專利名稱：藥物組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物組合物及制備和使用這類組合物的方法。
背景技術：
各種方法可用于將治療性化合物給予患者。這類方法包括例如腸胃外給藥、口腔內給藥、眼睛給藥、鼻腔給藥、口腔含化給藥、經皮給藥、直腸給藥、局部給藥和經粘膜給藥。存在這些不同給藥類型的變化方式。例如腸胃外給藥包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、鞘內、髓內和瘤內注射或輸注。選擇給藥模式需考慮各種因素，例如被治療的疾病及治療性化合物的性質。例如，在選擇給藥途徑中對其作出評價的一個考慮因素是治療性化合物給藥予患者后該化合物的生物利用度。幾種因素會影響治療性化合物的生物利用度，例如化合物的溶解性、水溶性、穩定性、吸收、分布、排泄/消除及代謝。化合物的可供選擇的劑型也會影響該化合物的相對生物利用度。例如，某些化合物是疏水性的，因而顯示通常伴隨低的生物利用度的低水溶性。已開發了不同的技術以增加化合物的生物利用度，例如將疏水性化合物溶解在各種載體中。因此，希望通過使用合適的制劑和給藥途徑提供合適的治療性化合物的生物利用度。
發明內容
本發明涉及ー種藥物組合物，包括具有式I的化合物或其鹽和ー種或多種液體稀釋劑
、が
^ (I)其中R1 選自 OCH3、OCHF2 和 OCH2CH3 ;并且R2 選自 CH3、Cl、CH2F 和 SCH3。本發明也涉及劑量組合物(dosage composition),其中所述藥物組合物具有足夠的化合物對液體稀釋劑的比率以形成可腸胃外給藥的劑量組合物。例如，該劑量組合物可以是直接給藥的藥物組合物或者是用ー種或多種液體稀釋劑進一歩稀釋給藥的藥物組合物。這類藥物組合物和劑量組合物也可含有一種或多種降粘劑和/或賦形劑。式I的化合物在動物中誘導腫瘤細胞凋亡 及治療癌癥是有效的，并且在治療哺乳動物尤其是人類的癌癥或其它過度増殖的細胞失調中是潛在有效的。當配制本發明的劑量組合物并施藥給哺乳動物時，該化合物有足夠的生物利用度以發揮想要的藥理學效應和臨床效應。因此藥物組合物和劑量組合物可使用該化合物以治療疾病與失調，例如腫瘤性疾病、癌癥及與哺乳動物尤其是人類細胞的過度增殖有關的疾病和失調。在一個實施方案中，ー種或多種液體稀釋劑是含水的。例如，ー種含水的液體稀釋劑可以是水、藥學上可接受的水溶液、鹽水溶液、林格氏溶液、乳酸鹽林格氏溶液、碳酸氫鹽溶液或葡萄糖水溶液或其組合。本發明的組合物具有的式I的化合物或其鹽在含水液體稀釋劑中的濃度可為約0. 01 Ii g/ml到約150mg/ml。這類組合物也可含有ー種或多種賦形劑，例如抗氧化劑BHT (丁化羥基甲苯)。在另ー實施方案中，液體稀釋劑是非水的并含有ー種或多種表面活性剤，例如非離子表面活性剤。通常，式I的化合物或其鹽與非離子表面活性劑之間的重量之比(w/w)可以從約1:10, 000到約I: I (即從10，000克表面活性劑中含約I克化合物到I克表面活性劑中含約I克化合物)。例如，有用的非離子表面活性劑可含有聚こ氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯、聚氧こ烯脂肪酸酷、聚氧こ烯脂肪酸醚、聚氧こ烯烷基醚和こ氧基化脂肪酸。在特定的實施方案中，將聚こ氧基化蓖麻油表面活性劑例如聚氧こ烯醚(35)蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil)用在非水液體稀釋劑中,其中，式I的化合物或其鹽和聚氧こ烯醚(35)蓖麻油之間的重量之比可從約1:500到約1:5。任選地，含有一種或多種非離子表面活性劑的非水液體稀釋劑還含有ー種或多種降粘劑。例如，這類降粘劑可選自藥學上可接受的Cu烷醇、苯甲醇和低分子量的脂族一元羧酸。在ー個特定的實施方案中，降粘劑是こ醇。在另ー特定實施方案中，非離子表面活性劑與降粘劑的比從約20:1到約1:10
(ff/ff)o在其它實施方案中，液體稀釋劑可以是含水稀釋劑與非水稀釋劑的組合。例如，含有一種或多種非離子表面活性劑的非水液體稀釋劑還可以包括含水稀釋劑，例如水、藥學上可接受的水溶液、鹽水溶液、林格氏溶液、乳酸鹽林格氏溶液、碳酸氫鹽溶液、葡萄糖水溶液或其組合。在一特定實施方案中，非離子表面活性劑與含水稀釋劑的體積之比(v/v)可從約 100:1 到約 1:20,000。本發明也包括制備和使用藥物組合物和/或劑量組合物的方法和試劑盒。本發明的試劑盒可提供各種形式的本發明的組合物。例如，試劑盒可提供在単一容器或分隔容器中的至少ー種式I的化合物或其鹽及至少ー種液體稀釋劑。本發明的試劑盒也可在單一容器的同一小室或分隔小室中提供至少ー種式I的化合物或其鹽及至少ー種液體稀釋劑。試劑盒也可以包括注射器、皮下注射針頭、輸液裝置和輸液管裝置、夾具、拭子和其它對腸胃外給藥過程而言必要的或方便的輔助設備。本發明包括制備和使用藥物組合物和/或劑量組合物的各種方法。例如，本發明提供了一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將至少ー種式I的化合物至少部分溶解于至少ー種藥學上可接受的液體稀釋劑一例如至少ー種非離子表面活性劑(任選與至少ー種降粘劑相結合)中，并任選地，添加至少ー種藥學上可接受的含水稀釋劑和/或至少ー種賦形劑，例如抗氧化劑BHT。本發明也包括將本發明的劑量組合物給藥給需要治療的受試者的各種方法。多種疾病和失調可以用本發明的藥物組合物治療，包括癌癥、腫瘤性疾病及與人類和動物的細胞過度増殖有關的疾病和失調。在一實施方案中，本發明的藥物組合物可以通過腸胃外給藥方式給藥，例如靜脈內給藥、腹膜內給藥和鞘內給藥。在另ー實施方案中，本發明的藥物組合物可以直接給藥到想要的位置，例如通過直接接觸或直接注射入組織或腫瘤。除非另有規定，否則本文所用的所有科技術語有與本發明所屬技術領域的普通技術人員常規理解相同的含義。雖然與本文所述的方法和物質相似或相當的方法和物質可用于實施或測試本發明，但是合適的方法和物質在下面敘述。在不一致的情況下，以本說明書(包括其中的定義)為準。此外，物質、方法及實施例只為舉例說明而無意于限制。
本發明的其它特征和優點及其實現方式顯而易見于以下的詳細描述和權利要求。
具體實施例方式根據本發明，藥物組合物含有具有式I的化合物或其鹽及ー種或多種液體稀釋劑
權利要求
1.ー種藥物組合物,包括 ー種或多種液體稀釋劑中的治療有效量的至少ー種具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式I為
2.權利要求I的藥物組合物，其中所述至少ー種化合物與所述ー種或多種液體稀釋劑之間的重量比為約1:10,000至約1:1。
3.權利要求I的藥物組合物，其中所述ー種或多種液體稀釋劑還包括選自以下的非離子表面活性劑 聚こ氧基化蓖麻油、 聚山梨醇酯、 山梨糖醇酐酷、 聚氧こ烯脂肪酸酷、 聚氧こ烯烷基醚、 聚氧こ烯脂肪酸醚和 こ氧基脂肪酸。
4.權利要求I的藥物組合物，其中所述ー種或多種液體稀釋劑還包括至少ー種降粘齊U。
5.權利要求4的藥物組合物，其中所述至少一種降粘劑選自C1-5鏈烷醇類、苯甲醇及低分子量的脂族一元羧酸。
6.權利要求4的藥物組合物，其中至少ー種降粘劑為こ醇。
7.權利要求6的藥物組合物，其中聚氧こ烯醚35蓖麻油與所述至少一種降粘劑之間的比例為約20:1至約1:10 (重量/重量)。
8.權利要求I的藥物組合物，其中所述ー種或多種液體稀釋劑還包括一種或多種賦形齊U。
9.權利要求8的藥物組合物，其中該ー種或多種賦形劑選自防腐剤、抗氧化劑、pH調節劑、克分子滲透壓濃度調節劑和穩定劑。
10.權利要求9的藥物組合物，其中至少ー種賦形劑是抗氧化劑。
11.權利要求I的藥物組合物，其中所述聚氧こ烯醚35蓖麻油與該至少ー種含水稀釋劑的體積比為100:1到1:20,000。
12.權利要求11的藥物組合物，其中所述比例為約1:50到約1:5,000。
13.權利要求I的藥物組合物，其中所述至少ー種式I的化合物選自 (2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺； (2-氟代甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺； (4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺； (4- ニ氟代甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺； (2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-こ氧基-苯基)-甲基胺； (4-こ氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺； (2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；和 其藥學上可接受的鹽。
14.權利要求I的藥物組合物，其中所述至少ー種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽為(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺氫氯化物。
15.—個試劑盒，含有 ー種藥物組合物，該藥物組合物包括ー種或多種液體稀釋劑中的治療有效量的至少ー種具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述至少ー種化合物在所述藥物組合物中的量為約5mg/ml至約15mg/ml, 其中式I為
16.權利要求15的試劑盒，其中該藥物組合物的組分在ー個單一容器或小室內一起提供。
17.權利要求15的試劑盒，其中所述至少ー種式I的化合物選自 (2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺； (2-氟代甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺； (4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺； (4- ニ氟代甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺； (2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-こ氧基-苯基)-甲基胺； (4-こ氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺； (2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；和 其藥學上可接受的鹽。
18.權利要求15的試劑盒，其中所述ー種或多種液體稀釋劑包括一種或多種非離子表面活性剤。
19.權利要求18的試劑盒，其中所述至少ー種化合物與所述ー種或多種液體稀釋劑之間的重量比為約1:10,000至約1:1。
20.權利要求18的試劑盒，其中所述ー種或多種非離子表面活性劑選自 聚こ氧基化蓖麻油、 聚山梨醇酯、 山梨糖醇酐酷、 聚氧こ烯脂肪酸酷、 聚氧こ烯烷基醚、 聚氧こ烯脂肪酸醚和 こ氧基脂肪酸。
21.權利要求20的試劑盒，其中所述ー種或多種非離子表面活性劑為聚こ氧基化蓖麻油，并且其中所述至少ー種化合物與所述聚こ氧基化蓖麻油之間的重量比為約1:500至約1:5。
22.權利要求15的試劑盒，其中所述ー種或多種液體稀釋劑還包括至少ー種降粘劑。
23.權利要求22的試劑盒，其中所述至少一種降粘劑選自CV5鏈烷醇類、苯甲醇及低分子量的脂族一元羧酸。
24.權利要求22的試劑盒，其中至少ー種降粘劑為こ醇。
25.權利要求15的試劑盒，其還包括ー種或多種賦形劑。
26.權利要求25的試劑盒，其中該ー種或多種賦形劑選自防腐劑、抗氧化劑、pH調節劑、克分子滲透壓濃度調節劑和穩定劑。
27.權利要求15的試劑盒，其中所述至少ー種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽為(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺氫氯化物。
28.ー種劑量組合物，含有 (a)ー種藥物組合物，該藥物組合物包括ー種或多種液體稀釋劑中的治療有效量的至少ー種具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組合物的所述ー種或多種液體稀釋劑包括聚氧こ烯醚35蓖麻油和こ醇，其中所述至少ー種式I化合物或其藥學上可接受的鹽與所述聚氧こ烯醚35蓖麻油之間的重量比為約1:500至約1:5，其中所述聚氧こ烯醚35蓖麻油與所述こ醇之間的重量比為約1:10至約20:1，其中所述至少ー種式I化合物或其藥學上可接受的鹽在所述藥物組合物中的量為約5mg/ml至約15mg/ml，其中式I為
29.權利要求28的劑量組合物，所述至少ー種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽為(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺氫氯化物。
全文摘要
本發明涉及化合物的藥物組合物和劑量組合物，包括將這類化合物經腸胃外送遞至需要該治療的患者內的注射制劑。還涉及制備和使用該組合物的方法，包括治療腫瘤性疾病的方法。
文檔編號A61K9/00GK102772358SQ20121023236
公開日2012年11月14日 申請日期2006年6月16日 優先權日2005年6月16日
發明者C·施, G·M·曾特納, J·C·麥克雷 申請人:美瑞德生物工程公司