用于治療關節炎的新咪唑衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了下式的化合物∶其中A、X和R1-R6如本文所描述，其可藥用鹽和包含該化合物的可藥物組合物；使用一種該化合物或其可藥用鹽來治療與骨關節炎相關的疼痛的方法，以及制備該化合物的方法。
【專利說明】用于治療關節炎的新咪唑衍生物
[0001]骨關節炎是關節的復雜變性疾病，其特征在于:關節軟骨、關節周圍結構(包括骨、滑膜和相關的纖維關節組織)的漸進性破壞和不同程度的炎癥。現有藥物治療可以減輕與骨關節炎相關的疼痛，但隨著時間的推移，可能只具有適度的效果，并且各自具有不定的危險/益處問題。使用非留體抗炎癥藥物(NSAID)和環加氧酶-2抑制劑(C0X-2抑制劑)的現行治療很有效，但可能導致顯著的心血管和胃腸不適當的作用。因此，對于許多患者來說，由于先前存在或突然出現心血管和/或胃腸病癥，這類藥物可能被禁忌。另外，隨著時間推移，個體可能對指定藥物治療變得反應不佳。
[0002]通過用環氧合酶代謝花生四烯酸，產生前列腺素E2，形成不穩定的中間體前列腺素H2 (PGH2)。然后，前列腺素H2被微粒體前列腺素E2合酶-1 (mPGES-1)進一步代謝為PGE2。前列腺素E2是與骨關節炎相關的病癥的重要媒介，例如，發燒、疼痛和炎癥。
[0003]因此，還需要治療和減輕與骨關節炎相關的疼痛和/或炎癥的其它選擇。本發明提供了 mPGEs-Ι的新抑制劑，并且可能有益于治療承受骨關節炎的疼痛和/或炎癥的患者。
[0004]本發明提供了式I的化合物:
【權利要求】
1.下式的化合物:
2.按照權利要求1的化合物，其中Rl是-CH(CH3)2或-C(CH3)3，或其可藥用鹽。
3.按照權利要求1或2的化合物，其中Rl是-CH(CH3)2，或其可藥用鹽。
4.按照權利要求1至3的任一項的化合物，其中R3是-CH3，或其可藥用鹽。
5.按照權利要求1至4的任一項的化合物，其中R5選自H、F和Cl，或其可藥用鹽。
6.按照權利要求1至5的任一項的化合物，其中R5是H，或其可藥用鹽。
7.按照權利要求1至6的任一項的化合物，其中R6是H，或其可藥用鹽。
8.按照權利要求1至7的任一項的化合物，其中R4選自H、-CH3、-CHF2和-CF3,或其可藥用鹽。
9.按照權利要求1至8的任一項的化合物，其中A是N，或其可藥用鹽。
10.按照權利要求1至8的任一項的化合物，其中R4選自F、C1、-CHF2和-CF3,或其可藥用鹽。
11.按照權利要求1至8的任一項的化合物，其中R4選自C1、-CHF2和-CF3,或其可藥用鹽。
12.按照權利要求1至8的任一項的化合物，其中R4是-CF3，或其可藥用鹽。
13.按照權利要求1至12的任一項的化合物，其中R2是Cl，或其可藥用鹽。
14.按照權利要求1至13的任一項的化合物，其中R2是-CHF2，或其可藥用鹽。
15.按照權利要求1至12和14的任一項的化合物，其中X是N，或其可藥用鹽。
16.下式的化合物:
17.按照權利要求16的化合物，其中鹽是磷酸氫鹽。
18.化合物，其是結晶形式的2-(二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙酰基)氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氫鹽，其特征在于:用CuKa源(λ =1.54056Α)所獲得的X射線粉末衍射圖包含下列位置的峰，以2 Θ表示:
a)4.85° ,20.37° 和 22.27。+/-0.2。;或
b)4.85° ,11.00° ,17.93° ,20.37° ,22.27° 和 24.85° +/-0.2。;或
c)4.85 °、11.00 °、12.22 °、12.67 °、17.93 °、20.37 °、22.27 °、23.51 ° 和24.85° +/-0.2°。
19.組合物，其包含足夠純的按照權利要求18的結晶形式的2-( 二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙酰基)氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氫鹽。
20.按照權利要求19的組合物，其包含大于80%w/w的晶體2-( 二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙酰基)氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氫鹽。
21.可藥物組合物，其包含按照權利要求1至17的任一項的化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
22.可藥物組合物，其包含足夠純的按照權利要求18或19的結晶形式的2-(二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙酰基)氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氫鹽和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
23.在需要治療的患者中治療與關節炎相關的疼痛的方法，所述方法包括:給予患者有效量的按照權利要求1至18的任一項的化合物或其藥用鹽。
24.按照權利要求1至18的任一項的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
25.按照權利要求1至18的任一項的化合物或其可藥用鹽，其用于治療。
26.按照權利要求1至18的任一項的化合物或其可藥用鹽，其用于治療與關節炎相關的疼痛。
27.按照權利要求1至18的任一項的化合物或其可藥用鹽在制備治療與關節炎相關的疼痛的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P19/02GK103562200SQ201280025230
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年5月10日 優先權日:2011年5月26日
【發明者】N.E.休斯, T.A.伍茲, B.H.諾爾曼 申請人:伊萊利利公司