于普通的乳劑。納米乳載體，也稱微乳(Microemulsion)，粒徑在10 100nm之間，是由油相、水相、表面活性劑和助表面活性劑按適當比例形成的一種穩定透明、低粘度各相同性且熱力學穩定的分散體系.只要四相的組成適當.即可形成均勻透明或略顯乳光的液體，為熱力學穩定體系。由于納米乳具有突出的透皮率、耙向、緩釋作用以及對難溶性藥物強大的增溶作用。近年來納米乳給藥系統的研究一直受到國內外學者的廣泛關注。 納米乳所具備的很多特性使其非常適合做成護膚品，它粒徑小易被皮膚吸收、具有很好的皮膚觸感及視覺效果等。歐萊雅公司2002年獲得的一項美國專利，就是將納米乳用于美容和皮膚護理，專利涉及美容產品、治療皮膚病產品等。因此，納米乳載體系統在化妝品領域是有極大發展前景的運載工具，納米乳的分散相可載入功效成分，能維持較高的功效成分濃度，提高了納米乳與皮膚間的功效成分濃度梯度，同時納米乳中的表面活性劑能降低角質層的屏障作用，因此可以大大增加功效成分的穩定性和透皮速率。

發明內容
本發明的目的是針對現有技術的缺陷和不足，提供一種透皮吸收好、穩定性好、感
5官良好、粒徑小的皮膚抗過敏的復合納米乳。
1、本發明的技術方案 (1)本發明的用于皮膚抗過敏的復合納米乳是由下列組份制成的(用量為重量份)肉豆蔻酸異丙酯5-10份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯27-32份，聚甘油脂肪酸酯8-12份，蒸餾水45-50份，EDTA-2NA 0. 1-0. 2份，檸檬酸0. 2-0. 3份，檸檬酸鈉1. 0-1. 2份，金屬硫蛋白0. 002-0. 006份，甘草酸二鉀0. 2-0. 7份，D-泛醇0. 2-0. 6份，煙酰胺1-3份，維生素E 0. 5-1. 5份，薄荷油0. 5-1. 0份，丁香油0. 5-1. 0份，月見草油0. 5-0. 9份。
(2)本發明優選重量配比是肉豆蔻酸異丙酯7份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30份，聚甘油脂肪酸酯10份，蒸餾水45. 489份，EDTA-2NA 0. 15份，檸檬酸0. 29份，檸檬酸鈉1. 066份，金屬硫蛋白0. 005份，甘草酸二鉀0. 5份，D-泛醇0. 5份，煙酰胺2份，維生素El份，薄荷油0. 6份，丁香油0. 7份，月見草油0. 7份。 (3)本皮膚抗過敏的復合納米乳功效成分的作用機制及其理論依據
皮膚抗過敏的復合納米乳，采用多種不同機理的功效成分進行復配而成，以上功效成分具有清涼止癢、抗氧化、抗敏、抗炎、表皮修復、營養等功效。以上功效成分通過一種先進皮膚傳遞載體-納米乳進行研發。 一方面，納米乳能迅速透過皮膚、且具有一定的角質剝脫作用，能有效去除死皮，另一方面，有助于功效成分進入皮膚。以下為各功效成分的作用機理 維生素E是一種很強的抗氧化劑，它可以中斷自由基的連鎖反應，保護細胞膜的穩定性，防止膜上脂質過氧化作用；維生素E具有維持結締組織彈性，促進血管的血液循環的作用；在體內還可調節激素正常分泌，控制體內酸素消耗，保護皮膚粘膜等功能，從而使皮膚滋潤健美，充滿青春活力；維生素E對保持皮膚代謝，防止皮膚衰老起著至關重要的作用，也可防止面部產生黑褐色斑，也即類脂褐色素的積累，促進末端血管的血液循環，使皮膚有豐富的營養供應，保持光澤滋潤。 薄荷油為唇形科植物薄荷或家薄荷的鮮莖葉經蒸餾而得的芳香油，具有純正的薄荷香氣，主成分為左旋薄荷醇、薄荷酮、薄荷酯、黃酮類成分、迷迭香酸、咖啡酸及具抗炎作用的二羥基-l，2-二氫萘二羥酸為母核的多種成分等，具有清涼、止癢、抗炎作用，外用能選擇性地剌激或作用于皮膚或粘膜的冷覺感受器產生冷覺反射，引起皮膚或粘膜的血管收縮，并能麻醉癢覺神經末稍，產生止癢作用，而且，薄荷油還具有促進抗敏功效成分透皮吸收的作用，協助其發揮皮膚抗敏作用。 藥用丁香油為桃金娘科植物丁香的干燥花蕾(公丁香)經蒸餾所得的揮發油，為淡黃或無色得澄明油狀物，有丁香的特殊芳香氣，丁香油含有多種化學成分，其中含量最高的為丁香酚，具有一定的抗敏、修復、防曬和皮膚促滲作用，且丁香揮發油體外對產酸克雷伯菌、腸炎沙門氏菌、痢疾志賀氏菌、大腸桿菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌均有明顯的抗菌作用，對巨細胞病毒等也有一定的抑制作用。 月見草油含r-亞麻油酸，鎂，鋅，維生素C、 E、 B6、 B5等，具有多項治療功能，如用在美容及芳香療法中，可以調和乳液、乳霜，改善皮膚過敏及濕疹、牛皮癬，并能加快傷口愈合等。月見草油用在皮膚抗過敏納米乳中的主要作用是抗炎、抗敏及表皮修復。對于內生性發炎因子及前列腺素引發之過敏性皮膚炎(atopic eczema)有效，且對因IgE增強所致的皮膚炎癥和過敏及IgE異常引發之萎縮性皮膚炎也有一定效果。
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金屬硫蛋白(Metallothionein，簡稱MT)是一類低分子量、高金屬含量、富含半胱氨酸、功能獨特的小分子蛋白質，MT分子呈現出獨特的金屬硫四面體絡合結構，這種絡合結構構象堅固，有很強的耐熱性和抗蛋白酶解的能力。它具有廣泛的生物功能，在體內主要參與微量元素的貯存、運輸和代謝、拮抗電離輻射、清除羥基自由基及重金屬解毒等多種作用MT是體內清除自由基能力最強的一種，其清除羥自由基(0H-)的能力約為超氧化物歧化酶(S0D)的10000倍，而清除氧自由基的能力約是谷胱甘肽(GSH)的25倍；MT具有解除重金屬毒素的功效，可以與鉛、砷、汞等有毒金屬緊密結合，解除重金屬毒素，是目前臨床最理想的生物解毒劑。 甘草酸二鉀是為多種品牌皮膚外用功效性化妝品采用的抗敏成分，它的功效有抗炎、抗過敏和保濕等，主要用于皮膚抗炎、抗菌和清潔皮膚。 D-泛醇又稱原維他命B5，泛醇是泛酸的同效物，是一種穩定又具有生物活性的B群維生素，泛醇存在L-泛醇和D-泛醇兩種同分異構體，Dl-泛醇(消旋泛醇)生理活性只有D-泛醇(右旋泛醇)的一半，故多采用D-泛醇，它進入人體內能轉化為泛酸，進而合成輔酶A，促進人體蛋白質、脂肪、糖類的代謝，保護皮膚和粘膜，改善毛發光澤，防止疾病的發生。 煙酰胺(Nicotinamide, NAA)是煙酸(Nicotinicacid， NA或稱維生素B3)的生理性活性酰胺成分，NA在體內先轉化為NAA，進而再轉化為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD輔酶I)和磷酸煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP，輔酶II)，它們是眾多脫氧酶中的同功酶。許多研究顯示NAA能顯著減少水分經表皮丟失，能剌激酰基鞘氨醇、游離脂肪酸和膽固醇的合成及改善表皮的滲透屏障，NAA不僅能緩解敏感性皮膚患者的癥狀，而且也能降低皮膚的敏感性。 乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)是一種重要絡合劑，用于絡合體系中的金屬離子和游離金屬，有助于保持功效成分的有效性。
檸檬酸和二水合檸檬酸三鈉能夠組成良好的緩沖體系，維持納米乳體系ra值的
相對穩定，從而有利于功效成分的有效發揮。 (4)本發明一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳的制備方法 ①水相的配制稱取配方中水量置于合適容器中，再依次溶解加入配方中EDTA-2NA，檸檬酸，檸檬酸鈉，甘草酸二鉀，D-泛醇，煙酰胺，金屬硫蛋白，將此溶液作為水相。
②油相的配制用分析天平準確稱取肉豆蔻酸異丙酯，置于另一個合適容器中；依次溶解加入維生素E，薄荷油，丁香油，月見草油，充分混合溶解后，將此溶液作為油相。
③乳化劑/助乳化劑混合物的配制按照配方中已設計好的辛酸癸酸聚乙二醇甘
油酯(乳化劑)聚甘油脂肪酸酯(助乳化劑)=3:1的比例，分別準確稱取辛酸癸酸
聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并將這兩者原料置于第三個合適容器中；加蓋，并將此容器迅速置于液體快速混合器上，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑混合物。 ④按照配方中已設計好的油相乳化劑/助乳化劑水相=10% : 40% : 50%的比例，先分別取水相、乳化劑/助乳化劑混合物置于第四個合適容器中。 ⑤將上述水相、乳化劑/助乳化劑混合物兩液相充分混合后，再在此容器中直接加入油相，并將整個體系在超聲振蕩器中超聲5min左右，充分混合后。體系外觀如是無色、流體性和分散性好、有明顯可見乳光者，即為皮膚抗過敏的復合納米乳。 ⑥將此用于皮膚抗過敏的復合納米乳迅速分裝于不同規格的避光玻璃容器之中，
迅速加蓋，包裝，并置于2-8t:密閉保存即可。 2 、本發明的鑒定及穩定性考察 1)肉眼外觀觀察用于皮膚抗過敏的復合納米乳外觀無色或微微淡黃色、澄清透明、可見乳光、具有一定的流動性。經透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在10 100nm之間。 2)納米乳類型的鑒定采用染色法鑒定納米乳的類型的主要原理是通過蘇丹紅(油性染料)和亞甲藍(水溶性染料)在納米乳中紅色或藍色的擴散快慢來判斷納米乳的類型水溶性染料在0/W納米乳擴散快，因為0/W納米乳連續相為水相，水溶性染料在水相比在油相擴散快，同樣道理，油溶性染料在W/0納米乳擴散快。通過鑒定用于皮膚抗過敏的復合納米乳為水包油型納米乳。 3)高溫試驗考察在密閉器皿中于4(TC、6(TC、8(rC分別放置，于第五天、第十天測定，結果發現本皮膚抗過敏的復合納米乳外觀依舊透明，未發現渾濁或沉淀，說明穩定性好。 4)低溫抗凍考察將市售包裝在冰箱中-41:條件下進行，按一定時間間隔(0、1、3、6、12個月)取出恢復至室溫，測定穩定性考察項目(是否透明、有無分層)。結果發現本皮膚抗過敏的復合納米乳外觀依舊透明，未發現渾濁或沉淀，說明本產品抗凍性好，穩定。
5)強光照射試驗在2000 40001x的光照下放置，于第5天、第十天測定，結果同放置前比較沒有差異。結果發現本皮膚抗過敏的復合納米乳外觀依舊透明，未發現渾濁或沉淀，說明穩定性好。 6)常溫留樣考察將市售包裝在常溫(25°C ±2°C /RH75% )條件下進行，按一定
時間間隔(0、1、3、6、12、24、36個月)，測定穩定性考察項目(有無分層)。結果發現本皮膚
抗過敏的復合納米乳外觀依舊透明，未發現渾濁或沉淀，說明穩定性好。 7)加速穩定性考察取皮膚抗過敏的復合納米乳，置于高速離心機所配套的離心
管中，以13000rpm min—1的速度離心30min，沒有分層，依舊透明，說明本產品穩定性好。 3、本發明的有益效果 本發明皮膚抗過敏的復合納米乳與現有的技術相比，具有以下優點 1)用于皮膚抗過敏的復合納米乳為兩種互不相溶的液體按一定的比例，在表面活
性劑和助表面活性劑的共同作用下自然形成熱力學穩定的、各向同性的、流動性好、清澈透
明、晶瑩剔透的、有細微黃色的、略帶乳光的分散體系，具有良好的感官性，實際使用舒適性極佳。 2)本發明運用納米乳技術將各種抗敏功效成分制備成一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳，可提高提高難溶性藥物溶解度和單位體積功效成分濃度，使藥物作用強度加大。
3)本發明的皮膚抗過敏的復合納米乳粒徑小，被包容的功效成分分散度提高，促進功效成分的透皮吸收，提高了功效成分的生物利用度。 4)提高了產品防腐的能力，同時減少甚至不加防腐添加劑。納米乳是透明液體，可以濾過，易于消毒滅菌處理，且本身有一定抗菌作用，不需添加化學防腐劑就能預防產品變質，使皮膚剌激性減少，安全性提高。
5)抗敏化妝品要真正透過皮膚發揮并達到抗敏的功效，很重要的是抗敏功效成分是否能夠透過皮膚角質層屏障達到相應的作用部位、并在這些部位維持一定的效應時間。通常的透皮制劑需要一些有效的滲透劑協助，才有可能透過表皮屏障而進入皮膚內發揮它們應有的生物學作用，而通常的滲透劑不僅對皮膚有一定得剌激性，使得皮膚增加了一種過敏原。而本發明配制的皮膚抗過敏的復合納米乳由于其粒徑小、粒徑分布均勻，透皮滲透好、與皮膚屏障結構的相溶性好，因此，具有更高的擴散性和皮膚滲透性，產品的效果自然得到提高。 6)本發明制備的方法在室溫下制備，因此對于保護不耐熱、高溫功效成分的活性及含量、特別是保護蛋白類、肽類、酶類、細胞生長因子類等活性物質具有重要價值，提高蛋白多肽類藥物或功效成分的穩定性，能最大限度保持其生物活性及生物學作用，對于這些功效成分在其它領域的應用也提供了一種很好的方法。 7)本產品制備工藝簡單，利于環保。傳統的乳液化妝品由于需要使用多種原料，其
油相和水相成分復雜，工藝流程繁瑣，生產周期較長，特別是油相和水相必須在高溫條件下
才能完成乳化等，而本產品配制成分精簡、成本低廉、制備工藝簡單、實際操作容易、制備高
效快速、不需要特殊儀器設備，不需要外界提供能量、不需要加熱、不需要電力和其它能源，
既可節約能源和成本，又不污染環境。 4、本發明的制備注意事項 ①產品配制時所用的容器必須按照規定嚴格清洗和消毒，最好采用強酸浸泡后水沖，再清水洗滌干凈，后用蒸餾水浸泡晾干，再置于烘箱高溫消毒干燥后備用。另外，在進行產品配制時，所用容器均要特別注意防止含有雜質或金屬離子及微生物等污染，以免影響產品質量和穩定性。 ②因目前同種功效成分和原料的質量標準不完全相同，特別是含量和純度存在一定差異，因此，在進行產品配制時，務必高度注意原料的質量和來源。在最后確定配方原料和制備方法后，原則上不要再更換原料來源和品質，以免影響產品質量、穩定性和使用效果。 ③嚴格按照上述劑量和方法進行配制。在進行該產品配制時，應根據上述流程順序添加，其添加劑量務必要求準確無誤，而且，在其它原料的添加上， 一定要等上一種加入的原料充分溶解后才能再加入下一種原料，以免出現渾濁，影響整個納米乳體系的配制。
④在配制外用抗敏納米乳時需要選擇和確定乳化劑(S)/助乳化劑(C)質量比(km值)，而確定S/C質量比(km值)1、2、3、4，是需要進行滴定水油兩相的二元液試驗并通過偽三元相圖分析后才能最后確定，只有在確定并計算出得到最大的納米乳區域的km值，才是較為理想的km值。上述制備方法已通過試驗確定Km值為3，但在實際進行產品配制時，乳化劑(S)和助表面活性劑按此比例仍須在進行混合后還要再充分混勻，以免影響配制效果和質量。 ⑤由于液態溶液的比重或密度不同的關系，在進行產品配制時，所選配制容器的容量一定要稍大于實際配制的產品量，如配制100g產品，需要選擇150-200mL的配制容器，這樣既便于各成分充分混合和溶解，也便于超聲震蕩或者攪拌混勻，而不至于往外溢出。
⑥空白納米乳本身雖具有一定的抑制細菌生長的特點，本產品配方中未有另外添加防腐劑，故在進行產品配制時，除配制容器必須進行嚴格清洗和消毒外，具體配制時也應
9嚴格按照操作規程，盡可能在無菌條件下并按照無菌操作要求進行操作，避免該納米乳樣品受到污染，影響產品質量。 ⑦配制完成的樣品務必用避光包裝，并盡可能置于陰涼干燥通風避光處保存，要遠離火源或熱源。另外，產品平時使用后，務必加蓋密封嚴實，放置于自然室溫避光保存即可。 ⑧本品可能對皮膚有剌激性，如使用部位出現明顯反應請立即暫停使用；在實際使用過程中，切勿將本品弄入眼內；皮膚受傷、有傷口或紅腫不得使用、使用后如有持續紅腫，應停止使用；嬰兒和兒童不得使用；皮膚敏感者，使用前應做皮膚敏感性測試，測試完全無剌激性反應方可使用。 ⑨配制完成的產品應置于2-『C保存。


圖1. 一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳的制備工藝流程及技術路線。
具體實施例方式
以下通過試驗來進一步闡明本發明所述的皮膚抗過敏的復合納米乳的有益效果。
這些試驗包括動物皮膚剌激試驗、人體皮膚剌激試驗、體外透皮試驗。 試驗1.皮膚抗過敏的復合納米乳動物皮膚剌激試驗 健康新西蘭白兔8只，雌雄各半，進行皮膚剌激實驗，于給藥前24小時，將動物脊柱兩側用電動剃須刀去毛，去毛區面積為5 X 5cm。每天外用涂皮1次，連續涂皮14d為一個試驗周期，根據《化妝品衛生規范》(2002)皮膚剌激強度分級，本動物皮膚剌激試驗結果屬無剌激性，說明皮膚抗過敏的復合納米乳對新西蘭白兔無明顯剌激性。
試驗2.皮膚抗過敏的復合納米乳人體皮膚剌激試驗 皮膚抗過敏的復合納米乳的皮膚剌激試驗，按照國家衛生部有關法規的要求進行。具體試驗方法是試驗對象為本研究團隊人員及家屬，隨機選擇年齡范圍20 45歲的健康個體20人，男女各半。在溫度為20 23°C的條件下，試驗組將受試物分別涂在雙側手背上，每天外用涂皮1次，連續涂皮14d為一個試驗周期。試驗結果表明，受試物多次皮膚剌激試驗，每天每人積分均值為0，根據《化妝品衛生規范》(2002)皮膚剌激強度分級屬無剌激性，說明皮膚抗過敏的復合納米乳對人皮膚無明顯剌激性。
試驗3.皮膚抗過敏的復合納米乳體外透皮試驗 本實驗主要研究內容為制備含有相同濃度本發明中抗過敏功效成分的酊劑、凝膠和納米乳，通過Franz體外透皮擴散儀對三種制劑的透皮性進行比較研究，從而評價納米乳的體外透皮滲透的能力進行研究。結果如下表，三種不同劑型的累計透皮吸收量(P =0. 000)具有顯著性差異，納米乳>凝膠>酊劑。
透皮時間(h)
劑型 -
酉T劑 2. 9±0. 34 22. 12土0.4251.9±5. 81 116. 2±13. 2429. 3±11.51
凝膠 31.5±0.56 143.67±2. 67 129. 1 ±11. 5 342.3±16. 7 523. 28±11.66
納米乳 123. 5±4.43 221.7±13.7539.43±41.9 789.3±12.7 1205.05±31.7 實施例1.以下通過發明人給出的實施例子來進一步說明一種用于皮膚抗過敏的 復合納米乳的具體制備方法。 —種用于皮膚抗過敏的復合納米乳各原料優選重量配比是肉豆蔻酸異丙酯7 份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30份，聚甘油脂肪酸酯10份，蒸餾水45. 489份，EDTA-2NA 0. 15份，檸檬酸0. 29份，檸檬酸鈉1. 066份，金屬硫蛋白0. 005份，甘草酸二鉀0. 5份，D_泛 醇0. 5份，煙酰胺2份，維生素E 1份，薄荷油0. 6份，丁香油0. 7份，月見草油0. 7份。
—種用于皮膚抗過敏的復合納米乳的具體制備方法(以配制100g為例)
①稱量45. 489g水置于lOOmL容量的三角燒瓶，再依次溶解加入0. 15gEDTA_2NA， 0. 29g檸檬酸，1. 066g擰檬酸鈉，O. 5g甘草酸二鉀，O. 5gD_泛醇，2g煙酰胺，0. 005g金屬硫 蛋白，將此溶液作為水相(D50g。 ②用分析天平準確稱取7g重量的肉豆蔻酸異丙酯，置于另一個經過洗消過的 50mL三角燒瓶之中；依次溶解加入lg維生素E，O. 6g薄荷油，0. 7g丁香油，0. 7g月見草油， 超聲5min充分混合溶解后，用記號筆清楚標記為油相(II) 10g。 ③按照事先已設計好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C)= 3 : 1的比例，分別準確稱取30g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和10g聚甘油脂肪酸酯，并將這 兩者原料置于第三個經過洗消過的100mL潔凈三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速 置于液體快速混合器上，打開液體快速混合器，并將其調至II檔，充分混合均勻，使之形成 乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，3-5min后，關閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號 筆清楚標記為S/C混合物(ni)40g。按照油相(ii) : s/c(in):水相(i) = io% : 40% : 50%的比例，先分別取
水相(1)50g、S/C混合物(ni)40g置于第四個經過洗消過的200mL潔凈三角燒瓶之中。
⑤將上述水相(I) 、S/C混合物(III)兩液相充分混合后，再在室溫25t:條件下或 者自然室溫中，將其放入超聲振蕩器中震蕩并超聲2min左右，或者在室溫25t:條件下或者 自然室溫中，啟動定時恒溫磁力攪拌器，以200rpm min—1的轉速磁力攪拌5min，此時會產 生放熱反應，需待冷卻后再在此容器中直接加入油相 (II) 10g，并將整個體系在超聲振蕩器中超聲5min左右，或者在室溫25。C條件下 或者自然室溫中，啟動定時恒溫磁力攪拌器，以200rpm min—1的轉速磁力攪拌20min。
⑥關閉超聲振蕩器或者定時恒溫磁力攪拌器，取下200mL三角燒瓶，觀察其外觀 如是無色、流體性和分散性好、有明顯可見乳光者，即為100g皮膚抗過敏的復合納米乳。
⑦將此100g皮膚抗過敏的復合納米乳迅速分裝于不同規格的避光玻璃容器之
中，迅速加蓋，包裝，并置于2-8t:密閉保存即可。
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⑧按照國際或國內或企業相關標準和要求，從上述分裝產品中隨機抽樣，首先采
用馬爾文儀器檢測該納米乳樣品的顆粒分布及粒徑大小，在符合納米乳的質量標準后，再
按照國家有關部門的具體要求，進行相關指標的系統檢測；待判斷或評價其完全符合國家
相關規定和標準及批準文號后，即可作為產品上市銷售或在美容院內專用。 本發明所述的實施例僅僅是對本發明的優選實施方式進行的描述，并非對本發明
構思和范圍進行限定，在不脫離本發明設計思想的前題下，本領域中工程技術人員對本發
明的技術方案作出的各種變型和改進，均應落入本發明的保護范圍，本發明請求保護的技
術內容，已經全部記載在權利要求書中。
權利要求
一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳，其特征在于它是由下述重量配比的原料組成肉豆蔻酸異丙酯5-10份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯27-32份，聚甘油脂肪酸酯8-12份，蒸餾水45-50份，EDTA-2NA 0.1-0.2份，檸檬酸0.2-0.3份，檸檬酸鈉1.0-1.2份，金屬硫蛋白0.002-0.006份，甘草酸二鉀0.2-0.7份，D-泛醇0.2-0.6份，煙酰胺1-3份，維生素E 0.5-1.5份，薄荷油0.5-1.0份，丁香油0.5-1.0份，月見草油0.5-0.9份。
2. 根據權利要求1所述的一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳，其中各原料的優選重量 配比是肉豆蔻酸異丙酯7份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30份，聚甘油脂肪酸酯10份，蒸餾水 45. 489份，EDTA-2NA 0. 15份，檸檬酸0. 29份，檸檬酸鈉1. 066份，金屬硫蛋白0. 005份，甘 草酸二鉀0. 5份，D-泛醇0. 5份，煙酰胺2份，維生素E 1份，薄荷油0. 6份，丁香油0. 7份， 月見草油0.7份。并采用下述方法制備而成① 水相的配制稱取配方中水量置于合適容器中，再依次溶解加入配方中EDTA-2NA， 檸檬酸，檸檬酸鈉，甘草酸二鉀，D-泛醇，煙酰胺，金屬硫蛋白，將此溶液作為水相。② 油相的配制用分析天平準確稱取肉豆蔻酸異丙酯，置于另一個合適容器中；依次 溶解加入維生素E，薄荷油，丁香油，月見草油，充分混合溶解后，將此溶液作為油相。③ 乳化劑/助乳化劑混合物的配制按照配方中已設計好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (乳化劑)聚甘油脂肪酸酯(助乳化劑)=3 : l的比例，分別準確稱取辛酸癸酸聚乙二 醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并將這兩者原料置于第三個合適容器中；加蓋，并將此容器迅 速置于液體快速混合器上，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑混合物。④ 按照配方中已設計好的油相乳化劑/助乳化劑水相=10% : 40% : 50%的比 例，先分別取水相、乳化劑/助乳化劑混合物置于第四個合適容器中。⑤ 將上述水相、乳化劑/助乳化劑混合物兩液相充分混合后，再在此容器中直接加入油相，并將整個體系在超聲振蕩器中超聲5min左右，充分混合后。體系外觀如是無色、流體 性和分散性好、有明顯可見乳光者，即為皮膚抗過敏的復合納米乳。
3. 根據權利要求1所述的一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳，其特征在于它是由下述 重量比的原料組成油相 10% 乳化劑/助乳化劑40% 水相 50%
4. 根據權利要求3所述的一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳，其特征在于所述的乳化 劑是辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，助乳化劑是聚甘油脂肪酸酯。
5. 根據權利要求3所述的一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳，其特征在于所述的油相 是肉豆蔻酸異丙酯、維生素E、薄荷油、丁香油、月見草油。
6. 根據權利要求3所述的一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳，其特征在于所述的水相 是蒸餾水、EDTA-2NA、檸檬酸、檸檬酸鈉、甘草酸二鉀、D-泛醇、煙酰胺、金屬硫蛋白。
7. 根據權利要求1所述的一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳，其特征在于所述的一種 用于皮膚抗過敏的復合納米乳的平均液滴直徑在10nm到100nm的范圍內。
全文摘要
本發明涉及一種皮膚美容保健及化妝品制劑技術領域，公開了一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳，其外觀清澈透明、平均粒徑不超過100nm、且其分布均勻、流體性和分散性優良。本發明還公開了一種用于皮膚抗過敏的復合納米乳的制備方法。本發明皮膚抗過敏復合納米乳不僅大大改善了功效成分的包容性、溶解性、協同性、增效性；同時，還提高了皮膚外用抗敏功效成分的透皮吸收性和被動靶向性，并提高了產品的穩定性和安全性及皮膚抗過敏作用效果。本發明皮膚外用復合抗過敏納米乳可廣泛應用于預防及治療皮膚過敏狀況等。
文檔編號A61K8/06GK101732210SQ201010103898
公開日2010年6月16日 申請日期2010年1月28日 優先權日2010年1月28日
發明者丁克祥, 丁宇, 左夏林, 朱曉亮, 楊永鵬, 董萍 申請人:董萍;丁克祥