專利名稱：一種Cabazitaxel脂質微球注射液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域,確切地說它是一種Cabazitaxel磷脂復合物、含有該磷脂復合物的脂質微球注射液及它們的制備方法。
背景技術：
癌癥嚴重威脅著人類的生命與健康，隨著工業化程度的提高、環境污染的加重與人類壽命的普遍延長，癌癥的發病率還將上升。全世界每年約有1000萬人新患癌癥，有600萬人死亡，中國每年約有170萬人新患癌癥，有120萬人喪生。癌癥已成為城市和農村第一和第三位的死亡原因。無疑，占世界人口 1/4的中國正面臨著盡快擺脫癌癥威脅，征服腫瘤的艱巨任務。紫杉醇是20世紀天然藥物化學發展中抗癌活性研究與開發最富成果、最令人激 動的重大發現。1991年，美國腫瘤信息服務部門宣布紫杉醇治療卵巢癌、乳腺癌效果良好，治療前列腺癌、上胃腸道癌、小細胞和非小細胞癌前景良好。1992年底被美國FDA批準作為抗癌新藥上市。NCI會長Brode將紫杉醇譽為20世紀發現的最重要的抗癌新藥。并且大膽預測在今后10 15年內，紫杉醇將成為主要的抗癌藥物之一。目前，紫杉醇在臨床上已廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、小細胞和非小細胞癌、食道癌、頭頸癌、抗化療白血病等多種癌癥的化療。獨特的作用機理、確切的療效、巨大的市場、毒性限制劑量限制療效、耐藥性，以及染色體紊亂理論的確認等多種因素，掀起了前所未有的多學科、多層次的紫杉烷類研究熱潮，內容涉及紫杉醇新資源的尋找、開發、結構優化，到以其為先導物追求更簡單、更有效的抗癌新藥研究。目前，紫杉烷產業呈現兩種明顯的發展趨勢1、強化產業鏈形成，以提高產量、降低成本和增加供給；2、提高藥效降低毒性以增強核心競爭力。近20年來，紫杉烷的構效關系和結構優化研究取得了顯著的進展。研究表明13位側鏈的結構與藥效、毒性和基于微管蛋白變異的耐藥性相關，2，4，7，10位的側鏈結構與藥效，毒性和基于PgP的耐藥性相關。在此基礎上研發的新一代紫杉烷第二代紫杉烷，藥效和毒性與第一代紫杉烷(紫杉醇和多西紫杉醇)相當，但具有抗藥性；第三代紫杉烷不僅具有顯著的抗耐藥性，而且藥效比第一代紫杉烷高I 2個數量級，毒性也顯著降低。至2006年止，進入或經過臨床評價的新一代紫杉烷有DJ927、XRP-6258、XRP-9881、IDN5109、BMS184467、BMS188797、BMS275183、MAC-321。研究發現，Cabazitaxel的水溶性和脂溶性都較差。同為紫杉烷類藥物，其在結構上和紫杉醇及多西他賽極為相似，但紫杉醇及多西他賽市售注射液主藥是通過加入助溶劑Cremophor EL和聚山梨酯80。臨床研究表明Cremophor EL不僅具有誘導超敏反應和神經毒性，而且給紫杉醇帶來極為不利的藥代動力學改變，又由于嚴重的外周神經毒，使用劑量上受到限制。而用聚山梨酯80作為潛溶劑增溶多西他賽，發現其和多種毒性反應有關，其中文獻報道較多的包括有嚴重的過敏反應及周圍神經病變。因此，在臨床使用時，劑量也受到極大的限制，患者需提前口服皮質激素和抗組織胺類藥物加以預防，且需謹慎監測整個用藥過程，對已發生過敏反應的患者給予注射腎上腺素對癥治療。加之紫杉醇是耐藥蛋白P-糖蛋白(PgP)的底物；對于紫杉醇和多西他賽，PgP作為藥物流出泵而發揮作用。其中，PgP是由多藥抗藥基因編碼的，經紫杉醇治療后多數腫瘤均產生耐藥性，并且紫杉醇的耐藥性還涉及微管蛋白變異。為了解決紫杉醇和多西他賽所面臨的問題以進一步提高療效降低毒性，全球的科學家進行了廣泛深入的研究，內容涉及紫杉醇新資源的尋找、開發、結構優化、制劑改革等。其中1、新一代紫杉烷Cabazitaxel具有抗PgP耐藥性，藥效和毒性與紫杉醇相當，可用于紫杉醇和多西他賽治療后復發或/和轉移的患者；2、開發新的給藥系統，從而有效的提高紫杉醇類藥物的血藥濃度，減少患者刺激性和增加耐受性。Cabazitaxel是一個新的紫杉燒類化合物,具有良好的藥代動力學和安全性,對PgP介導的耐藥腫瘤具有較好的治療效果。臨床前研究表明,Cabazitaxel能抑制多種人類腫瘤細胞株生長，包括糖蛋白表達的腫瘤模型。2010年6月17日，Cabazitaxel因其療效卓越而獲美國FDA優先審核批準上市，用于對多烯紫杉醇無效甚至病情加重的晚期前列腺 癌患者，首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。2011年3月23日，歐洲也批準Cabazitaxel用于前列腺癌的治療。脂質乳劑(lipid emulsions)是一種以脂肪油為軟基質而被磷脂膜包封的微粒體分散體系，磷脂特殊的理化特性和低毒性決定了其可以作為脂溶性藥物，特別是抗癌藥物的良好載體，而近些年對脂質乳劑的相關研究也日益廣泛和深入。磷脂復合物是藥物和磷脂分子通過電荷遷移作用而形成的較為穩定的化合物或絡合物。由于磷脂分子的兩親性，其不僅是非常有效的乳化劑，更是細胞膜的重要組成部分。藥物通過與磷脂的極性基團相互作用而被固定，而磷脂的2個長脂肪酸鏈不參與復合反應，可自由移動，包裹了磷脂的極性部位，形成一個親脂性的表面。因此，磷脂復合物能夠增強母體藥物的水溶性和脂溶性，增加生物膜親和性和透過性，從而顯著提高生物利用度。藥物與磷脂形成復合物后，理化性質、生物學活性等都會發生很大程度的改變。理化性質的改變如脂溶性明顯增強，熔點、吸收系數、光譜特征等也會發生明顯變化等。生物學活性的改變如磷脂復合物的活性一般比母體藥物更強、生物利用度更高、毒副作用更小。當脂質乳劑中微粒平均粒徑在200nm左右時，稱之脂質微球(LipidMicrosphere,LM)0 LM中藥物部分包裹于油相或界面膜中,避免了與體液的直接接觸，因而降低了藥物自身可能產生的局部及血管刺激性。由于藥物在體內是從油相中緩慢釋放，可避免藥物在注射初期濃度過高而引起的不良反應。另外，粒徑在200nm左右的小微粒能被機體的網狀組織系統的吞噬細胞所吞噬而滯留在網狀組織系統(如肝臟、肺等)中，因此具有靶向性。以上這些特點對于抗腫瘤藥物提高藥效、降低毒副作用尤為重要。目前，關于Cabazitaxel的脂質微球研究未見報道。
發明內容
本發明提供了一種含有Cabazitaxel磷脂復合物的脂質微球注射液，其中，該注射液由Cabaz i taxe I磷脂復合物、注射用油、乳化劑、穩定劑、抗氧劑、等滲調節劑及注射用水組成，所述Cabazitaxel磷脂復合物由Cabazitaxel和注射用磷脂組成；該注射液組成的重量百分比為Cabazitaxel磷脂復合物(以Cabazitaxel計)0. 01% 1%、注射用磷脂I 6%、注射用油5 20%、乳化劑0. 2 1. 0%、穩定劑0. 02 0. 2%、抗氧劑0. 01 0. 5%、等滲調節劑1. O 3. 0%其余為注射用水。該注射液組成的重量百分比優選如下比例=Cabazitaxel磷脂復合物(以Cabazitaxel計)0· 05% O. 5%、注射用磷脂2. O 4. 5%、注射用油10 20%、乳化劑O. 2 O. 5%、穩定劑O. 05 O. 1%、抗氧劑O. 02 O. 1%、等滲調節劑2. O 3. 0%，其余為注射用水。其中，注射用磷脂為大豆磷脂、蛋黃卵磷脂和合成磷脂中的一種或幾種的混合物；注射用油為長鏈甘油三酯和中鏈甘油三酯中的一種或幾種的混合物；乳化劑為大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、合成磷脂、泊洛沙姆F-68和聚山梨酯類中的一種或幾種的混合物；穩定劑為油酸；等滲調節劑為注射用甘油；抗氧劑為L-半胱氨酸、抗壞血酸、dl-α-生育酚、亞硫酸鈉和無水亞硫酸氫鈉中的一種或幾種的混合物。本發明還提供了一種Cabazitaxel磷脂復合物的制備方法, 將Cabazitaxel和注射用磷脂加入到反應溶劑中，加熱回流反應，至溶液澄清透明，然后旋轉蒸發或冷凍干燥除去反應溶劑，得到Cabazitaxel磷脂復合物。所述的Cabazitaxel磷脂復合物中，Cabazitaxel與注射用磷脂的重量比為1:1-1:50,優選為1:20-1:40,在此范圍內能夠確保形成穩定的磷脂復合物；所述反應溶劑優選無水乙醇、丙酮、乙醚、氯仿和乙酸乙酯中的一種或幾種，進一步優選無水乙醇；反應溫度優選為20-60°C;更優選為20-40°C;反應時間優選為O. 5-2. Ohr，更優選為O. 5-1. 5hr，通過旋轉蒸發法或真空干燥法除去有機溶劑。本發明還提供了一種含有Cabazitaxel磷脂復合物的脂質微球注射液的制備方法，該方法包括下述工藝步驟①將水溶性乳化劑、等滲調節劑加入到適量注射用水中，加熱至60-80°C，攪拌分散均勻得水相；②將處方量的Cabazitaxel的磷脂復合物、注射用油、油溶性乳化劑、穩定劑和抗氧劑在60-80°C溫度下加熱攪拌分散均勻得澄清的含藥油相； ③在組織搗碎機攪拌下，將載藥油相緩慢加入水相中或將水相加入到油相中，待完全加入后，以8000 20，000轉/分攪拌3 5分鐘，即得初乳。④將初乳冷卻至室溫,用注射用水定容至全量,用氫氧化鈉或鹽酸溶液來調節pH值至4-6，轉移至高壓均質機中，在600 1200bar，30°C 60°C條件下均質5 10次。⑤裝瓶，充氮氣，軋蓋密封，121°C高壓蒸汽滅菌10分鐘，然后在冷水浴中迅速冷卻。優選的制備工藝包括如下步驟①將水溶性乳化劑、等滲調節劑加入到適量注射用水中，加熱至75°C，攪拌分散均勻得水相；②將處方量的Cabazitaxel的磷脂復合物、注射用油、油溶性乳化劑、穩定劑和抗氧劑在75°C溫度下加熱攪拌分散均勻得澄清的含藥油相；③在組織搗碎機攪拌下，將載藥油相緩慢加入水相中或將水相加入到油相中，待完全加入后，以15000轉/分攪拌3 5分鐘，即得初乳。④將初乳冷卻至室溫,用氫氧化鈉或鹽酸溶液來調節pH值至5. O左右,用注射用水定容至全量，轉移至高壓均質機中，在700 800bar,30°C 45°C條件下均質5 10次。
⑤裝瓶，充氮氣，軋蓋密封，121°C高壓蒸汽滅菌10分鐘，然后在冷水浴中迅速冷卻。本發明先將Cabazitaxel與適當比例的磷脂制成磷脂復合物,通過Cabazitaxel和磷脂極性部位的結合，磷脂的碳鏈自由轉動并包裹著Cabazitaxel及磷脂的極性部分而使其穩定，然后制備成脂質微球注射液，達到了如下的技術效果。Cabazitaxel與磷脂制成磷脂復合物后，在體內是從油相中緩慢釋放，達到緩釋的·效果。由于Cabazitaxel與磷脂之間的相互作用,在一定程度上改變了其原有的性質,界面膜載藥和溶解度均增加，與現有技術相比，微球的載藥量顯著提高。經高速攪拌和高壓均質乳化制成脂質微球注射液，藥物被包裹于油相或界面膜中，可以避免與血管內壁直接接觸，從而降低藥物在注射部位所產生的刺激性及由此而引發的全身毒性，減少不良反應的發生。通過Cabazitaxel和磷脂極性部位的結合，磷脂的碳鏈自由轉動并包裹著Cabazitaxel及磷脂的極性部分,這種結構大大提高了 Cabazitaxel脂質微球注射液的穩定性。另外，通過將Cabazitaxel脂質微球注射液的pH控制在4_6，在此范圍內藥物穩定性良好，利于制劑的長期放置。本發明所制備的Cabazitaxel脂質微球注射液在121°C高壓蒸汽滅菌IOmin后，物理、化學穩定性均良好，三批樣品經6個月6±2°C留樣試驗，各項指標物理、化學穩定性均未發生顯著改變。最后，本發明制得的制劑平均粒徑在170nm左右，容易被機體的網狀組織系統的吞噬細胞所吞噬而滯留在網狀組織系統(如肝臟、肺等)中，具有靶向性。綜上，本發明制備得到的脂質微球注射液具有載藥量高、釋放緩慢、不良反應小、制備工藝簡單可行、產品穩定性好等特點，利于臨床上的應用及工業化生產。
具體實施例方式下面以實施例和試驗例的方式對本發明做進一步的說明。實施例1Cabazitaxel-蛋黃卵磷脂復合物的制備取Cabazitaxel Ig,蛋黃卵磷脂30g,緩慢加入氯仿25ml,使磷脂和藥物浸沒在氯仿中，在60°C條件下加熱回流反應2小時，得到澄清反應溶液，減壓干燥除去氯仿，即得載藥磷脂復合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。實施例2Cabazitaxel-大豆卵磷脂復合物的制備取Cabazitaxel Ig,大豆磷脂30g,加入乙酸乙酯30ml,使磷脂和藥物浸沒在乙酸乙酯中，60°C條件下加熱回流反應I小時后，旋轉蒸發除去乙酸乙酯，即得載藥大豆磷脂復合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。實施例3Cabazitaxel -合成磷脂復合物的制備將Cabazitaxel Ig與合成卵磷脂30g置于圓底燒瓶中，緩慢加入乙醚,使磷脂和藥物浸沒在乙醚中，在60°C條件下加熱回流反應2小時，得到澄清反應溶液，蒸發揮干溶齊U，即得Cabazitaxel憐脂復合物。實施例4Cabazitaxel大豆卵磷脂復合物的制備取Cabazitaxel Ig,大豆磷脂35g,加入乙醚25ml,使磷脂和藥物浸沒在乙醚中，60°C復合I小時后，旋轉蒸發除去乙醚，即得載藥合成磷脂復合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。實施例5Cabazitaxel脂質微球注射液的制備(規格1. Omg/ml)
Cabazitaxel 磷脂復合物(以 Cabazitaxel 計)0.1 %
大豆油9%
蛋黃卵磷脂(供注射用)3.0%
甘油2 0°。 油酸0.025%
F680.2 4)
注射用水加至100%Cabazitaxel磷脂復合物的來源于實施例1。Cabazitaxel脂質微球注射液制備工藝步驟如下(I)將注射用甘油、F68分散于適量注射用水中，至磁力攪拌器中加熱至75°C攪拌至全部溶解；(2)將處方量的油相及油酸加入到Cabazitaxel磷脂復合物中，在75°C下攪拌至完全溶解，得到澄清的載藥油相。(3)將油相加入至水相中，置于高速組織搗碎機中，以10000轉/分攪拌3-5分鐘。(4)以O.1mol · L—1鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH值至5. O，注射用水定容至全量，轉移至高壓均質機中，40°C下，以800bar壓力均質6 10次。(5)裝瓶，封罐氮氣，121°C滅菌lOmin，冰水浴迅速降溫即得。實施例6Cabazitaxel脂質微球注射液的制備(規格1. Omg/ml)
Cabazitaxel 磷脂復合物(以 Cabazitaxel 計)0.1 %
油相(大豆油MCT=7.5 2.5)10%
大豆卵磷脂(供注射用)3.0%
油酸0.025%
F680.2%
甘油2.5%
注射用水加至100%Cabazitaxel磷脂復合物的來源于實施例2。Cabazitaxel脂質微球注射液制備工藝步驟如下(O將注射用甘油、F68分散于適量注射用水中，至磁力攪拌器中加熱至75°C攪拌至全部溶解；(2)將處方量的油相及油酸加入到Cabazitaxel磷脂復合物中，在75°C下攪拌至完全溶解，得到澄清的載藥油相。
(3)將油相加入至水相中，置于高速組織搗碎機中，以15000轉/分攪拌3-5分鐘。(4)以O.1mol · Γ1鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH值至5. 0，注射用水定容至全量，轉移至高壓均質機中，40°C下，以800bar壓力均質6 10次。(5)裝瓶，封罐氮氣，121°C滅菌lOmin，冰水浴迅速降溫即得。實施例7 CabazitaxeI脂質微球注射液(規格2. Omg/ml)
Cabazitaxei鱗脂復合物0.2%
油相(大豆油紅花油=5 5 )10%
合成磷脂3.0%
甘油2.5%
油酸0.06%
F680.4%
注射用水加至100%Cabazitaxel磷脂復合物的來源于實施例3。Cabazitaxel脂質微球注射液制備工藝步驟如下(O將注射用甘油、F68分散于適量注射用水中，至磁力攪拌器中加熱至75°C攪拌至全部溶解；(2)將處方量的油相及油酸加入到Cabazitaxel磷脂復合物中，在75°C下攪拌至完全溶解，得到澄清的載藥油相。(3)將油相加入至水相中，置于高速組織搗碎機中，以20000轉/分攪拌3-5分鐘；(4)以O.1mol · Γ1氫氧化鈉或鹽酸溶液調節pH值至5. O，注射用水定容至全量，轉移至高壓均質機中，40°C下，以800bar壓力均質6 10次；(5)裝瓶，封罐氮氣，121°C滅菌lOmin，冰水浴迅速降溫即得。 實施例8 CabazitaxeI脂質微球注射液(規格4. Omg/ml)
Cabazitaxei0.4%
油相(大豆油MCT=2.5: 7.5)10%
大豆卵磷脂3.5%
甘油2.5%
油酸0.06%
F680.2%
注射用水加至100%Cabazitaxel磷脂復合物的來源于實施例4。Cabazitaxel脂質微球注射液制備工藝步驟如下(O將注射用甘油、F68分散于適量注射用水中，至磁力攪拌器中加熱至75°C攪拌至全部溶解；
(2)將處方量的油相及油酸加入到Cabazitaxel磷脂復合物中，在75°C下攪拌至完全溶解，得到澄清的載藥油相。(3)將油相加入至水相中，置于高速組織搗碎機中，以15000轉/分攪拌3-5分鐘；(4)以0.1mol L—1氫氧化鈉或鹽酸溶液調節pH值至7. 0，注射用水定容至全量，轉移至高壓均質機中，40°C下，以800bar壓力均質6 10次；(5)裝瓶，封罐氮氣，121°C滅菌lOmin，冰水浴迅速降溫即得。實施例9 CabazitaxeI脂質微球注射液的穩定性試驗采用長期放置的方法來考察Cabazitaxel脂質微球注射液(采用實施例5，6和7)的穩定性，將制得的Cabazitaxel脂質微球注射液放置于溫度6±2°C的藥物穩定試驗箱中，在試驗期間分別于第O個月、I個月、2個月、3個月、6個月取樣一次，按《中華人民共和國藥典》的質量標準檢查供試品的外觀、粒徑、含量、PH值、包封率及有關物質情況。結果見表 1、2、3.表1:實施例5制得的Cabazitaxel脂質微球注射液加速穩定性實驗結果
權利要求
1.一種含有Cabazitaxel磷脂復合物的脂質微球注射液,其特征在于該注射液由Cabazitaxel磷脂復合物、注射用油、乳化劑、穩定劑、抗氧劑、等滲調節劑及注射用水組成，所述Cabazitaxel磷脂復合物由cabazitaxel和注射用磷脂組成；該注射液組成的重量百分比為CabazitaxeI磷脂復合物(以Cabazitaxel計)O. 01% 1%、注射用磷脂I 6%、注射用油5 20%、乳化劑O. 2 1. 0%、穩定劑O. 02 O. 2%、抗氧劑O. 01 O. 5%、等滲調節劑1. O 3. 0%，其余為注射用水。
2.根據權利要求1所述的脂質體微球注射液，特征在于該注射液組成的重量百分比為CabazitaxeI憐脂復合物(以Cabazitaxel計)O. 05% O. 5%、注射用憐脂2. O 4. 5%、注射用油10 20%、乳化劑O. 2 O. 5%、穩定劑O. 05 O. 1%、抗氧劑O. 02 O. 1%、等滲調節劑2. O 3. 0%，其余為注射用水。
3.根據權利要求1所述的脂質微球注射液，特征在于所述注射用磷脂為蛋黃卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的一種或幾種的混合物。
4.根據權利要求1所述的脂質微球注射液，特征在于所述注射用油為長鏈甘油三酯和中鏈甘油三酯中的一種或幾種的混合物；所述乳化劑為磷脂、吐溫(Tween)、普朗尼克(poloxamer);所述的穩定劑為油酸；所述的等滲調節劑為注射用甘油；所述的抗氧劑為抗壞血酸、dl-α -生育酚、亞硫酸鈉和無水亞硫酸氫鈉中的一種或幾種的混合物。
5.根據權利要求3所述的脂質微球注射液，特征在于所述注射用油為選自大豆油、紅花油、沙棘油、月見草油、玉米油、鴉膽子油、椰子油、紫蘇油、葡萄籽油、橄欖油、蓖麻油、茶油、棉籽油和棕櫚油中的一種或幾種；所述吐溫選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85，或者是以上不同規格的任意比例混合物；所述的普朗尼克為普朗尼克F68。
6.—種Cabazitaxel磷脂復合物的制備方法,特征在于按照處方量稱取Cabazitaxel和磷脂，將其加到有機溶劑中，20 70°C加熱回流O. 5 2小時，至溶液澄清透明，取出溶液進行旋轉蒸發或真空干燥以除去有機溶劑，即得Cabazitaxel磷脂復合物。
7.根據權利要求5所述的制備方法,特征在于所述的Cabazitaxel磷脂復合物中，Cabazitaxel與注射用磷脂的重量比為1:1 1:50 ;反應溶劑為無水乙醇、丙酮、乙醚、氯仿和乙酸乙酯中的一種或幾種；進一步優選反應溶劑為無水乙醇；反應溫度為20 40°C ;反應時間O. 5 1. O小時。
8.—種權利要求1所述的脂質微球注射液的制備方法，其特征在于，該方法包括下述工藝步驟 ①將水溶性乳化劑、等滲調節劑加入到適量注射用水中，加熱至60 80°C，攪拌分散均勻得水相； ②將處方量的Cabazitaxel的磷脂復合物、注射用油、油溶性乳化劑、穩定劑和抗氧劑在60 80°C溫度下加熱攪拌分散均勻得澄清的含藥油相； ③在組織搗碎機攪拌下，將載藥油相緩慢加入水相中或將水相加入到油相中，待完全加入后，以8000 20000轉/分攪拌3 5分鐘，即得初乳； ④將初乳冷卻至室溫，用注射用水定容至全量，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調節PH值至4 6,轉移至高壓均質機中，在600 1200bar、30°C 60°C條件下均質5 10次； ⑤裝瓶，充氮氣，軋蓋密封，121°C高壓蒸汽滅菌10分鐘，然后在冷水浴中迅速冷卻。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其步驟為①將水溶性乳化劑、等滲調節劑加入到適量注射用水中，加熱至75°C，攪拌分散均勻得水相； ②將處方量的Cabazitaxel的磷脂復合物、注射用油、油溶性乳化劑、穩定劑和抗氧劑在75°C溫度下加熱攪拌分散均勻得澄清的含藥油相； ③在組織搗碎機攪拌下，將載藥油相緩慢加入水相中或將水相加入到油相中，待完全加入后，以15000轉/分攪拌3 5分鐘，即得初乳。
④將初乳冷卻至室溫，用氫氧化鈉或鹽酸溶液來調節pH值至5.O左右,用注射用水定容至全量，轉移至高壓均質機中，在700 800bar，30°C 45°C條件下均質5 10次。
⑤裝瓶，充氮氣，軋蓋密封，121°C高壓蒸汽滅菌10分鐘，然后在冷水浴中迅速冷卻。
全文摘要
本發明公開了一種Cabazitaxel磷脂復合物及含有該磷脂復合物的脂質微球注射液的制備方法，所述的脂質微球注射液幅Cabazitaxel、注射用磷脂、注射用油、乳化劑、穩定劑、抗氧劑、等滲調節劑和注射用水組成，具有載藥量高、釋放緩慢、不良反應小、制備工藝簡單可行、產品穩定性好等特點，利于臨床上的應用及工業化生產。
文檔編號A61P35/00GK103006558SQ20121048449
公開日2013年4月3日 申請日期2012年11月24日 優先權日2011年12月21日
發明者劉珂, 郎躍武, 韓飛 申請人:蘇州雷納藥物研發有限公司