專利名稱：治療慢性鼻炎的左旋咪唑新劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療慢性鼻炎的左旋咪唑滴鼻劑、左旋咪唑鼻腔噴霧劑和左旋咪唑鼻腔氣霧劑以及它們的應用。
一、慢性鼻炎簡介慢性鼻炎(chronic rh initis)是鼻腔粘膜和粘膜下層的慢性炎癥。表現為鼻粘膜的慢性充血腫脹，稱慢性單純性鼻炎(chronic simple rhinitis)。若發展為鼻粘膜和鼻甲骨的增生肥厚，稱慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)。
(一)病因1.局部病因(1)急性鼻炎反復發作或治療不徹底而演變成慢性鼻炎。
(2)由于鄰近的慢性炎癥長期刺激或畸形，致鼻發生通氣不暢或引流阻塞，如慢性鼻竇炎、鼻中隔偏曲、慢性扁桃體炎或腺樣體肥大等。
(3)鼻腔用藥不當或過量過久形成藥物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)，常見于久用滴鼻凈之后。
2.全身病因(1)長期慢性疾病，如內分泌失調、長期便秘、腎臟病和心血管疾病等，而致鼻粘膜長期或屢發性充血或瘀血。
(2)維生素缺乏，如維生素A或C。
(3)煙酒過度可影響鼻粘膜血管舒縮而發生障礙。
(4)長期服用利血平等降壓藥物，可引起鼻腔血管擴張而產生似鼻炎的癥狀。
3.環境因素在有水泥、煙草、煤塵、面粉或化學物質等環境中的工作者，鼻粘膜受到物理和化學因子的刺激與損害，可造成慢性鼻炎。溫濕度急劇變化的環境，如煉鋼、冷凍、烘熔等車間工人，也較易發生此病。
(二)治療原則 消炎消腫，通氣引流和盡量維護鼻粘膜的生理功能，同時要注意對病因的處理。
二、慢性單純性鼻炎(一)病理 粘膜深層血管慢性擴張，尤以下鼻甲海綿狀血竇變化最明顯。粘液腺功能活躍，分泌增多。鼻甲粘膜腫脹，但粘膜下組織無明顯增生性改變。
(二)臨床表現
1.鼻塞間歇性或交替性。①間歇性鼻塞一般表現為白天、勞動或運動時減輕，夜間、靜坐或寒冷時加重。②交替性鼻塞側臥時位于下側的鼻腔常阻塞加重；轉臥另一側后，剛才位于上側沒有鼻塞或鼻塞較輕的鼻腔，轉到下側后出現鼻塞或鼻塞加重；而剛才位于下側的鼻腔鼻塞減輕。此外，嗅覺可有不同程度的減退，說話呈閉塞性鼻音。由于鼻涕長期流經鼻前庭和上唇部，可致皮炎或濕疹，多見于小孩。鼻涕向后可流入咽腔，出現咳嗽、多痰等癥狀。
2.多涕常為粘液性或粘膿性，偶呈膿性。膿性者多于繼發性感染后出現。
3.檢查鼻粘膜腫脹，表面光滑、濕潤，一般呈暗紅色。鼻甲粘膜柔軟而富有彈性，探針輕壓可現凹陷，但移開探針則凹陷很快復原，特別在下鼻甲為明顯。若用1～2％麻黃素液作鼻粘膜收縮，則鼻甲迅速縮小。總鼻道或下鼻道有粘液性或膿性分泌物。
(三)治療 治療原則為恢復鼻腔通氣功能，排除分泌物，根除病因。
1.1％麻黃素或呋喃西林麻黃素液、氯霉素麻黃素液滴鼻，每日3次，2.0.25~0.5％普魯卡因作鼻丘封閉或下鼻甲粘膜下封閉，每次1~1.5ml，隔日1次，或每周2次，5次為一療程。
3.超短波或紅外線理療，可改善局部血循環以減輕癥狀。
4.經上述療法無效時，可選用硬化劑作下鼻甲注射治療。
5.找出與疾病有關的病因并及時治療。鍛煉身體增強機體抵抗力。
三、慢性肥厚性鼻炎慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)為鼻粘膜、粘膜下層及鼻甲骨的增生肥厚性改變，一般由慢性單純性鼻炎發展而來。
(一)病理 粘膜上皮纖毛脫落，變為復層立方上皮，粘膜下層由水腫繼而發生纖維組織增生而使粘膜肥厚，久之，可呈桑椹狀或息肉樣變，骨膜及骨組織增生，鼻甲骨骨質也可呈肥大改變。
(二)臨床表現1.鼻塞較重，多為持續性、常張口呼吸，嗅覺多減退。
2.鼻涕稠厚，多呈粘液性或粘膿性。由于鼻涕后流，刺激咽喉致有咳嗽、多痰。
3.當肥大的中鼻甲壓迫鼻中隔時，可引起三叉神經眼支所分出的篩前神經受壓或炎癥，出現不定期發作性額部疼痛，并向鼻梁和眼眶放射，稱篩前神經痛，又稱篩前神經綜合癥。
4.檢查①下鼻甲明顯肥大，或下鼻甲與中鼻甲均肥大，常致鼻腔堵塞。鼻腔底部或下鼻道有粘液性或粘膿性分泌物。②粘膜腫脹，呈粉紅色或紫紅色，表面不平，或呈結節狀或桑椹狀，尤以下鼻甲前端及其游離緣為明顯。探針輕壓凹陷不明顯，觸之有硬實感。③局部用血管收縮劑后粘膜收縮不明顯。
(三)治療1.血管收縮劑滴鼻液的應用，限于輕型病例。
2.下鼻甲粘膜下硬化劑注射，其作用機理為硬化劑注射后，可使局部發生化學性炎性反應，產生疤痕組織，縮小鼻甲體積，改善通氣。常用50％葡萄糖液加15％氯化鈉溶液、5％魚肝油酸鈉或80％甘油等。鼻甲表面麻醉后，用22～23號細長針頭從下鼻甲下緣前端平行向后刺入，勿刺通粘膜，邊退針邊注射硬化劑，直至針頭拔出為止。亦可于下鼻甲前端、中部、后端分3次注射，每側注射0.5ml，每10天1次，以3～5次為一療程。
3.下鼻甲粘膜下電凝固肥厚的粘膜組織，使產生疤痕收縮。在表面麻醉后，電針頭從下鼻甲前端刺入，凝固20～30秒鐘后拔出，電流為10～30毫安。
4.冷凍手術，是將特制的冷凍頭置于下鼻甲表面做冷凍，每次1～2分鐘，使病變粘膜壞死脫落而再生粘膜。
5.手術療法，一般治療無效，或粘膜顯著肥厚，或肥厚部分位于下鼻甲后端或下緣，可行下鼻甲部分切除術或中鼻甲部分切除術。下鼻甲切除不宜過多，原則上不超過下鼻甲的1/3，以免影響鼻粘膜功能或繼發萎縮性鼻炎。骨性肥大者，宜行下鼻甲粘-骨膜下切除術，既可改善鼻腔的通氣引流，又無損于鼻粘膜的生理功能。
6.對全身慢性疾病或鄰近病灶如鼻中隔偏曲或鼻竇炎等，亦給予適當治療。
四、左旋咪唑簡介左旋咪唑是常用的廣譜驅腸蟲藥，它通過選擇性地抑制蟲肌體中的琥珀酸脫氫酶，使延胡索酸不能還原為琥珀酸，從而影響蟲體肌肉的無氧代謝，使蟲體肌肉麻痹隨糞便排除體外。左旋咪唑還有免疫調節和免疫刺激功能，能增強人單核細胞或多形核白細胞的趨化反應，還能增強單核細胞的吞噬功能，是免疫調節藥，但這種調節作用只在將被抑制的免疫功能調節到正常水平，而不會引起免疫亢進。左旋咪唑可用于腫瘤的輔助治療、自身免疫性疾病、慢性及復發性感染。
五、迄今，國內外都尚未見任何將左旋咪唑用于治療慢性鼻炎的報道或文獻記載。
本發明將左旋咪唑作為單獨的有效成分或與其它藥物一起配成復方，制成鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括，但不限于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑。
本發明所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的復方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的適應癥，包括，但不限于以下病癥慢性鼻炎、過敏性鼻炎，咽炎、氣管炎和支氣管炎。
使用本發明所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的復方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑，對于慢性鼻炎患者，直接鼻腔給藥，可有效地緩解癥狀或使癥狀消失；對于過敏性鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎，可以緩解炎癥癥狀。
本發明所述的滴鼻劑、噴霧劑和氣霧劑，均符合《中華人民共和國藥典》(2000年版二部)關于滴鼻劑、噴霧劑和氣霧劑的定義。
本發明所述的慢性鼻炎，是本領域的技術人員所熟知的，現代的醫學書籍中有其準確的定義。
本發明所述的過敏性鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎，也是本領域的技術技術人員所熟知的，現代的醫學書籍中有其準確的定義。
通過以下實施例對本發明的左旋咪唑滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑治療慢性鼻炎、過敏性鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎的應用進行描述。需說明的是，下述實施例只是用來說明而非限制本發明，本領域技術人員所熟知的通過其他給藥途徑將左旋咪唑用于治療過敏性鼻炎、慢性鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎的技術均在本發明的范圍內。
實施例1左旋咪唑噴霧劑治療慢性鼻炎左旋咪唑治療慢性鼻炎105例，取得了顯著的臨床效果。
一般資料 門診病例217例，其中男142例，女75例；年齡16～44歲，平均27歲。患者病程13個月至12a。慢性單純性鼻炎63例，慢性肥厚性鼻炎154例。所有病例均曾接受藥物治療，11例曾接受冷凍治療，23例曾接受激光治療，17例曾接受下鼻甲藥物注射，藥物不詳。
治療方法 患者隨機分為左旋咪唑治療組(105例，其中慢性單純性鼻炎36例，慢性肥厚性鼻炎69例)和對照組(112例，其中慢性單純性鼻炎27例，慢性肥厚性鼻炎85例)。左旋咪唑治療組，采用左旋咪唑噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴二次，劑量為100ug/0.14ml每噴。對照組用0.25％氯霉素麻黃素液，滴鼻或噴入鼻腔，每日三次，每次3～5滴。兩組療程均為1周，期間禁用其他抗炎藥物及其他類型的滴鼻劑。
療效評價標準 以末次隨訪時檢查情況為標準。痊愈鼻塞癥狀完全消失，鼻腔完全恢復通氣，鼻分泌物及嗅覺亦有改善，下鼻甲明顯縮小。好轉鼻塞明顯改善，僅在上呼吸道感染或側臥時有輕微鼻塞現象，下鼻甲較治療前有不同程度縮小。無效隨訪時間內鼻塞無改善，下鼻甲無改變。
結果 兩組治療后1周、2周、1個月及3個月分別隨訪4次，以后不定期隨訪。隨訪時間長者9個月，最短者1個月，平均隨訪4個月。
左旋咪唑治療組105例患者中，有慢性單純性鼻炎36例(痊愈29例，好轉7例，無效0例，總有效率100％)；有慢性肥厚性鼻炎69例(痊愈51例，好轉13例，無效5例，總有效率92.8％)。
0.25％氯霉素麻黃素液對照組112例患者中，有慢性單純性鼻炎27例(痊愈7例，好轉10例，無效10例，總有效率63％)；有慢性肥厚性鼻炎85例(痊愈2例，好轉56例，無效27例，總有效率68.3％)。
因此，左旋咪唑治療慢性鼻炎的有效率高，療效高于0.25％氯霉素麻黃素液。
實施例2左旋咪唑氣霧劑治療慢性鼻炎重復“實施例1”所述的實驗，除治療藥采用的是左旋咪唑氣霧劑(劑量為70ug/0.14ml每噴)和觀察的病人病情和數量不同外，病人入組標準、治療方案、療效判斷標準均同“實施例1”，實驗結果與“實施例1”類似，即采用左旋咪唑氣霧劑治療慢性鼻炎，其療效優于0.25％氯霉素麻黃素液。
實施例3左旋咪唑滴鼻劑治療慢性鼻炎重復“實施例1”所述的實驗，除治療藥采用的是左旋咪唑滴鼻劑(濃度為350ug/ml)、用藥方法為將噴霧劑的每噴改為每次滴鼻和觀察的病人病情和數量不同外，病人入組標準、治療方案、療效判斷標準均同“實施例1”，實驗結果與“實施例1”類似，即采用左旋咪唑滴鼻劑治療慢性鼻炎，其療效優于0.25％氯霉素麻黃素液。
實施例4左旋咪唑粉霧劑治療慢性鼻炎重復“實施例1”所述的實驗，除治療藥采用的是左旋咪唑粉霧劑(劑量為每噴70ug)、觀察的病人病情和數量不同外，病人入組標準、治療方案、療效判斷標準均同“實施例1”，實驗結果與“實施例1”類似，即采用左旋咪唑粉霧劑治療慢性鼻炎，其療效優于0.25％氯霉素麻黃素液。
實施例5左旋咪唑噴霧劑治療慢性鼻炎個案某男，42歲，患慢性鼻炎20多年，頭痛、頭暈、鼻塞，感冒時癥狀更加嚴重，2001年5月使用“實施例1”所述的左旋咪唑噴霧劑行鼻局部吸入治療，八天后癥狀消失。隨訪觀察10，20，30天，未見復發。以后除感冒時再無鼻炎癥狀。
實施例6左旋咪唑氣霧劑治療慢性鼻炎個案某女，35歲，河北省宣化市宣鋼某分廠工程師，因患感冒治療不及時造成慢性鼻炎，鼻塞、流鼻涕，夜晚不能用鼻呼吸，只能用口呼吸，致使口干舌燥，頭暈頭疼，一晚要憋醒數次，直接影響到自己的工作和學習。2002年十一月用“實施例2”所述的左旋咪唑氣霧劑行鼻局部吸入治療，每天一次，持續5天，鼻塞的癥狀全部消失，治療2周后，慢性鼻炎癥狀全部消失。
實施例7左旋咪唑滴鼻劑治療慢性鼻炎個案某男，1968年生，1984年就患鼻炎，99年病情加重，鼻塞，頭暈頭痛，記憶力減退，使用多種方法治療均不理想用“實施例3”所述的左旋咪唑滴鼻劑行滴鼻治療，每天一次，持續5天，從用約第2天起，癥狀逐日減輕。繼續同法使用左旋咪唑滴鼻劑，10天后復查，癥狀完全消失。
權利要求
1.將左旋咪唑作為有效成分制成的鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括①滴鼻劑；②噴霧劑；③氣霧劑；④粉霧劑。
2.將權利要求1所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑用作治療慢性鼻炎的藥物。
3.將權利要求1所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑用于治療慢性鼻炎。
全文摘要
本發明涉及使用左旋咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑治療慢性鼻炎。
文檔編號A61K31/4164GK1606980SQ200310100378
公開日2005年4月20日 申請日期2003年10月14日 優先權日2003年10月14日
發明者鄭文婕, 王鶴堯 申請人:鄭文婕, 王鶴堯