醋柳黃酮組合物及其應用的制作方法

專利名稱：醋柳黃酮組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥保健品領域，特別是涉及一種醋柳黃酮組合物及其應用。
背景技術：
醋柳黃酮(totalflavones of Hippophae Rhamnoides L.)是從胡頹子科酸刺屬植物沙棘(醋柳，Hippophae Rhamnoides L.)中獲得的有效提取物，主要含有異鼠李素、槲皮素、山奈酚及其苷等黃酮類化合物，具有抗心肌缺血、抗心律失常，提高耐缺氧能力、降低血清膽固醇等廣泛的藥理功效。醋柳黃酮中各黃酮類化合物在水中極微溶解(均小于3. 65μ g/mL)，膜通透性也較 差(均小于O. 1392X10_6cm/s)，且吸收過程受腸粘膜外排蛋白(P-gp，MRPs)的作用，因此，醋柳黃酮制劑的體外溶出與口服生物利用度均不理想，大大限制了其藥效的發揮，迫切需要解決該制劑口服生物利用度差的問題，以減少服藥劑量、提高制劑的整體療效。

發明內容
本發明的目的旨在提供一種高生物利用度的醋柳黃酮組合物及其應用、制劑和保健食品。具體地說，本發明提供了一種高生物利用度的醋柳黃酮組合物，它由下列重量份數比成分組成醋柳黃酮 I營養物質 O. 83 6,其中所述醋柳黃酮中總黃酮的含量以異鼠李素計不低于10%，所述營養物質選自檸檬酸、植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺中的一種或多種。在一優選例中，所述醋柳黃酮組合物由下列重量份數比成分組成醋柳黃酮 I營養物質 I. 67 3. 33，所述營養物質選自檸檬酸、植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸或天冬氨酸中的一種或多種。在另一優選例中，當所述營養物質為植酸和聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯時，所述醋柳黃酮與植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯的重量份數比為醋柳黃酮 I植酸1.2聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯 0.6。在另一優選例中，當所述營養物質為聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸和谷氨酸時，所述醋柳黃酮與聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸的重量份數比為醋柳黃_I
聚乙一.醇1000維生素E琥珀酸酯 I乳酸0.8
谷氨酸0.6。在另一優選例中，當所述 營養物質為檸檬酸和天冬氨酸時，所述醋柳黃酮與檸檬酸、天冬氨酸的重量份數比為醋柳黃酮 I檸檬酸I天冬氨酸 I。本發明的第二方面是提供了上述醋柳黃酮組合物在制備高生物利用度藥物制劑中的應用。本發明的第三方面是提供了一種高生物利用度的藥物制劑，它包含治療有效量的上述醋柳黃酮組合物與藥用輔料，所述藥用輔料選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑齊U、親水性高分子材料、藥用油、矯味劑和緩釋材料中的一種或多種。在一優選例中，上述制劑為片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液、微丸、滴丸、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊或緩釋微丸。本發明還提供了一種高生物利用度的保健食品，它包含上述醋柳黃酮組合物。本發明各個方面的細節將在隨后的章節中得以詳盡描述。通過下文以及權利要求的描述，本發明的特點、目的和優勢將更為明顯。


圖I大鼠口服給予醋柳黃酮及不同劑量植酸后異鼠李素的藥-時曲線圖(n=6)圖2大鼠口服給予醋柳黃酮及不同劑量植酸后山奈酚的藥-時曲線圖(n=6)圖3大鼠口服給予醋柳黃酮及不同劑量植酸后槲皮素的藥-時曲線圖(n=6)圖4大鼠口服給予醋柳黃酮及不同劑量聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯后異鼠李素的藥-時曲線圖(n=6)圖5大鼠口服給予醋柳黃酮及不同劑量聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯后山奈酹的藥-時曲線圖(n=6)圖6大鼠口服給予醋柳黃酮及不同劑量聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯后槲皮素的藥-時曲線圖(n=6)圖7大鼠口服給予醋柳黃酮及混合營養物質后異鼠李素的藥-時曲線圖(n=6)圖8大鼠口服給予醋柳黃酮及混合營養物質后山奈酚的藥-時曲線圖(n=6)圖9大鼠口服給予醋柳黃酮及混合營養物質后槲皮素的藥-時曲線圖(n=6)圖10大鼠口服給予醋柳黃酮及不同營養物質后異鼠李素的藥-時曲線圖(n=6)圖11大鼠口服給予醋柳黃酮及不同營養物質后山奈酚的藥-時曲線圖(n=6)圖12大鼠口服給予醋柳黃酮及不同營養物質后槲皮素的藥-時曲線圖(n=6)
具體實施方式
本發明的問世部分是基于這樣一個意外發現當在醋柳黃酮中加入營養物質的量過少時，其生物利用度的提高程度不夠理想；而當營養物質加入過多時，則隨著營養物質的增加其生物利用度不再提高，且過多的營養物質反而會影響機體的正常機能，同時也給制劑的制備帶來諸多不便。只有按特定比例將醋柳黃酮和植酸等營養物質聯合使用方能顯著提高醋柳黃酮中各主要黃酮成分的生物利用度且不會產生其他副作用。進而，本發明提供了一種高生物利用度的醋柳黃酮組合物，它由下列重量份數比成分組成醋柳黃酮 I營養物質 O. 83 6,
其中所述醋柳黃酮中總黃酮的含量以異鼠李素計不低于10%，且所述營養物質選自檸檬酸、植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺中的一種或多種。較優選地，所述醋柳黃酮組合物由下列重量份數比成分組成醋柳黃酮 I營養物質 I. 67 3. 33，所述營養物質選自檸檬酸、植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸或天冬氨酸中的一種或多種。更優選地，當所述營養物質為植酸和聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯時，所述醋柳黃酮與植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯的重量份數比為醋柳黃酮 I植酸1.2聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯 0.6。更優選地，當所述營養物質為聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸和谷氨酸時，所述醋柳黃酮與聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸的重量份數比為
醋柳黃酬I
聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯 I 乳酸O 8
谷氨酸0.6。更優選地，當所述營養物質為檸檬酸和天冬氨酸時，所述醋柳黃酮與檸檬酸、天冬氨酸的重量份數比為醋柳黃酮I檸檬酸I天冬氨酸I。本發明還提供了上述醋柳黃酮組合物在制備高生物利用度藥物制劑中的應用。本發明還提供了一種高生物利用度的藥物制劑，它包含治療有效量的上述醋柳黃酮組合物與藥用輔料，所述藥用輔料選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、親水性高分子材料、藥用油、矯味劑和緩釋材料中的一種或多種。
較優選地，上述制劑為片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液、微丸、滴丸、軟膠囊、緩釋片、
緩釋膠囊或緩釋微丸。本發明還提供了一種高生物利用度的保健食品，它包含上述醋柳黃酮組合物。如本申請所用，“治療有效量”是指能夠達到治療效果的本發明的醋柳黃酮組合物的成分的用量。本領域的專業人員應能夠理解“治療有效量”可以隨著給藥的方式、載體的使用以及可能和其他治療劑合用等而有所不同。本發明的醋柳黃酮組合物的成分一醋柳黃酮以及植酸、檸檬酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯等營養物質均可通過商業途徑購買獲得。目前國內生產并銷售醋柳黃酮的企業有寶雞市國康生物科技有限公司、西安和霖生物工程有限公司、四川川大華西藥業股份有限公司、西安源森生物科技有限公司等。醋柳黃酮的質量標準已被收載于衛生部的 部頒標準(WS-10001- (HD-1311)-2003)中。根據該標準，醋柳黃酮中的黃酮成分主要為槲皮素、異鼠李素、山奈酚及其苷，并且其中含黃酮苷元以異鼠李素計不得少于10%。本發明使用的營養物質選自檸檬酸、植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺中的一種或多種。較優選地，所述營養物質選自檸檬酸、植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸或天冬氨酸中的一種或多種。本發明的醋柳黃酮組合物，可以通過以下方法制備獲得取上述重量份數比的醋柳黃酮和營養物質，分別粉碎、過篩后，混合均勻，即得。本發明的醋柳黃酮組合物可以單獨使用或者進一步加入其他藥用輔料制備成臨床上使用的各種藥物劑型，例如添加稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、親水性高分子材料、藥用油、矯味劑和緩釋材料中的一種或多種，制備成口服液、片劑、微丸、顆粒劑、膠囊、軟膠囊、滴丸、緩釋片、緩釋微丸或緩釋膠囊等劑型。其中稀釋劑選自淀粉、預膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣中的一種或多種；崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、海藻酸、皂土、膠體硅酸鎂鋁中的一種或多種；粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊精、糖漿、膠漿、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；親水性高分子材料選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)、硬脂酸鈉、甘油明膠、尿素中的一種或多種；藥用油選自大豆油、中鏈甘油三酸酯、聚乙二醇-400、甘油、丙二醇、植物油、芳香油中的一種或多種；矯味劑選自糖粉、阿斯巴甜、甘油、山梨醇、甘露醇、糖精鈉中的一種或多種；潤濕劑選自水和/或乙醇；潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉中的一種或多種；緩釋材料選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧乙基纖維素、聚氯乙烯、單硬脂酸甘油脂、醋酸乙烯、卡波姆、丙烯酸樹脂、阿拉伯膠、黃原膠中的一種或多種。含有本發明的醋柳黃酮組合物的制劑可按本領域常規方法制備，例如可將藥用輔料、醋柳黃酮、營養物質分別粉碎、過篩后，混合均勻即得。含有本發明的醋柳黃酮組合物的制劑可以通過腸道或非腸道或局部途徑給藥。口服(腸道)制劑包括片劑、顆粒劑、懸浮液、膠囊、溶液等，非腸道給藥制劑包括注射液等。局部給藥制劑包括霜劑、貼劑、軟膏劑、噴霧劑等。其中較為優選的劑型為緩釋制劑，S卩加入緩釋材料制備成緩釋片、緩釋微丸或緩釋膠囊。該醋柳黃酮組合物與緩釋輔料混合制成緩釋制劑后，能夠避免服用普通制劑后出現的血藥濃度峰、谷現象，且在維持同等藥效時可降低給藥劑量，從而降低藥物的毒副作用；還能夠維持較長的作用時間，從而減少服藥次數，提高病人的服藥依從性。其中所述緩釋材料選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧乙基纖維素、聚氯乙烯、單硬脂酸甘油脂、醋酸乙烯、卡波姆、丙烯酸樹脂、阿拉伯膠、黃原膠中的一種或多種。優選為羥丙基甲基纖維素。本發明的醋柳黃酮組合物及其制劑的給藥途徑可以為口服、舌下、經皮、經肌肉或皮下、皮膚粘膜、靜脈、尿道、陰道等。本發明的醋柳黃酮組合物及其制劑的用量可根據給藥途徑、患者的年齡和體重、病癥嚴重程度的不同而不同，其日劑量可以是O. 001 100mg/kg，可以一次或多次給藥。除了制成藥劑之外，亦可在本發明的醋柳黃酮組合物中加入紅棗等食品原料和/或抗氧化劑、色素、酶制劑等各種食品添加劑，按本領域的常規方法制成保健食品。 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例、或份數按重量計。除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。本發明提到的上述特征，或實施例提到的特征可以任意組合。本專利說明書所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。實施例I :試驗對象SD大鼠，雄性，體重300±20g，n=6給藥劑量醋柳黃酮60mg/kg給藥方案1.醋柳黃酮混懸于O. 5%CMC-Na溶液中，即得。2.醋柳黃酮組合物混懸于O. 5%CMC-Na溶液中，即得。采血方案①取大鼠，隨機分成組，每組6只，分別為植酸(Omg/kg)組、植酸(50mg/kg)組、植酸(100mg/kg)組、植酸(150mg/kg)組、植酸(200mg/kg)組、植酸(360mg/kg)組。②取大鼠，隨機分成組，每組6只，分別為聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(Omg/kg)組、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(50mg/kg)組、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(100mg/kg)組、聚乙二醇1000維生素E琥拍酸酯(150mg/kg)組、聚乙二醇1000維生素E琥拍酸酯(200mg/kg)組、聚乙二醇1000維生素E琥拍酸酯(360mg/kg)組。③取大鼠，隨機分成組，每組6只，給予植酸與聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯的比例為2:1的混合營養物質，分別為營養物質(0mg/kg)組、營養物質(50mg/kg)組、營養物質(100mg/kg)組、營養物質(150mg/kg)組、營養物質(200mg/kg)組、營養物質(360mg/kg)組。④取大鼠，隨機分成組，每組6只，分別為醋柳黃酮組、檸檬酸組、植酸組、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯組、乳酸組、谷氨酸組、天冬氨酸組、天冬酰胺組、谷氨酰胺組，所有營養物質劑量均為100mg/kg。試驗前禁食12_18h，按預定的實驗設計灌胃給藥，分別于0、0. 25,0. 5、1、2、4、8、12、24、48、96h眼底靜脈叢取血O. 25mL,置I. 5mL肝素化離心管中，離心(12000r/min，12min)，吸取上清液，即為血漿。血漿處理方法取上述100 μ L血漿，分別加入IM鹽酸100 μ L、黃芩素內標50 μ L、甲醇50μ L，5%硫代硫酸鈉10μ L，渦旋混勻，80°C水浴30min，加入乙酸乙酯300 μ L，渦旋5min, 12000r/min離心12min,取上清液200 μ L氮氣吹干(35°C，30nim),加入80%甲醇100 μ L,潤旋5min, 12000r/min離心12min,取上清液測定。色譜條件色譜儀UPLC-MS;色譜柱Waters Van TGL BEH C18(50mmX2. 1mm,I. 7 μ m)；流動相0. 1% 甲酸-甲 11(0-4. 7min, 76% 24%, 4. 7-5. 6min, 76% 24%-5% 95%, 5. 6-6. 2min, 5% 95%-76% 24%, 6. 2_7min，76% 24%)；流速0. 4mL/min ;柱溫: 45°C ;樣品槽溫度4°C ;進樣量5μ L。質譜條件離子化方式為電噴霧(ESI);選擇性離子檢測(SIM);檢測離子為負離子。檢測離子異鼠李素[Μ-Η]_離子，m/z=315. 2，山奈酚[M_H]_離子，m/z=285. 2，槲皮素[Μ-ΗΓ離子，m/z=301. I ;內標黃芩素[M_H]_離子，m/z=269. 2。工作參數離子源溫度100°C;脫溶劑氣溫度300°C;氣流量llmL/min ;毛細管電壓3000V ;碎裂電壓150kV (異鼠李素)、170kV (山奈酚)、150kV (槲皮素);霧化氣壓力35psi。數據處理及統計分析所有數據均采用均數土SD表示，以時間為橫坐標，血藥濃度為縱坐標繪制異鼠李素、山奈酚、槲皮素的藥-時曲線，并采用藥動學軟件DAS 2. I. I計算各實驗組中異鼠李素、山奈酚、槲皮素的藥動學參數，以及給予營養物質(植酸)后的相對生物利用度。結果見表I、表2、表3、表4及圖I、圖2、圖3、圖4、圖5、圖6、圖7、圖8、圖9、圖10、圖11和圖12。表I大鼠口服給予醋柳黃酮及不同劑量植酸后的藥動學參數(n=6)
權利要求
1.一種高生物利用度的醋柳黃酮組合物，其特征在于，它由下列重量份數比成分組成 醋柳黃酮I 營養物質O. 83 6, 其中所述醋柳黃酮中總黃酮的含量以異鼠李素計不低于10%，所述營養物質選自檸檬酸、植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺中的一種或多種。
2.根據權利要求I所述的醋柳黃酮組合物，其特征在于，它由下列重量份數比成分組成 醋柳黃酮I 營養物質I. 67 3. 33， 其中所述營養物質選自檸檬酸、植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸或天冬氨酸中的一種或多種。
3.根據權利要求2所述的醋柳黃酮組合物，其特征在于，當所述營養物質為植酸和聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯時，所述醋柳黃酮與植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯的重量份數比為 醋柳黃酮I 植酸I. 2 聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯 0.6。
4.根據權利要求2所述的醋柳黃酮組合物，其特征在于，當所述營養物質為聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸和谷氨酸時，所述醋柳黃酮與聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸的重量份數比為 醋柳黃酮I 聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯 I 乳酸0.8 咎氨酸0.6。
5.根據權利要求2所述的醋柳黃酮組合物，其特征在于，當所述營養物質為檸檬酸和天冬氨酸時，所述醋柳黃酮與檸檬酸、天冬氨酸的重量份數比為 醋柳黃酮 I 檸檬酸I 天冬氨酸 I。
6.權利要求f5所述的任一醋柳黃酮組合物在制備高生物利用度藥物制劑中的應用。
7.一種高生物利用度的藥物制劑，其特征在于，它包含治療有效量的權利要求I飛所述的任一醋柳黃酮組合物與藥用輔料，所述藥用輔料選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、親水性高分子材料、藥用油、矯味劑和緩釋材料中的一種或多種。
8.根據權利要求7所述的藥物制劑，其特征在于，該制劑為片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液、微丸、滴丸、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊或緩釋微丸。
9.權利要求f5所述的任一醋柳黃酮組合物在制備高生物利用度保健食品中的應用。
10.一種高生物利用度的保健食品，其特征在于，它包含權利要求I飛所述的任一醋柳黃酮組合物。
全文摘要
本發明涉及醫藥學領域，特別是涉及一種高生物利用度的醋柳黃酮組合物及其應用、制劑和保健品，它由下列重量份數比成分組成醋柳黃酮1營養物質0.83~6，其中所述醋柳黃酮中總黃酮的含量以異鼠李素計不低于10%，且所述營養物質選自檸檬酸、植酸、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺中的一種或多種。
文檔編號A61P39/00GK102885863SQ20121043178
公開日2013年1月23日 申請日期2012年11月1日 優先權日2012年11月1日
發明者謝燕, 駱慧琳, 段景澤, 李國文, 洪超, 林國鋇, 孟厚君, 姚雅淑 申請人:上海中醫藥大學