專利名稱：用于治療蛋白積聚病癥的環己烷多元醇制劑的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及適于產生用于治療蛋白積聚病癥的環己烷多元醇化合物的有益藥動學特征的制劑、劑型、藥物遞送系統或技術和方法。
背景技術：
對于環己烷多元醇化合物保持著阿爾茨海默病(AD)的疾病調節治療的可能性。當對阿爾茨海默病(AD)的轉基因小鼠模型口服給藥時，肌醇立體異構體抑制腦中淀粉樣蛋白￠-肽(AP)的積聚，并且改善模型中幾種AD-樣表型，包括認知受損、改變的突觸生理學、腦淀粉樣蛋白P和死亡率提高。無論是在AD-樣表型發生之前給予還是在發生之后給予，這些效果都會出現。這些化合物在體外和體內優先靶向A3的可溶性低聚物，并且對于淀粉樣前體蛋白加工沒有影響(參見US出版的申請20040204387)。發明概述本發明一般涉及產生環己烷多元醇化合物，特別是青蟹肌醇(scyIlo-cycIohexanehexoI)化合物和表肌醇(ep1-cyclohexanehexol)化合物的有益藥動學特征(pharmacokinetic profile)的劑型、制劑和方法,所述環己燒多元醇化合物可用于治療本文描述的病癥和/或疾病，特別是其中蛋白折疊和/或積聚、和/或淀粉樣蛋白形成、沉積、聚集或持續的病癥。在一些方面，本發明提供了制劑，所述制劑包含一種或多種環己烷多元醇化合物(例如青蟹肌醇化合物或 表肌醇化合物)，所述制劑提供有益的藥動學特征，包括但不限于治療后持續的藥動學特征。本發明還提供了用于對個體給藥以提供有益的藥動學特征，包括但不限于持續的藥動學特征的制劑，所述制劑包含純或基本上純的環己烷多元醇化合物，特別是純或基本上純的青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物，并且任選包含一種或多種可藥用載體、賦形劑或輔料。本發明還提供了用于治療本文公開的病癥和/或疾病的制劑，所述制劑在可藥用載體、賦形劑或輔料中包含有效量的環己烷多元醇化合物，特別是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物，以提供有益的藥動學特征，包括但不限于持續的藥動學特征。在一個方面，本發明提供了包含環己烷多元醇化合物，特別是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的制劑，所述制劑呈適于對個體給藥以提供有益的藥動學特征，包括但不限于持續的藥動學特征來治療本文公開的病癥和/或疾病的形式或者被調整以適于所述目的。在一個實施方案中，提供劑型，使得將該劑型對患有本文公開的病癥和/或疾病的個體給藥能夠提供有益的藥動學特征，包括但不限于持續的藥動學特征，在給藥期間帶來療效，包括但不限于抑制、減輕或逆轉以下一種或多種A3原纖維裝配或積聚；A3毒性；異常蛋白折疊、積聚、淀粉樣蛋白形成、沉積、聚集或持久，和/或淀粉樣蛋白脂質相互作用；和加快以前形成的原纖維的分解。特別是，組合物呈這樣的形式，其適于提供有益的藥動學特征，包括但不限于持續的藥動學特征，在給藥期間的持續時間內在個體中產生一種或多種下列效果聚集的AP或々0低聚物的分裂；提高或恢復的長期加強；保持突觸功能；降低的淀粉樣蛋白P的腦積聚；腦淀粉樣蛋白斑的沉積減輕；腦中可溶性AP低聚物的減少；降低神經膠質活性；減輕炎癥；和/或減輕認知衰退或提高認知能力。在一個方面，本發明涉及包含一定量環己烷多元醇化合物的劑型，所述劑型適于對個體給藥以在使用環境中提供有效濃度，特別是治療有效濃度的化合物，或在預防、治療或控制病癥在蛋白折疊和/或積聚和/或淀粉樣蛋白形成、沉積、聚集或持久方面的癥狀中產生療效的有效劑量。在一些方面，使用環境是腦，特別是細胞外或間質腦組織。在其他方面，使用環境是血漿和/或腦脊髓液(CSF)。在一個方面，本發明涉及包含一定量環己烷多元醇化合物的劑型，所述劑型適于對個體給藥以在血漿、腦和/或腦脊髓液中提供有效濃度，特別是治療有效濃度的化合物，或在預防、治療或控制病癥在蛋白折疊和/或積聚和/或淀粉樣蛋白形成、沉積、聚集或持久方面的癥狀中產生療效的有效劑量。在一個方面，本發明涉及包含一定量環己烷多元醇化合物的劑型，所述劑型適于對個體給藥以在血漿、腦和/或腦脊髓液中提供治療有效濃度的化合物，或提供至少一個在預防、治療或控制病癥在蛋白折疊和/或積聚和/或淀粉樣蛋白形成、沉積、聚集或持久方面的癥狀中的治療效果。在另一個方面，本發明提 供了劑型，其中療效是在給藥期間一種或多種以下效果在個體中抑制、減輕或逆轉以下一種或多種A3原纖維裝配和/或積聚；A3毒性；異常蛋白折疊、異常蛋白積聚、淀粉樣蛋白形成、沉積、聚集和/或持久，淀粉樣蛋白脂質相互作用；和加快以前形成的原纖維的分解。在特別的方面，本發明的劑型將化合物保持于在個體中帶來療效的有效血漿或CSF濃度內。在另一個方面，本發明提供了包含一定量環己烷多元醇化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的劑型，所述劑型適于對個體給藥以提供化合物在血漿、腦和/或腦脊髓液中的治療有效濃度，其中當制劑以500、1000、2000、3500、5000或7000mg所述環己烷多元醇的劑量給藥時，獲得了平均血衆濃度特征(mean plasma concentration profile),平均血漿濃度特征具有分別為 43±20% ii gii gy g h/mL、467 ±20% ii g h/mL、507±20% y g h/mL 或 885 ±20% U g h/mL 的 AUCchinf，以及具有分別為 5.8±20% ii g/mL、17±20% y g/mL、33±20% y g/mL、75±20% y g/mL、110±20%U g/mL 或 155 ±20% u g/mL 的平均 Cmax。在另一個方面，本發明涉及包含環己烷多元醇化合物，特別是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的制劑，所述制劑在特別是淀粉樣蛋白沉積的病癥和/或疾病，更特別是阿爾茨海默病的治療中提供了有益的藥動學特征，包括但不限于持續的藥動學特征。在一個方面，本發明涉及適于每日給藥一次或兩次的制劑或劑型以治療個體中本文所述病癥和/或疾病的制劑或劑型，所述制劑或劑型包含其量能在給藥期間有效提供有益的藥動學特征，包括但不限于持續的藥動學特征的一種或多種環己烷多元醇化合物。在另一個方面，本發明涉及包含一種或多種環己烷多元醇化合物，特別是一種或多種青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的劑型，其中所述化合物的量能夠有效保持在個體中帶來療效的有效血漿藥物濃度。
在另一個方面，本發明提供了包含一種或多種環己烷多元醇化合物，特別是一種或多種青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的劑型，其中所述化合物的量能夠有效保持在個體中帶來療效的有效CSF藥物濃度。在另一個方面，本發明提供了包含一種或多種環己烷多元醇化合物，特別是一種或多種青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的劑型，其中所述化合物的量能夠有效保持在個體中帶來療效的腦中有效藥物濃度。在另一個方面，本發明涉及環己烷多元醇化合物的持續釋放劑型，所述劑型提供了有益藥動學特征。劑型的釋放特征(release profile)可以表現出不同的釋放速度和持續時間，并且可以是連續或脈動式的。連續釋放特征包括這樣的釋放特征，其中一定量的一種或多種藥物化合物在整個給藥間隔期間以恒定或可變速度連續釋放。脈動式釋放特征包括這樣的釋放特征，其中至少兩個不連續量的一種或多種藥物化合物以不同速度和/或經由不同時間框架來釋放。對于任何給定的藥物化合物或這樣的化合物的組合，給定劑型的釋放特征在患者中帶來有關血衆特征(plasma profile)。當劑型的兩種或多種組分具有不同釋放特征時，作為一個整體的劑型的釋放特征是單獨釋放特征的組合，一般可以描述為“多模式的”。其中每種組分具有不同釋放特征的雙組分劑型的釋放特征可以描述為“雙模式的”，其中每種組分具有不同釋放特征的三組分劑型的釋放特征可以描述為“三模式的”。這些劑型的整個作用是提供基本上持續的釋放特征，因為作為一個整體的劑型的釋放特征是單獨釋放特征的組合。與適用于釋放特征的變量類似，患者中的有關血漿特征在作用持續期間可表現出恒定或可變的藥物化合物血漿濃度水平，并且可以是連續或脈動式的。連續血漿特征包括所有速度和持續時間的血漿特征，其表現出一個血漿濃度最大值，該最大值至少部分取決于劑型中包括的藥物化合物的藥動學性質，以及劑型的各個單獨組分的釋放特征，在施用給患者后，多模式釋放 特征可以帶來連續或脈動式血漿特征。來自脈動式釋放制劑的優選釋放特征是基本上連續釋放特征的那些。本發明涉及環己烷多元醇化合物的劑型，所述劑型提供了零級或接近零級的釋放特征。本發明還涉及環己烷多元醇化合物的劑型，所述劑型提供了遵循零級或一級動力學以外的機理的釋放特征，例如但不限于，還涉及時間釋放特征(time release profile)的平方根。在另一個方面，本發明涉及環己烷多元醇化合物的劑型，所述劑型提供了由任何上述釋放特征的組合產生的釋放特征。在另一個方面，本發明涉及環己烷多元醇化合物的劑型，所述劑型提供了零級或接近零級的釋放特征。本發明還涉及制備包含一種或多種環己烷多元醇化合物，特別是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的穩定制劑或劑型的方法，所述制劑適于在治療后提供有益藥動學特征，特別是持續的藥動學特征。在另一個方面，本發明提供了制備穩定劑型的方法，所述方法包括將一定量的環己烷多元醇化合物與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合，所述混合物適于提供特征如下的平均血漿濃度特征分別為43±20% ii gh/mL、130±20% U gh/mL、215±20% y gh/mL、467±20 % y gh/mL、507±20 % y gh/mL 或 885±20 % U gh/mL 的AUCchinf，以及分別為 5. 8±20% ii g/mL、17±20% y g/mL、33±20% y g/mL、75±20% u g/mL、110±20% ii g/mL或155±20% U g/mL的平均Cmax。制得制劑后，可以將他們放置在合適的容器中，并且貼上有關治療適應癥的標簽。為了給藥本發明制劑，這樣的標簽將包括給藥的量、頻率和方法。在另一個方面，本發明提供了制備含有環己烷多元醇化合物，特別是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的市售制劑的方法，所述制劑在本文所述病癥和/或疾病的治療中提供了有益藥動學特征，特別是持續的藥動學特征。在另一個方面，本發明涉及至少一種環己烷多元醇化合物，特別是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物在制備用于提供有益藥動學特征，特別是持續的藥動學特征以預防和/或治療本文所述病癥和/或疾病的藥物中的應用。在另一個方面，本發明涉及至少一種環己烷多元醇化合物在制備藥物中的應用，其中當所述藥物以500、1000、2000、3500、5000或7000mg所述環己烷多元醇的劑量給藥時，所述藥物提供平均血漿濃度特征，該平均血漿濃度特征具有分別為43±20% ugh/mL、130±20 % ii gh/mL、215±20 % y gh/mL、467±20 % y gh/mL、507±20 % y gh/mL 或885 ±20 % u gh/mL 的 AUCchinf,以及具有分別為 5. 8 ±20 % u g/mL、17 ±20 % u g/mL、33 ±20% ii g/mL、75 ±20% y g/mL、110 ±20% y g/mL 或 155 ±20% U g/mL 的平均 Cniax，由此預防和/或治療其中蛋白折疊和/或積聚、和/或淀粉樣蛋白形成、沉積、聚集或持續的病癥。本發明制劑可以治療性或預防性地給藥以治療本文所述病癥和/或疾病，特別是與淀粉樣蛋白形成、聚集或沉積有關的病癥和/或疾病。因此，本發明提供了治療和/或預防個體中本文所述病癥和/或疾病的方法，所述方法包括給個體施用有效量的本發明制劑或劑型。在另一個方面，本發明提供了治療和/或預防個體中病癥和/或疾病的方法，所述方法包括給個體施用一個或多個，特別是兩個劑量的制劑，所述制劑包含一種或多種環己烷多元醇化合物，特別是一種或多種青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物，所述化合物的量能有效保持化合物在個體中帶來療效的有效血漿藥物濃度。在另一個方面，本發明提供了治療和/或預防個體中病癥和/或疾病的方法，所述方法包括給個體施用一個或多個，特別是兩個劑量的制劑，所述制劑包含一種或多種環己烷多元醇化合物，特別是一種或多種青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物，所述化合物的量能有效保持化合物在個體中帶來療效的有效CSF或腦藥物濃度。在另一個方面，本發明提供了治療和/或預防個體中病癥和/或疾病的方法，所述方法包括給個體施用一種或多種環己烷多元醇化合物，特別是一種或多種青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的持續釋放劑型。在另一個方面，本發明提供了治療和/或預防個體中病癥和/或疾病的方法，所述方法包括施用一種或多種環己烷多元醇化合物，特別是一種或多種青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的劑型，所述劑型提供零級或接 近零級的釋放特征。更通常地，本發明提供了在有此需要的患者中治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括施用一種或多種環己烷多元醇化合物，特別是一種或多種青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的劑型，所述劑型提供恒定或可變速度的連續釋放特征以及脈動式釋放特征。在另一個方面，本發明提供了藥盒，所述藥盒包括一種或多種環己烷多元醇化合物，特別是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物，或適于提供有益藥動學特征，特別是持續的藥動學特征的本發明制劑。在一個方面，本發明提供了用于預防和/或治療本文所述病癥和/或疾病的藥盒，所述藥盒包括本發明制劑或劑型、容器以及關于使用的說明書。通過下面的附圖和詳述，對于本領域技術人員來說，本發明的這些和其他方面、特征和優點應當是顯而易見的。附圖描述參照附 圖可以更好地理解本發明，其中
圖1顯示了 15、50和150mg/kg單劑量的青蟹肌醇(AZD103)在大鼠中的log血漿濃度。圖2顯示了 15、50和150mg/kg單劑量的青蟹肌醇(AZD103)在狗中的log血漿濃度。圖3顯示了在狗中以80mg/kg 口服和靜脈內給藥后青蟹肌醇的log血漿濃度。圖4顯示了在大鼠中以15、50和150mg/kg每日兩次給藥，28天后，青蟹肌醇的log血漿濃度。圖5顯示了在狗中以15、50和150mg/kg每日兩次給藥，14天后，青蟹肌醇的log血漿濃度。圖6顯示了在狗中單次口服給予240mg/kg以后，青蟹肌醇在血漿和CSF中的log濃度。圖7顯示了用青蟹肌醇或肌-肌醇(myo-cyclohexanehexol)任意給藥I個月后，以及在未治療的動物中，青蟹肌醇和肌-肌醇的CSF和腦水平。圖8顯示的是檢測磷脂酰肌醇脂質的肌醇成分的GCMS分析的代表性微量成分，所述磷脂酰肌醇脂質得自已經接受任意給藥的青蟹肌醇一個月的小鼠以及未治療小鼠的腦。圖9顯示了青蟹肌醇對于TgCRND8小鼠的認知功能的劑量反應作用。給3_4月齡的小鼠施用所指示的劑量水平。圖10 :青蟹肌醇治療性地減輕了 AP -依賴性認知損害。在5-6月齡的接受指示治療的轉基因(Tg)和非轉基因(nTg)動物中評估在Morris Water Maze試驗中的游泳路線長度。在6個月時評估動物。圖11 :在認知損害治療和降低斑負荷(斑負荷)中青蟹肌醇的劑量反應。對于Morris Water Maze試驗中的游泳路線長度,任意給藥數據是歷史數據。圖12 :青蟹肌醇劑量反應證實淀粉樣蛋白減少。將TgCRND8小鼠用指示劑量水平的青蟹肌醇治療5-6個月。圖13 :青蟹肌醇治療有效地降低了 TgCRNDS斑(plaque)水平，對于斑尺寸沒有任何優先。給TgCRNDS小鼠施用2個月的青蟹肌醇，在5個月齡時開始治療。(a)在青蟹肌醇治療的動物中，與對照組相比，被斑覆蓋的腦面積百分比顯著減小。* = p < 0.0001。(b)與對照動物(黑色條)相比，青蟹肌醇治療(灰色條)減少了所觀察到的斑的數目，無論斑尺寸。將斑分類為在尺寸上< 100、100-250、250-500或> 500iim2。圖14 :在未治療或者任意用肌-肌醇(myo-1nositol)或青蟹肌醇治療的CSF (a)和腦(b)中的肌-肌醇和青蟹肌醇濃度。使用D-手性-肌醇(D-chiro-1nositol)作為GC/MS測定的內標。(a)任意的肌-肌醇治療沒有顯著改變CSF中的肌醇(黑色條)或青蟹肌醇(灰色條)水平，然而，青蟹肌醇治療顯著提高了 CSF青蟹肌醇。(b)與未治療組相t匕，任意的肌-肌醇治療顯著降低了腦中的青蟹肌醇水平。相反，與未治療組相比，青蟹肌醇顯著提高了腦青蟹肌醇水平。*，* = p < 0. 001 (每次治療n = 5只動物)。圖15 :未治療、任意或每日一次青蟹肌醇治療的小鼠的CSF中的青蟹肌醇濃度。每日一次治療是通過管飼法給予10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg青蟹肌醇,并且將小鼠在最后一次治療后8小時處死。當與所有其他組相比時，任意治療帶來CSF和腦中青蟹肌醇濃度的顯著增加。與所有其他組相比* = P < 0. 001 (每組n = 4)。圖16 :使用口服給予的含氚肌醇攝取試驗測定的青蟹肌醇(實線)和肌-肌醇(虛線)在血漿和腦中的生物利用度。肌-肌醇和青蟹肌醇的血漿水平分別在給藥后2小時和12小時迅速達到峰值。腦水平也迅速增加，并且分別在8小時和32小時達到最大值。圖17 :測定單次口服管飼劑量后肌-肌醇與青蟹肌醇(scyllo-1nositol)競爭的競爭測定。(A)共同給予0、50、200或400i!g肌-肌醇后3H-青蟹肌醇的血漿水平。肌醇載荷似乎以劑量依賴性方式改變口服青蟹肌醇的動力學。(B)給藥肌-肌醇4小時后青蟹肌醇的腦水平。青蟹肌醇水平在給藥肌-肌醇后沒有顯著改變。
圖18 GC/MS.肌-肌醇、青蟹肌醇和手性肌醇(chiro-1nositol)的衍生化和檢測。圖19 :未治療、任意或每日一次治療的小鼠的腦和CSF中的青蟹肌醇濃度。每日一次治療是通過管飼法給予10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg青蟹肌醇,并且將小鼠在最后一次治療后8小時處死。當與所有其他組相比時，任意治療帶來CSF和腦中青蟹肌醇水平的顯著增加。與所有其他組相比* = p < 0. 001。圖20 :在未治療小鼠(A)對青蟹肌醇治療的小鼠⑶中，從磷脂酰肌醇分離的肌-肌醇與青蟹肌醇的GC/MS特征。將肌醇化合物衍生化，加入手性肌醇作為內標，并且使用單質量離子m/zl68來定量測定肌醇。很容易地檢測到了肌-肌醇，但是在任何樣本中都不能檢測到青蟹肌醇。圖21顯示了用于在健康男性志愿者中評估口服劑量的AZD-103的I期單上升劑量、雙盲、隨機、安慰劑對照的試驗的平均濃度-時間特征。圖22顯示了用于在健康男性志愿者中評估口服劑量的AZD-103的I期單上升劑量、雙盲、隨機、安慰劑對照的試驗的平均log濃度-時間特征。實施方案的詳細描述術語集本文通過終點描述的數值范圍包括歸入該范圍內的所有數字和分數(例如1-5包括1、1. 5、2、2. 75,3,3. 90、4和5)。還應當理解，所有數字及其分數假定都通過術語“約”來修飾。術語“約”是指其所修飾數值的± 0. 1-50 %、土 5-50 %或± 10-40 %，優選土 10-20 %，更優選±10%或15%。此外，應當理解，“一個”、“一種”以及“該”包括復數，除非內容清楚地指出。因此，當提及含有“一種化合物”的組合物時，其包括兩種或多種化合物的混合物。術語“給藥”和“施用”是指將治療有效量的本文所述制劑或劑型遞送給個體以治療，包括預防目的的方法。組合物和制劑是依據良好醫療實踐，考慮個體臨床病癥、年齡、性別、體重以及醫生已知的其他因素而給予的。術語“治療”是指逆轉、減輕或抑制劑本文所述病癥和/或疾病的一種或多種癥狀或該術語所應用的病癥和/或疾病的一種或多種癥狀。根據個體的病癥，該術語還指預防疾病，并且包括預防疾病的開始，或者預防與疾病有關的癥狀。治療可以以急性或慢性途徑來進行。該術語還指在受該疾病折磨之前減輕疾病的嚴重程度或者減輕與這樣的疾病有關的癥狀。在折磨之前這樣的預防或減輕疾病嚴重程度是指不在受疾病折磨的給藥時間給個體施用本發明制劑或劑型。“預防”還指預防疾病或者與這樣的疾病有關的一種或多種癥狀的復發。術語“治療”和“治療性地”是指治療的行為，其中治療如上所定義。術語“治療”和“預防”還可以在本文中獨立地使用，以分別指逆轉、減輕或抑制劑病癥和/或疾病的進展或癥狀，或者預防疾病的開始或癥狀。術語“受治療者”、“個體”或“患者”在本文中是可互換地使用，并且是指動物，包括溫血動物例如哺乳動物,其患有或者懷疑患有或者正容易患有本文所述病癥和/或疾病。哺乳動物包括但不限于哺乳動物的任何成員。在本發明的一些方面，術語是指人。該術語還包括用于食用或作為寵物的馴養動物，包括馬、母牛、綿羊、家禽、魚、豬、貓、狗和動物園動物、山羊、無尾猿(例如大猩猩或黑猩猩)，以及嚙齒動物例如大鼠和小鼠。對于治療，典型個體包括容易患有、正在患有或者已經患有本文所述病癥和/或疾病的人。患者可以具有或者可以不具有對于本文所述病癥和/或疾病例如阿爾茨海默病的遺傳素因。在本發明的實施方案中，個體容易患有或者患有阿爾茨海默病。在某些方面，個體表現出認真缺陷征狀以及淀粉樣蛋白斑神經病理學。術語“有益藥動學特征”是指血漿和/或腦脊髓液中環己烷多元醇化合物的水平，在血漿和/或腦脊髓液中提供一定水平化合物的環己烷多元醇化合物的量或劑量，或者在本文所述疾病和/或病癥的癥狀 的預防、治療或控制中帶來療效的所需劑量。本文所用術語“持續的藥動學特征”是指生物活性環己烷多元醇化合物的有效水平在其使用環境中所保持的時間長度。持續的藥動學特征優選是這樣的，每天一次或兩次給藥，優選每天兩次給藥足夠預防、治療或控制本文所述疾病和/或病癥的癥狀。還優選地，化合物的有效水平在血漿、腦和/或CSF中保持約12小時-約36小時，更優選12小時-約24小時，最優選約20小時-約24小時。“療效”是指本文公開的制劑、劑型、藥物遞送技術或方法的作用，包括改善的生物活性和效力。療效可以是在給藥治療期間，特別是持續的給藥治療期間與環己烷多元醇化合物的基本上恒定的血漿、腦和/或CSF濃度有關的持續療效。依據環己烷多元醇化合物，特別是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的作用對沒有化合物的作用的統計學分析，療效可以是統計學顯著作用。“統計學顯著的”或“顯著不同的”作用或水平可以代表比標準高或低的水平。在本發明的實施方案中，差異可以是，與沒有環己烷多元醇化合物而獲得的作用相比，高或低1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25 或 50 倍。在一個實施方案中，其中疾病是阿爾茨海默病，本發明制劑、劑型或方法的療效可以表現為至少I個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、12個、13個、14個、15個或所有下列表現，特別是5或10個或更多個，更特別是15或更多個下列表現a)在對具有阿爾茨海默病癥狀的個體給藥后，阻止、增加或恢復相對于不存在本文公開的制劑或劑型時的水平的長期增強。在本發明的一些方面，制劑或劑型在個體中誘導至少約 0. 05%,0. 1%,0. 5%,1%>2%,5%,10%,15%,20%,30%,33%,35%,40%,45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或 99% 的長期增強的增加。b)在對具有阿爾茨海默病癥狀的個體給藥后，阻止、增加或保持相對于不存在本文公開的制劑或劑型時的突觸功能水平的突觸功能。在本發明的一些方面，制劑或劑型在個體中誘導至少約 0. 05%,0. 1%,0. 5%U%>2%,5%,10%,15%,20%,30%,33%,35%,40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、100%、125%、150%、175%或 200% 的突觸功能提高。c)突觸素(synaptophysin)的增加。在本發明的一些方面，突出素增加了至少約 2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、100%、125%、150%、175% 或 200% od)突出素反應結和細胞體的增加。在本發明的一些方面，突出素反應結和細胞體增加了至少約 2%,5%,10%,15%,20%,30%,40%, 50%,60%,70%,80%,90%,95%,99%、100%、125%、150%、175%或 200%，更特別是約 100-150%或 140-150% e)對具有阿爾茨海默病癥狀的個體給藥后，預防、減輕或消除炎癥，特別是誘導的炎癥反應的癥狀。f)在具有阿爾茨海默病癥狀的個體中，相對于在沒有本發明制劑或劑型存在的情況下測定的水平，阻止、降低腦中AP的積聚。在本發明的一些方面，制劑或劑型使得腦中
的積聚降低了至少約 2%,5%,10%,15%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%^；90%。g)在具有阿爾茨海默病癥狀的個體中，相對于在沒有本發明制劑或劑型存在的情況下測定的水平，阻止、降低腦中淀粉樣蛋白斑的沉積。在本發明的一些方面，制劑或劑型使得腦中淀粉樣蛋白斑 的沉積降低了至少約2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90%。h)減少斑的數目。在本發明的一些方面，本發明制劑或劑型使得斑數目減少至少約2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在特別的方面，本發明制劑或劑型使得斑數目減少5-15%或10-15%。i)降低斑的大小。在本發明的一些方面，本發明制劑或劑型使得斑的大小降低至少約2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在特別的方面，本發明制劑或劑型使得斑的大小降低5-15%或10-15%。j)降低被斑覆蓋的腦面積百分比。在本發明的一些方面，本發明制劑或劑型使得被斑覆蓋的腦面積百分比降低了至少約2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在特別的方面，本發明制劑或劑型使得被斑覆蓋的腦面積百分比降低了5-15%或 10-15%。k)在具有阿爾茨海默病癥狀的個體中，相對于在沒有本發明制劑或劑型存在的情況下測定的水平，減少腦中可溶性A3低聚物。在本發明的一些方面，本發明制劑或劑型使得可溶性 AP 低聚物減少了約 2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90%。I)降低AP 40的腦水平。在本發明的一些方面，本發明制劑或劑型使得AP 40降低了至少約 2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90%。在特別的方面，本發明制劑或劑型使得A￠40的腦水平降低了 10-50%、20-45%或25-35%。m)降低AP 42的腦水平。在本發明的一些方面，本發明制劑或劑型使得AP 42降低了至少約 2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在特別的方面，本發明制劑或劑型使得AP 42的腦水平降低了 10-50%、15-40%或20-25%。n)在具有阿爾茨海默病癥狀的個體中，相對于在沒有本發明制劑或劑型存在的情況下測定的水平，降低腦中的神經膠質活性。優選地，本發明制劑或劑型使得神經膠質活性降低約 2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90%。0)在治療后長時間內將突觸功能保持在正常水平，特別是在治療后至少5周、6周、8周、10周、12周、14周、16周、20周、24周、30周、40周、52周或78周，更特別是2至4周、2至5周、3至5周、2至6周、2至8周、2至10周、2至12周、2至16周、2至20周、2至24周、2周至12個月或2周至24個月。p)減輕或減緩患有阿爾茨海默病的個體中疾病進展的速度。特別是減輕或減緩患有阿爾茨海默病的個體中的認知功能衰退。q)預防、減輕或減緩認知功能缺陷或改善認知能力。r)預防、減輕或減緩淀粉樣蛋白血管病。s)降低提高的死亡率。t)提高具有阿爾茨海默病癥狀的個體中的存活。在本發明的一些方面，本發明的制劑、劑型或治療的療效可以表現為(a)和(b)；
(a)、(b)和(c)； (a)、(b)、(e)、(f)和(g) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(h) ； (a)、(b)、(e)、(f)至⑴；(a)、(b)、(e)、(f)至 Q) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(k) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(I) ； (a)、
(b)、(e)、(f)至(m)； (a)、(b)、(e)、(f)至(n) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(o) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(P) ; (a)、(b)、(e)、(f)至(q) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(r) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(s)；(a)、(b)、(e)、(f)至(t) ； (a)至(d) ； (a)至(e) ； (a)至(f) ； (a)至(g) ； (a)至(h) ； (a)至⑴；(a)至 q) ； (a)至(k) ； (a)至⑴；(a)至(m) ； (a)至(n) ； (a)至(o) ； (a)至(p)；(a)至(q) ； (a)至(r) ； (a)至(s);和(a)至(t).“治療有效量”是指將提供或帶來有益藥動學特征，更特別是持續的藥動學特征的制劑或劑型中環己烷多元醇化合物的劑量。“治療有效濃度”是指能夠提供有益藥動學特征，更特別是持續的藥動學特征，或只是一種療效的血漿、腦和/或腦脊髓液中環己烷多元醇化合物的水平。術語“純” 一般是指大于90%、92%、95%、97%、98%或99%的純度，“基本上純”是指合成的化合物，所述化合物可以被考慮用于本發明的制劑或劑型，并且僅具有不能通過常規純化方法容易地或適當地除去的雜質。應當理解，“環己烷多元醇化合物”是指任何化合物，其完全或部分、直接或間接提供一種或多種本文描述的有益效果，并且包括本文描述的式1、I1、III或IV化合物，或其類似物或衍生物。在本發明的一些方面，環己烷多元醇化合物是肌醇。環己烷多元醇化合物包括可藥用鹽。“可藥用鹽”是指這樣的鹽， 其是可藥用的，并且具有所希望的藥動學性質。可藥用鹽是指適于與個體或患者的組織接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、變態反應等，并且與合理的利益/風險比例相稱。可藥用鹽描述在例如S. M. Berge,等人，J. PharmaceuticalSciences, 1977,66 I中。合適的鹽包括其中化合物內的酸性質子能夠與無機堿或有機堿反應而形成的鹽。合適的無機鹽包括與堿金屬例如鈉和鉀、鎂、鈣和鋁形成的鹽。合適的有機鹽包括與有機堿形成的鹽，所述有機堿是例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡糖胺等。合適的鹽還包括與無機酸(例如鹽酸)和有機酸(例如乙酸、檸檬酸、馬來酸以及烷烴-和芳烴-磺酸例如甲磺酸和苯磺酸)形成的酸加成鹽。當存在兩個酸性基團時，可藥用鹽可以是單酸-單鹽或二鹽；并且類似地，當存在兩個以上酸性基團時，某些或所有這樣的基團可以鹽化。環己烷多元醇化合物包括功能衍生物。“功能衍生物”是指這樣的化合物，其具有與本文公開的化合物的生物活性基本上類似的生物活性(在功能或結構上)。術語“功能衍生物”包括環己烷多元醇化合物的“變型”、“類似物”或“化學衍生物”。術語“變型”是指在結構和功能上與環己烷多元醇化合物或其部分基本上類似的分子。如果兩個分子具有基本上類似的結構或者如果兩個分子具有類似的生物活性，則該分子與環己烷多元醇化合物“基本上類似”。術語“類似物”是指在功能上與環己烷多元醇化合物基本上類似的分子。術語“化學衍生物”描述了含有通常不是基本分子的部分的另外的化學部分的分子。環己烷多元醇化 合物包括可以作為多晶型物存在的晶形。該術語還包括化合物與水或常規有機溶劑形成的溶劑化物。此外，本發明包括化合物及其鹽的水合物形式。該術語也包括環己烷多元醇化合物的前藥。術語“溶劑化物”是指化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合物或者由溶質(例如本發明化合物)與溶劑例如水、乙醇或乙酸形成的具有不同立體化學的復合物。該物理締合可以涉及不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵。在一些情況下，溶劑化物能夠被分離出來，例如，當一個或多個溶劑分子摻入到晶狀固體的晶格內時。所選擇的溶劑一般不干擾溶質的生物活性。溶劑化物包括溶液相和可分離的溶劑化物。代表性溶劑化物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物等。還包括本發明化合物的脫水形式、共晶體形式、無水形式或非晶形。術語“水合物”是指這樣的溶劑化物，其中溶劑分子是H2O,包括其單水合物、二水合物和各種多水合物。溶劑化物可以使用本領域已知的溶劑化物形成。溶劑化物可以使用本領域已知的各種不同方法來形成。本發明的結晶化合物可以呈游離堿、鹽或共晶體的形式。游離堿化合物可以在合適的溶劑存在下結晶以形成溶劑化物。本發明化合物的酸式鹽(例如HCl、HBr、苯甲酸)可以用于制備溶劑化物。例如，溶劑化物可以通過使用乙酸或乙酸乙酯來形成。溶劑化物分子可以經由氫鍵、范德華力或分散力，或任何兩種或所有三種力的組合。用于制備溶劑化物的溶劑的量可以通過常規測試來確定。例如，本發明化合物的單水合物將具有約I當量溶劑(H2O)/當量本發明化合物。然而，根據所需的溶劑選擇，可以使用更多或更少的溶劑。本發明化合物可以是非晶形的，或者可以具有不同的結晶多晶型物，可能以不同溶劑化或水合狀態存在。通過改變藥物形式，能夠改變其物理性質。例如，結晶多晶型物通常具有彼此不同的溶解度，這樣，熱力學較穩定的多晶型物的溶解度小于熱力學較不穩定的多晶型物。作為藥物的多晶型物還可以在性質例如保存期、生物利用度、形態學、蒸氣壓、密度、顏色和可壓縮性方面不同。術語“前藥”是指母化合物或活性藥物的共價鍵合的衍生物或載體，前藥在表現出藥理作用之前經歷至少某些生物轉化。這樣的前藥一般具有可代謝裂解的基團，并且在體內迅速轉化以產生母化合物，例如通過在血液中水解來轉化，并且通常包括母化合物的酯和酰胺類似物。制備前藥的目的是提高化學穩定性、提高患者接受性和順從性、提高生物利用度、延長作用持續時間、提高器官選擇性、提高配制性(例如提高水溶性)和/或降低副作用(例如毒性)。前藥自身一般具有弱的生物活性或者沒有生物活性，并且在常規條件下是穩定的。前藥可以容易地由母化合物使用本領域已知的方法制得，例如在以下文獻中描述的方法A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen和 H. Bundgaard (eds. )，Gordon & Breach，1991，particularly Chapter 5 :‘‘Designand Applications of Prodrugs，，；Design of Prodrugs, H. Bundgaard(ed.), Elsevier,1985 ；Prodrugs Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan(ed.), Marcel Dekker,1998 ；Methods in Enzymology, K. Widder 等人(eds.)，Vol. 42，Academic Press,1985，特別是 PP. 309-396 ;Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed.，M.Wolff (ed. ), John Wiley & Sons,1995, particularly Vol.1 andpp.172 178 andpp. 949982 ；Pro~Drugs as Novel Delivery Systems, T.Higuchi and V. Stella(eds.)，Am. Chem. Soc,1975 ；和 Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche(ed.),Elsevien 1987，每一文獻都全文引入本文以供參考。前藥的實例包括但不限于本發明化合物上的羥基官能團的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。通常，所有物理形式都在本發明范圍內。在本發明的一些方面，環己烷多元醇化合物包括具有式I的基本結構的化合物，尤其是基本上純的式I化合物。
權利要求
1.包含一定量環己烷多元醇化合物的劑型，所述劑型適于對個體給藥以在血漿、腦和/或腦脊髓液中提供治療有效濃度的化合物，或在預防、治療或控制病癥在蛋白折疊和/或積聚和/或淀粉樣蛋白形成、沉積、聚集或持久方面的癥狀中提供至少一種療效。
2.權利要求1的劑型，其中所述劑型將化合物保持在治療有效血漿濃度內。
3.權利要求2的劑型，其中所述化合物的血漿濃度是至少約0.05 u M0
4.前述權利要求任一項的劑型，其中所述化合物的血漿濃度是至少約1-50iiM、1-20 u M、1-10 ii M、1-6 ii M 或 1-5 u M。
5.權利要求1的劑型，其中所述劑型將化合物保持在治療有效腦脊液(CSF)濃度內。
6.權利要求5的劑型，其中所述化合物的CSF濃度是至少約0.05 u M0
7.權利要求6的劑型，其中所述化合物的CSF的濃度是至少約1-50PM、1-20 PM、l-10iiM、l-6iiM 或 1-5 u Mo
8.前述權利要求任一項的劑型，所述劑型是用于每天給藥一次或兩次，并且包含一定劑量的化合物，所述劑型提供與通過每日給藥三次或更多次該化合物的劑型所提供的吸收相等的吸收范圍，所述吸收是通過曲線下面積(AUC)定義的。
9.前述權利要求任一項的劑型，所述劑型包含一定劑量的化合物，并且提供化合物的最小濃度Cmin,所述化合物的Cmin與通過在給藥期間每日給藥兩次以上劑型所獲得的Gmin沒有統計學顯著不同。
10.前述權利要求任一項的劑型，所述劑型包含一定劑量的化合物，并且提供1-35小時的T1/2。
11.前述權利要求任一項的劑型，所述劑型是用于每天給藥兩次，并且如通過AUC測定的其生物利用度是每日單次給藥劑型的生物利用度的至少50 %、60 %、65 %、70 %、75 %、80%、85%或 90%。
12.前述權利要求任一項的劑型，其中環己烷多元醇化合物是以提供約401、35 1,30 1、25 1,20 I或15 1，優選25 I的環己烷多元醇化合物與淀粉樣蛋白肽的化學計量關系的劑量存在。
13.包含一定量環己烷多元醇化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的劑型，所述劑型適于對個體給藥以提供化合物在血漿、腦和/或腦脊髓液中的治療有效濃度，其中當劑型以500、1000、2000、3500、5000或7000mg所述環己烷多元醇化合物的劑量給藥時，獲得了具有分別為 43±20% ii g h/mL、130±20% y g h/mL、215±20% y g h/mL、467±20%U g h/mL、507±20 % ug* h/mL 或 885±20 % u g h/mL 的 AUCchinf,以及具有分別為5. 8±20% ii g/mL、17±20% y g/mL、33±20% y g/mL、75±20% y g/mL、110±20% u g/mL或155 ±20% u g/mL的平均Cmax的平均血漿濃度特征。
14.權利要求1的劑型，其中所述劑型適于每日給藥一次或兩次。
15.前述權利要求任一項的劑型，其中所述劑型適于口服給藥。
16.前述權利要求任一項的劑型，其中所述劑型是持續釋放劑型。
17.前述權利要求任一項的劑型，其中所述劑型適于每日給藥一次或兩次，并且化合物以足以使劑型表現出有利或改善的體外溶解特征的量存在。
18.前述權利要求任一項的劑型，其中所述劑型適于每日給藥一次。
19.前述權利要求任一項的劑型，其中所述劑型提供了零級或接近零級的釋放特征。
20.前述權利要求任一項的劑型，其中所述劑型適于每日給藥兩次。
21.包含環己烷多元醇化合物的劑型，所述劑型包括用于在給藥期間的第一個時間點給藥的第一個劑量和用于在給藥期間的第二個時間點給藥的第二個劑量，其中所述劑型包含足以提供有益藥動學特征的量的化合物，并且在給藥期間，化合物在血漿、腦或CSF中的濃度或峰值濃度不顯著改變。
22.包含環己烷多元醇化合物的劑型，所述劑型包括用于在給藥期間的第一個時間點對個體給藥的第一個劑量和用于在給藥期間的第二個時間點對個體給藥的第二個劑量，其中所述劑型包含足以提供如下Cmin的量的化合物在第二個時間點之后提供的在血漿、腦或CSF中的Cmin大于在第一個時間點之后的Cmin。
23.前述權利要求任一項的劑型，其中所述環己烷多元醇化合物是青蟹肌醇化合物。
24.前述權利要求任一項的劑型，其中所述環己烷多元醇化合物是表-肌醇化合物。
25.治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用前述權利要求任一項的劑型。
26.制備權利要求1的穩定劑型的方法，所述方法包括將一定量環己烷多元醇化合物與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合，所述混合物適于提供所述平均血漿濃度特征。
27.至少一種環己烷多元醇化合物在制備藥物中的應用，其中當所述藥物以500、.1000、2000、3500、5000或7000mg所述環己烷多元醇化合物的劑量給藥時，獲得了具有分別為 43±20% μ g .h/mL、130±20% μ g .h/mL、215±20% μ g .h/mL、467±20% μ g .h/mL、507±20% μ g .h/mL 或 885±20% μ g h/mL 的 AUC0-INF，以及具有分別為 5. 8±20% μg/mL、17±20% μ g/mL、33±20% μ g/mL、75±20% μ g/mL、110±20%μ g/mL 或 155±20%μ g/mL的平均Cmax的平均血漿濃度特征，以由此預防和/或治療其中蛋白折疊和/或積聚、和/或淀粉樣蛋白形成、沉積、聚集或持續的病癥。
全文摘要
本發明提供了包括環己烷多元醇化合物的制劑、劑型和治療，其在治療病癥和/或疾病，包括其中蛋白折疊和/或積聚、和/或淀粉樣蛋白形成、沉積、聚集或持續的病癥中提供有益藥動學特征。在本發明的一些方面，提供了包含一定量環己烷多元醇化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的劑型，所述劑型適于對個體給藥以提供化合物在血漿、腦和/或腦脊髓液中的治療有效濃度。制劑可以以500、1000、2000、3500、5000或7000mg環己烷多元醇化合物的劑量給藥，以獲得具有分別為43±20％μg·h/mL、130±20％μg·h/mL、215±20％μg·h/mL、467±20％μg·h/mL、507±20％μg·h/mL或885±20％μg·h/mL的AUC0-INF，以及具有分別為5.8±20％μg/mL、17±20％μg/mL、33±20％μg/mL、75±20％μg/mL、110±20％μg/mL或155±20％μg/mL的平均Cmax的平均血漿濃度特征。
文檔編號A61P25/28GK103054837SQ20121025702
公開日2013年4月24日 申請日期2007年3月9日 優先權日2006年3月9日
發明者喬安妮·麥克勞林, A.克魯斯 申請人:瓦拉塔藥品公司, 喬安妮·麥克勞林