基于半氟化烷烴類的外用藥物組合物的制作方法

基于半氟化烷烴類的外用藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了包括半氟化烷烴、用于外用給藥的液態或半固態的藥物組合物。該組合物對活性成分至皮膚或皮膚附器的深層中的遞送是有用的。各種活性成分可被加入，比如免疫抑制劑、抗感染劑、抗真菌劑、抗炎劑和類視黃醇可被加入。
【專利說明】基于半氟化烷烴類的外用藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥療領域。更具體地，其涉及侵襲皮膚和皮膚附器的疾病和病癥的處理。【背景技術】
[0002]皮膚病的藥物治療可涉及有效藥劑的全身給藥或局部給藥。通常，每當局部(例如，經皮(epicutaneous))給藥可行并帶來希望的療效時，其相對于全身治療是優選的，全身治療似乎很可靠，但往往更多地與全身不良反應相關聯。然而，通過外用途徑給藥的有效治療需要原料藥能溶于和/或能兼容適當載體或輔料，且需要有有效的量或濃度到達其目標組織層。事實上，在一些情況中，有效的經皮治療特別難實現。
[0003]皮膚由三個主要層——表皮、真皮和皮下組織組成。表皮包括角質層(皮膚的最外面的表面層，由死細胞組成)和有生命力的(活的)表皮層。根據皮膚的疾病和病癥，皮膚的一或多層可受到侵襲。在一些皮膚病病癥(比如魚鱗癬、胼胝、斑塊銀屑病)中，角質層比健康狀態時厚且會對治療化合物的滲透造成顯著更大的屏障，從而降低其在對皮膚深層的治療中的療效。此外，近來已知，隨著年齡增大，人的皮膚對原料藥的滲透也變得更有抗性。
[0004]滲透促進劑的使用已被提出以便在皮膚疾病的治療過程中，在作用部位獲得足夠且相符的各種治療化合物有效量。例如，美國專利第5，326，566號記載了一種與己二酸二丁酯或己二酸二丁酯與十四烷酸異丙酯的混合物相結合的藥理劑的組合物，其可增強穿過皮膚的滲透性，如果需要，甚至可增強吸收到體循環中的量。
[0005]雖然各種滲透促進劑已被用來增強治療劑進入皮膚中和穿過皮膚的吸收，但是，當滲透促進劑與特定原料藥不相容時，會出現大量問題，導致藥物的不穩定性并降解成潛在有害的降解產物。
[0006]US 2005/0079210 Al提出了使用脂質體、藥物和美容用劑的經皮給藥。但是，脂質體難以符合成本效益地并難以以可再生的方式制造。
[0007]其它用于外用藥物治療的新的劑型策略需要在給藥之后包藏皮膚，但許多病人感到這不方便。
[0008]EP0670159A1公開了包括表面活性劑和半氟化烷烴的穩定的油性乳劑，其被建議適于輸送氧給皮膚或血管系統或者適于用作為血氣分析的標準。這些組合物作為活性劑載體的用途也被提出，但沒有提及這些組合物是否能夠有效地遞送活性劑特別是至皮膚的較深層。
[0009]顯然，仍需要允許通過外用給藥有效治療皮膚疾病的藥物劑型和輔料。因此，本發明的目的是提供這樣的改進的組合物，其克服了已知組合物的一或多個缺點。特別地，本發明的目的是提供有效且方便的外用活性原料藥的組合物。基于下面的本發明的包括實施例的說明書以及基于權利要求書，本發明進一步的目的會變得清晰。

【發明內容】
[0010]本發明提供了一種給藥給皮膚或皮膚附器的新的藥物組合物。該組合物包括有效量的活性成分和根據式RFRH或RFRHRF的半氟化烷烴(SFA)，其中RF是具有20個或更少碳原子的全氟化烴段且RH是具有3至20個碳原子的非氟化烴段。在優選的實施方式中，SFA選自 F4H5、F4H6、F4H8、F6H6 和 F6H8。
[0011]本發明人已出人意料地發現，SFA類能夠有效地遞送活性藥物成分至皮膚的深層中，即至表皮角質層下面的有生命力的(vital)層中。此外，它們能夠遞送活性成分深入甲中。
[0012]該組合物可例如為溶液或乳劑的形式。它們對于在許多皮膚疾病和病癥中適用的范圍廣泛的外用藥劑的給藥是有用的。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1示出了在作為基于SFA的劑型給藥給人皮膚之后30分鐘、300分鐘和1000分鐘，在該皮膚的不同層(SC=角質層；EP=有生命力的表皮；DR=真皮;AK=皮下組織)中找到的他克莫司的相對于給藥劑量的量。進一步細節請參見實施例1。
[0014]圖2示出了在將在售劑型(Protopic " 0.1 %)給藥給人皮膚之后30分鐘、300分
鐘和1000分鐘，在該皮膚的不同層(SC=角質層；EP=有生命力的表皮；DR=真皮；AK=皮下組織)中找到的他克莫司的相對于給藥劑量的量。進一步細節請參見實施例1。
[0015]圖3分別示出了在作為基于SFA的劑型給藥給人皮膚之后30分鐘、300分鐘和1000分鐘時他克莫司的滲透輪廓。進一步細節請參見實施例1。
[0016]圖4分別示出了在將在售劑型(ProtOpic'K: 0.1%)給藥給人皮膚之后30分鐘、
300分鐘和1000分鐘時他克莫司的滲透輪廓。進一步細節請參見實施例1。
[0017]圖5示出了在作為基于SFA的劑型(SFA)、含水親水軟膏DAB (WHS)、BasiscremeDAC (BC)、含水羊毛臘醇軟膏(Lanae alcoholum unguentum aquosum) DBA (WffS)給藥之后100分鐘，在皮膚的不同層(SC=角質層；EP=有生命力的表皮；DR=真皮)中得到的D，L- α -生育酚的濃度。進一步細節請參見實施例2。
[0018]圖6示出了在作為基于SFA的劑型(SFA)、含水親水軟膏DAB (WHS)、BasiscremeDAC (BC)、含水羊毛蠟醇軟膏DAB (WffS)給藥之后100分鐘，在皮膚的不同層(SC=角質層；EP=有生命力的表皮；DR=真皮)中的倍他米松-17，21- 二丙酸酯的濃度。進一步細節請參見實施例3。
【具體實施方式】
[0019]本發明提供了用作給藥給皮膚或皮膚附器的外用劑型的新的藥物組合物。該組合物包括有效量的活性成分和根據式RFRH或RFRHRF的半氟化烷烴，其中RF是具有20個或更少碳原子的全氟化烴段且RH是具有3至20個碳原子的非氟化烴段，尤其是，其中全氟化段是直鏈的且包括4至12個碳原子，和/或非氟化段是直鏈的且包括4至8個碳原子。
[0020]本發明基于意想不到的發現:如上面所定義的半氟化烷烴類(SFAs)是高度適合的用于外用給藥藥物的且能夠非常有效地遞送這樣的藥物至角質層下面的皮膚層(即活力表皮)、也至真皮和皮下組織的載體。這是Hardung (博士論文,阿爾伯特_路德維希_弗萊堡大學，德國，2008年)特別意想不到的，他使用例如睪酮作為模型藥物研究了 SFAs作為用于外用藥物治療的載體的適用性，且他得出結論:諸如F6H8等SFA(參見下面對術語SFAs的說明)不影響至皮膚中的改善的滲透，不與角質層相互影響，也不表現出任何增滲作用(第103頁，第I段整段)。然而，盡管現有技術中有這樣令人沮喪的陳述，但本發明人利用離體的人皮膚進一步研究了 SFAs和基于SFA的載體對藥物至皮膚及甲的較深層中的遞送的影響(與利用豬的皮膚的Hardung形成對照)，且現已出人意料地發現:SFAs的確能夠增強藥物至相關皮膚層中的滲透，如下面將更詳細示出的。
[0021]本文所使用的藥物組合物是包含用于疾病、癥狀或健康狀況的診斷、預防、治療或療法的有效成分以及至少一種載體或賦形劑的任何組合物。外用劑型是以適于外用給藥的形式的組合物。在本發明中，所述組合物適于給藥給受藥者的皮膚或皮膚附器，所述受藥者可以是人或動物。所述皮膚可以是完好的或者受傷的、擦傷的、受損的或以其它方式受到侵襲的皮膚。皮膚附器是源自皮膚的結構，且通常鄰近皮膚，比如頭發、汗腺或皮脂腺。半氟化烷烴類是直鏈烷烴或支鏈烷烴，其氫原子中的一些已被氟取代。在優選實施方式中，本發明中所使用的半氟化烷烴類(SFA’s)由至少一個非氟化烴段和至少一個全氟化烴段構成。特另IJ有用的是根據通式F (CF2)n(CH2)mH的將一個非氟化烴段連接到一個全氟化烴段的SFA’S、或者根據通式F(CF2)n(CH2)m(CF2)tjF的由一個非氟化烴段分隔兩個全氟化烴段的SFA’ S。
[0022]本文所使用的另一命名系統是指上面提到的根據RFRH和RFRHRF分別具有兩或三個分段的SFA’ S，其中Rf指全氟化烴段，Rh指非氟化段。作為選擇，所述化合物可分別被稱為FnHm和FnHmFo，其中F表示全氟化烴段，H表示非氟化段，而n、m和ο是各分段的碳原子數。例如，F3H3被用于全氟化丙基丙烷。此外，這種類型的命名系統通常被用于具有直鏈分段的化合物。因此，除非另有說明，否則，應假定F3H3表示1-全氟化丙基丙烷，而不是2-全氟化丙基丙烷、1-全氟化異丙基丙烷或2-全氟化異丙基丙烷。
[0023]優選地，根據通式F (CF2)n(CH2)mH和F(CF2)n(CH2)m(CF2)tjF的半氟化烷烴類具有3至20個碳原子范圍內的分段大小，即η、!11和ο獨立地從3至20的范圍內進行選擇。在本發明的語境中使用的SFAs也在ΕΡ-Α965334、ΕΡ-Α965329和ΕΡ-Α2110126中進行了描述，這些文本的公開內容被并入本文。
[0024]在另一實施方式中，半氟化烷烴是根據式RFRH的化合物，其分段Rf和Rh是直鏈的且每一個(但彼此獨立地)具有3至20個碳原子。特別地，全氟化分段是直鏈的且包括4至12個碳原子，和/或非氟化分段是直鏈的且包括4至8個碳原子。優選的SFA’s具體包括化合物F4H5、F4H6、F4H8、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10。目前最優選的用于實施本發明的是F4H5、F4H6、F6H6 和 F6H8。
[0025]任選地，該組合物可包括多于一種的SFA。這對組合SFA’s會是有益的，例如，以便實現特定的目標屬性，比如用于特定活性成分的某個密度、粘度、或增溶能力。如果使用SFA’s的混合物，則進一步優選的是，該混合物包括F4H5、F4H6、F4H8、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10中的至少一者，特別是F4H5、F4H6、F4H8、F6H6和F6H8中的一者。在另一實施方式中，該混合物包括選自F4H5、F4H6、F4H8、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10中的至少兩個成員，特別是選自F4H5、F6H6、F4H8和F6H8中的至少兩個成員。此外，也可考慮半氟化烷烴(例如F4H5)與全氟化合物(如全氟辛基溴化物或全氟萘烷)、或者與其它油性物質的混合物。其它油性物質可例如包括硅油類、甘油三酸酯類(例如，天然的或者合成的中鏈甘油三酸酯類)、或者諸如肉豆蘧酸異丙酯等化合物。然而，在一些優選的實施方式中，全氟化合物不存在。
[0026]液態SFA’s在化學和生理學上是惰性的、無色的和穩定的。其典型的密度范圍從1.1至1.7g/cm3，且其表面張力可低至19mN/m。RFRH類型的SFA’s不溶于水，但也有些兩親性，具有與增加的非氟化分段的大小相關聯的增加的親脂性。再次地，為了實施本發明，應選擇具有至少1.2g/cm3的密度的SFA。
[0027]RFRH類型的液態SFA’s在商業上被用于展開和重新應用視網膜，作為玻璃體液替代物用于長期填塞(H.Meinert 等人，European Journal of Ophthalmology (歐洲眼科雜志)，第10卷(3)，第189-197頁，2000年)，以及作為在玻璃體-視網膜手術之后用于殘余硅油的沖洗溶液。在實驗上，它們也被用作血液代用品(H.Meinert等人，Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology (生物材料、人造細胞和固定化生物技術)，第21卷(5)，第583-95頁，1993年)。這些應用已將SFA’s確立為生理耐受性良好的化合物。另一方面，SFA’s迄今還沒有在已批準的藥品中用作賦形劑。
[0028]為了方便給藥給皮膚或皮膚附器，所述組合物優選液態或半固態。本文所使用的半固態是指物質在被施加低剪切力時表現得像固體，但在超過特定力閾值(所謂的“屈服點”)時，它表現得像粘性流體。無論是液態或半固態，該組合物可表現為單相(即溶液)，或者由兩或更多相組成。
[0029]在【具體實施方式】中，例如，該組合物是乳劑的形式。本文所使用的乳劑是在連續的(或外部的，或連貫的)液相或半固態相內包括分散的(或內部的，或乳化的、或不連續的)液相的系統。該兩種液相是不混溶的。在0/W型乳劑(也被稱為水包油型乳劑)中，并不必須是任何具體定義的“油”的與水不混溶的有機液相被分散在可能是或可能不是基本上由水本身組成的與水混溶的連續相中。在乳劑中，0/W型乳劑對實施本發明而言是優選的。
[0030]在另一實施方式中，該組合物是微型乳劑的形式。微型乳劑是親脂性組分、親水性組分和兩親性組分的透明的、熱力學穩定的、光學各向同性的混合物。通常，當所述組分彼此結合或混合時，微型乳劑自發地形成，不需要高能量輸入，而形成“普通”乳劑通常需要高能量輸入。微型乳劑可具有分散在親水相中的膠質親脂相、或者膠質地分散在親脂相中的親水相。分散相的大小通常在從約5nm至約400nm的范圍內，且大多數往往低于約200nm。在本發明的優選實施方式之一中，粒徑從約5nm至約100nm。根據其流變性質,微型乳劑可以為液體或凝膠的形式，即為液態或半固態的形式。在優選實施方式中，微型乳劑為液體形式。
[0031]對于根據本發明的微型乳劑而言，優選的是使用油相，所述油相包括從約5至約95wt.-%的SFA且更優選地從約10至約80wt.-%的SFA,所述油相的剩余部分是另一種油，比如肉豆蘧酸異丙酯。就加入水性組分、表面活性劑和任選助表面活性劑而言，公知成分的微型乳劑可被用于配制該組合物。
[0032]無論是配制成溶液、微型乳劑或常規乳劑，該組合物可包含任何進一步的在藥學上可接受的鑒于預期應用所需要的或者有用的成分。在【具體實施方式】中，可加入額外的溶劑或助溶劑，例如，以便就特定的活性成分而言達到較高的溶解度，從而修改劑型的粘度或穩定性，或者，從而進一步增強活性成分的皮膚滲透。當然，這樣的助溶劑應當選擇類型、質量和數量，比如以維持劑型的生理耐受性。潛在合適的助溶劑包括乙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、丙三醇、丙二醇、戊二醇、聚乙二醇、液體石蠟、甘油三酸酯油、諸如HFA134a和/或HFA227之類的氫氟碳化合物、以及液態的甘油單酯或甘油二酯。其中，乙醇和戊二醇屬于特別優選的溶劑。已經發現的是，相對少量的乙醇可大大改變SFAs的增溶性質且允許許多活性成分以較高濃度混入。例如，該組合物可包括上至約IOwt.-%的乙醇,或者上至約5wt.-%的乙醇。即使在上至約3wt.-%的低濃度，乙醇在該組合物中也會是非常有用的添加劑，取決于待遞送的具體的原料藥。一般而言，戊二醇作為助溶劑也是非常有用的，且特別是已經發現，它的加入對配制微型乳劑是有利的。
[0033]此外，該組合物可包括一或多種穩定劑、表面活性劑(特別是當該組合物為乳劑或微型乳劑的形式時)、助表面活性劑(特別是當它為微型乳劑的形式時)、著色劑、抗氧化劑(例如，α -生育酚)、增稠劑(粘度增加劑，比如膨潤土)、以及芳香劑。
[0034]如果存在表面活性劑，則它可例如選自生理上可接受的磷脂類(如磷脂酰膽堿類);非離子型表面活性劑，比如脂肪醇類、聚乙二醇化的甘油酯類、聚乙二醇化的脂肪酸類、聚乙二醇化的脂肪醇類、聚乙二醇化的山梨糖醇酐脂肪酸酯類以及泊洛沙姆類；陰離子表面活性劑，比如月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉以及脫氧膽酸鈉。
[0035]該組合物可通過用于制造藥物的溶液、乳劑和微型乳劑的公知技術進行制備。根據它們的稠度和具體用途，它們可呈現在瓶、噴霧瓶或者管狀物中。
[0036]原則上，加入該組合物的活性成分可選自對皮膚疾病或病癥的預防、治療或療法有用的原料藥。
[0037]在【具體實施方式】之一中，該活性成分是水難溶性的。尤其是，其水溶度不大于約lmg/mLo在其它優選實施方式中，水溶度分別不高于約0.lmg/mL,或者不大于約10 μ g/mL。本發明對遞送這樣的活性成分特別有用，因為它允許相對較小體積的有效劑量的給藥，這至少部分是由于半氟化烷烴類對于許多水難溶性原料藥具有高得驚人的溶解能力。
[0038]為免生疑問，肯定的是，本發明并不局限于水難溶性的原料藥。已經發現某些生物活性劑具有大的水溶度，但也可有利地配制在基于SFA的載體中。
[0039]所述活性成分可選自對皮膚疾病或病癥(比如銀屑病、皮炎、紅斑、痤瘡、光化性角化病、疣和酒渣鼻)的預防尤其是治療和療法有用的原料藥。本發明表現為通常對遞送各種類別的原料藥至皮膚的深層，即至有生命力的表皮、真皮和/或皮下組織(其也可被理解為是皮膚系統的組成部分)有用。所述組合物外用給藥給皮膚可導致原料藥遞送至角質層，以及滲透穿過角質層且活性原料藥遞送至這些較深皮膚層。皮膚疾病或病癥可侵襲角質層，以及一或多個較深皮膚層。因此，該組合物可被用于預防或治療也侵襲有生命力的表皮、真皮和/或皮下組織的疾病或病癥。在【具體實施方式】之一中，該組合物被用在銀屑病的治療中，且加入可用于控制銀屑病或其癥狀的活性成分。這樣的活性成分可例如是免疫抑制藥，比如大環內酯免疫抑制劑。潛在合適的大環內酯免疫抑制劑的示例包括他克莫司、西羅莫司、依維莫司、他克莫司、吡美莫司、雷帕霉素(ridaforolimus)、西羅莫司脂化物、佐他莫司和環孢菌素A ;或者類視黃醇，比如視黃醇、視黃醛、維A酸、異維A酸、阿利維A酸、依曲替酯、阿曲汀、他扎羅汀、蓓薩羅丁和阿達帕林。他克莫司在這個組中是特別優選的藥物之一。本發明人已發現，利用本發明的組合物，他克莫司可被非常有效地(即比使用常規劑型快且深入)遞送至皮膚的深位且活性的層(參見實施例1)。
[0040]如實施例1中所示，本發明的組合物可被用于有效地遞送活性成分(如大環內酯免疫抑制劑，例如他克莫司)至皮膚的較深層。例如，在只有約30分鐘內，藥物的外用給藥量的至少約5%可被遞送至有生命力的表皮。該組合物還可被用于在約30分鐘內遞送外用給藥藥物的至少5%至真皮，甚或給藥劑量的至少約10%至真皮。此外，就遞送至皮下組織而言，該組合物可被用于在相同時間段內遞送藥物的外用給藥量的至少5%至該層，甚或10%或更多至該層。
[0041]考慮到各個皮膚層的典型厚度，該組合物可被用于在約30分鐘內遞送外用給藥藥物劑量的至少約15%至至少約10 μ m的深度。在其它實施方式中，該劑量的至少約20%被遞送至至少約10 μ m的深度。該組合物也可被用于在約30分鐘內遞送外用給藥藥物的至少約10%至100 μ m或更深的深度；或者分別為該劑量的至少約15%或至少約20%至100 μ m或更深的深度。
[0042]另一治療適應癥是皮膚真菌病，比如腳癬、念珠菌性外陰陰道炎和其他體被的真菌感染，其中，治療劑滲透受侵襲的皮膚的較深層是非常重要的。在此背景下，本發明可通過制備和給藥包括合適的外用活性抗真菌劑(特別是諸如克霉唑、酮康唑或咪康唑等唑；或者諸如特比萘芬、萘替芬或布替萘芬等烯丙胺)的基于SFA的組合物而進行利用。
[0043]在進一步的實施方式中，待治療的疾病是痤瘡，比如尋常痤瘡或其它形式的痤瘡性出疹。在這種情況下，活性成分可例如選自類視黃醇，比如視黃醇、視黃醛、維A酸、異維A酸、阿利維A酸、依曲替酯、阿曲汀、他扎羅汀、蓓薩羅丁和阿達帕林；抗感染劑，比如阿奇霉素、紅霉素、克林霉素或米諾環素；或者安體舒通。
[0044]根據另一實施方式，本發明被用在光化性角化病的治療中，這是一種皮膚癌變前病癥，特征在于出現厚的、鱗片狀或硬皮碎屑。在這種情況下，活性成分可選自NSAID^Wn雙氯芬酸、酮洛芬(ketoprofene)、氟比洛芬(flurbiporofene),還有5-氟尿嘧唳和米喹莫特。
[0045]此外，本發明適用于治療皮膚的病毒性感染，比如單純皰疹、帶狀皰疹和水痘。對于這種適應癥，抗病毒化合物被加入基于SFA的組合物，比如阿昔洛韋、噴昔洛韋或二十二烷醇。
[0046]在進一步的實施方式中，本發明的組合物包括局部麻醉劑，比如苯佐卡因、氨苯丁酯、二丁卡因、利多卡因、奧布卡因、丙嗎卡因、丙美卡因、丙氧間卡因和丁卡因。這樣的組合物可被用于緩解由諸如曬傷或其它輕微燒傷、昆蟲叮咬或蜇傷等情況引起的疼痛或瘙癢，或者可被用在小手術的準備程序中。
[0047]大量皮膚疾病和病癥涉及與炎癥反應相關的癥狀，比如大多數形式的皮炎，包括特應性皮炎、脂溢性皮炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎等，還有某些形式的瘙癢癥、銀屑病、過敏癥、錢幣狀濕疹、干燥性濕疹、硬化性苔蘚、扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡、腳干裂、慢性單純性苔蘚、毒藤反應、斑禿、錢幣狀濕疹等。這些病癥往往需要用外用皮質類固醇治療或控制癥狀，外用皮質類固醇也可有利地根據本發明進行配制和給藥。可被加入基于SFA的組合物的合適的皮質類固醇包括安西奈德、二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、地奈德、去羥米松、醋酸雙氟拉松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、齒貝他索丙酸酯(halobetasol proprionate)、氫化可的松、氫化可的松丁酸酯、氫化可的松戍酸酯、糠酸莫米松、潑尼卡酯、以及曲安奈德。
[0048]通過下面 的實施例進一步闡述本發明。
實施例[0049]實施例1
[0050]將他克莫司溶解在包括F6H8和3.8wt.-%的乙醇的液體載體中以獲得具有lmg/mL的他克莫司濃度的清液。
[0051]從乳房縮小手術中心獲取離體的人皮膚。用等滲氯化鈉溶液清洗皮膚樣本。去除皮下脂肪層。沖出直徑為20mm(3.14cm2)的圓片，由過濾器紗布支撐，并以真皮側與受體流體(PBS pH為7.4)接觸這樣的方式裝載在FRANZ擴散池中，將受體流體(acceptor fluid)連續攪動并保持在32°C。借助玻璃蓋，經由蒸發的損耗被避免。
[0052]在每一個皮膚樣本上(表皮側)，放置20 μ L的他克莫司溶液的量并均勻鋪開。分別在30分鐘、300分鐘或者1000分鐘的測試時間之后，收集樣本上剩余的他克莫司溶液且移除皮膚樣本。從每一個樣本獲取并冷凍三個直徑為6mm (0.2827cm2)的小的鉆取活體切片(punch biopsy)。在_40°C,鉆取活體切片被冷凍顯微切片(cryomicrotomise)如下:
[0053]I片，10 μ m厚度,對應于角質層
[0054]4片，各20 μ m，對應于有生命力的表皮
[0055]5X5片，各40 μ m,對應于5層真皮
[0056]提取所有的切片和剩余的殘部，并通過HPLC-MS確定他克莫司的量。此外，還針對他克莫司，分析受體流體和每次測試后從角質層除去的流體。每次測試利用來自三個不同供體的皮膚一式三份地執行。
[0057]為了比較，進行利用在售他克莫司軟膏(PlOtOpic_K;0.1 %，安斯泰來制藥公司(Astellas Pharma),每個皮膚樣本和FRANZ池20mg)的一系列類似實驗。
·[0058]結果發現，在根據本發明的技術方案的情況下，他克莫司至相關皮膚層的滲透顯然較優越。例如，在經過30分鐘后，在有生命力的表皮中找到給藥劑量的約9%，而在真皮的層中找到約12% (參見圖1)。相較之下，在售制劑在相同時間段內僅僅遞送了該劑量的約
2.5%至有生命力的表皮且僅僅約5%至真皮(參見圖2)。在1000分鐘之后，在本發明的技術方案的情況下，真皮中的量是該劑量的約30% (參見圖1)，但在該在售劑型的情況下，只有約12.5% (參見圖2)。在任何時間，本發明的組合物的滲透深度(參見圖3)都遠超在售產品(參見圖4)。
[0059]實施例2
[0060]具有10mg/mL的濃度的放射性標記的D，L- α -生育酚在F6H8中的溶液被制備并用于與實施例1類似的一系列皮膚滲透實驗，其使用離體的人皮膚，如下面所述，與實施例1的過程有一些不同。
[0061]給每個皮膚樣本施用的劑型的量是6mg。測試期間是100分鐘。在該測試期間之后，每個樣本的角質層通過膜剝離法(20條)被去除。但在-40°C，通過顯微切片獲取有生命力的表皮和真皮的切片。
[0062]為了比較，加有相同濃度的D，L-α -生育酚的三種藥物軟膏劑型被制備并測試:“含水親水軟膏”(DAB)、“BaSiSCreme”(DAC)和“含水羊毛蠟醇軟膏”(DAB)。
[0063]結果，意想不到地發現基于SFA的劑型在有生命力的表皮中產生比該三種常規劑型高得多的生育酚濃度(參見圖5)。
[0064]實施例3
[0065]類似地重做實施例2的一系列實驗，但用放射性標記的濃度為lmg/mL的倍他米松-17，21- 二丙酸酯替代生育酚作為活性成分。另一區別是藥物的基于SFA的劑型含有
2.5wt.-%的乙醇。
[0066]此處發現，在本發明的基于SFA的劑型的情況下皮膚層中的藥物濃度最高，在所測試的劑型之間就角質層和有生命力的表皮而言有明顯的差別，但在真皮中只有少許差別(參見圖6)。
[0067]實施例4
[0068]制備具有他克莫司的基于SFA的微型乳劑。基本上，IOmg的他克莫司被溶解在
1.5mg的Tween? 80和2g的Brij'81 30中。然后，添加2g的1，2-戊二醇，接著是0.3g的F6H8和0.7g的肉豆蘧酸 異丙酯。在溫和攪拌之后，添加4g水并均化該混合物直至其具有透明外觀。
【權利要求】
1.一種用于預防或治療侵襲皮膚或皮膚附器的疾病或病癥的外用藥物組合物，其包括有效量的活性成分和根據下式的半氟化烷烴
RFRH 其中RF是具有4至12個碳原子的直鏈全氟化烴段，而RH是具有4至8個碳原子的直鏈烷基，且其中所述組合物要被給藥給所述皮膚或皮膚附器。
2.如權利要求2所述的組合物，其中所述半氟化烷烴選自F4H5、F4H6、F4H8、F6H6和F6H8，其中F意指全氟化烴段，H意指非氟化段，數字是各段的碳原子的數量。
3.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其為液態或半固態溶液、乳劑、或者微型乳劑的形式。
4.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其包括生理上能夠接受的助溶劑，所述助溶劑優選地選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、丙三醇、丙二醇、戊二醇、聚乙二醇、液體石蠟、甘油三酸酯油、諸如HFA134a和/或HFA227之類的氫氟碳化合物、以及液態的甘油單酯或甘油二酯。
5.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述皮膚或皮膚附器受到選自銀屑病、皮炎、紅斑、濕疹、過敏癥、痤瘡、光化性角化病、真菌感染、細菌感染、病毒感染、疣或者酒渣鼻中的疾病或病癥的侵襲。
6.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述疾病或病癥侵襲所述皮膚的有生命力的表皮、真皮和/或皮下組織。
7.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述皮膚受到銀屑病的侵襲，且其中所述活性成分選自免疫抑制劑·或者類視黃醇。
8.如權利要求7所述的組合物，其中所述免疫抑制劑選自他克莫司、西羅莫司、依維莫司、他克莫司、吡美莫司、雷帕霉素、西羅莫司脂化物、佐他莫司和環孢菌素A ;
9.如權利要求7所述的組合物，其中所述類視黃醇選自視黃醇、視黃醛、維A酸、異維A酸、阿利維A酸、依曲替酯、阿曲汀、他扎羅汀、蓓薩羅丁和阿達帕林。
10.如權利要求1-6中任一項所述的組合物，其中所述皮膚受到痤瘡的侵襲，且其中所述活性成分選自類視黃醇或者抗感染劑。
11.如權利要求1O所述的組合物，其中所述類視黃醇選自視黃醇、視黃醛、維A酸、異維A酸、阿利維A酸、依曲替酯、阿曲汀、他扎羅汀、蓓薩羅丁和阿達帕林。
12.如權利要求10所述的組合物，其中所述抗感染劑選自阿奇霉素、紅霉素、克林霉素或米諾環素。
13.如權利要求1-6中任一項所述的組合物，其中所述皮膚受到光化性角化病的侵襲，且其中所述活性成分優選地選自雙氯芬酸、5-氟尿嘧啶和米喹莫特。
14.一種用于治療受到皮膚或皮膚附器的疾病或病癥侵襲的病人的方法,其包括將前述權利要求中任一項所述的藥物組合物外用給藥給所述皮膚或皮膚附器。
15.如權利要求1至13中任一項所述的組合物用于遞送所述活性成分給所述皮膚的有生命力的表皮、真皮和/或皮下組織的用途。
【文檔編號】A61P17/10GK103596554SQ201280025366
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年5月24日 優先權日:2011年5月25日
【發明者】伯恩哈德·金特, 巴斯蒂安·泰辛格, 索尼婭·泰辛格, 迪特爾·謝勒 申請人:諾瓦利克有限責任公司