緩釋對乙酰氨基酚制劑的制作方法

緩釋對乙酰氨基酚制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及每天兩次給藥的具有對乙酰氨基酚即釋相和對乙酰氨基酚緩釋相的對乙酰氨基酚緩釋藥物組合物，所述組合物具有獨特且有利的藥動學性質；和僅包括對乙酰氨基酚緩釋相的藥物組合物，其具有獨特且有利的藥動學性質。
【專利說明】緩釋對乙酰氨基酚制劑
發明領域
[0001]本發明涉及每日兩次給藥的對乙酰氨基酚緩釋藥物組合物，其具有對乙酰氨基酚的即釋相和緩釋相并具有獨特且有利的藥動學性質。
[0002]發明背景
[0003]本發明涉及含有N-乙酰基-對氨基苯酚(通用名為對乙酰氨基酚、撲熱息痛和APAP，下文稱為對乙酰氨基酚)的藥物組合物。具體地，本發明涉及緩釋對乙酰氨基酚制劑，其具有有利的藥動學特點。
[0004]對乙酰氨基酚是一種在處方藥和非處方藥中廣泛使用的解熱鎮痛藥，其常與其它生物學活性化合物如各種阿片衍生物合用。
[0005]據報道，對乙酰氨基酚的消除半衰期的范圍為1.9-2.5小時。在口服劑量的常規即釋片劑之后，對乙酰氨基酚的吸收由具有高生物利用度(80%)且快速達到最大血漿濃度(Tmax30-90分鐘)的被動吸收所表征。這些特征決定了 1000mg對乙酰氨基酚每4至6小時給藥一次的常規給藥方案。盡管該方案用于短期治療急性疼痛是可接受的，但對于長期治療亞慢性或慢性疼痛卻變得不方便。骨關節炎(OA)和肌肉骨骼疾病的患病率在很大程度上與衰老相關。全球可用的數據表明盡管全部疼痛的25%為頭痛，而關節痛則占全部疼痛的14%。這個百分比可能會隨年齡的增大而相應增加并在大于60歲的人群中顯著地變成全部疼痛的55%。
[0006]在關節痛(通常為慢性病)中，藥物依從性是達到最佳效能的基本要素。依從性問題對于有一系列需要藥理學治療的合并癥的年老患者尤其重要。對乙酰氨基酚緩釋制劑能通過減少服藥次數并提供更穩定的血藥水平(通過血漿或血清藥物濃度測定)來改善患者的生活質量。
[0007]因為對乙酰氨基酚有效地緩解輕至中度OA疼痛同時避免了非甾體抗炎藥(NSAID)相關的風險，如胃腸道(GI)、心血管和腎臟的并發癥并且具有很少的藥物相互作用，其被推薦作為一線治療藥物。即使在非處方劑量，定期使用NSAID如布洛芬和阿司匹林也可能產生顯著的GI不良反應。年老患者也有發生嚴重GI事件的更大危險。
[0008]當每天三次服用兩片時，設計用于每天三次給藥(tid)的對乙酰氨基酚產品將含有足夠量的對乙酰氨基酚以產生接近于最大日劑量，即每片約600mg至667mg。這種產品在全世界以Panadol? Extend銷售且描述于US7, 943，170中。US7, 943，170描述的產品為含有665mg對乙酰氨基酚的緩釋雙層片劑。這些片劑含有70%于緩釋層中的對乙酰氨基酚和30%于即釋層中的對乙酰氨基酚。這些片劑中的緩釋層由包含羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物的基質提供。
[0009]EP-A-305051 (McNeil, Inc)中描述的產品為含有650或667mg對乙酰氨基酚的緩釋雙層片劑。這些片劑含有在即釋層和緩釋層中的相同量的對乙酰氨基酚。這些片劑中的緩釋層由包含羥乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物的基質提供。McNeil，Inc.在美國以Tylenol? Extended Relief銷售這種雙層片劑。
[0010]Shah等人在US5，773，031中描述的產品為一起壓制的片劑的聚合物包衣的對乙酰氨基酚緩釋顆粒和未包衣的對乙酰氨基酚的速釋顆粒的混合物。包衣為透水性的，但不溶或非PH依賴性的，例如一種水不溶性的，非pH依賴的包衣。該專利未描述對乙酰氨基酚的釋放速率曲線。
[0011]還有很多其它關于對乙酰氨基酚緩釋制劑的公開，但似乎沒有一個解決該活性藥物每天兩次給藥的問題。盡管每天三次給藥相較于每4小時或每6小時給藥有顯著優點，但優選每天兩次給藥不僅有利于患者依從性而且能夠在更長時間內維持鎮痛控制的治療有效性。已發現每天兩次給藥達到合適的藥動學曲線(pharmacokinetic profile)是極為困難的。多年的實驗未能在必要的時間內達到所需的濃度水平。
[0012]因此，本領域仍然需要用于每天兩次給藥的制劑，例如一種對乙酰氨基酚的12小時給藥方案，其能夠達到并維持治療有效性長達12小時，適宜地在穩態下。 [0013]附圖簡述
[0014]圖1a顯示實施例1的產物、常規即釋對乙酰氨基酚制劑和8-小時延釋制劑Panadol Extend?的生物相關的溶出曲線(dissolution profile)。
[0015]圖1b顯示實施例2至6b的生物相關的溶出曲線。
[0016]圖2a顯示2000mg劑量的實施例1的產物和1000mg劑量的常規即釋對乙酰氨基酚制劑在空腹狀態下的單一劑量藥動學曲線。
[0017]圖2b顯示2000mg劑量的實施例1的產物和1000mg劑量的常規即釋對乙酰氨基酚制劑在進食狀態下的單一劑量藥動學曲線。
[0018]圖3a顯示2000mg劑量的實施例1的產物和1330mg劑量的8_小時延釋制劑Panadol Extend?在空腹狀態下的單一劑量藥動學曲線。
[0019]圖3b顯示2000mg劑量的實施例1的產物和1330mg劑量的8_小時延釋制劑Panadol Extend?在進食狀態下的單一劑量藥動學曲線。
[0020]圖4顯示每12小時給藥2000mg劑量的實施例1的產物和每6小時給藥1000mg劑量的常規即釋對乙酰氨基酚制劑和每8小時給藥8-小時延釋制劑Panadol Extend?的24小時內的多劑量(穩態)藥動學曲線(*基于6小時以上結腸處的低吸收)。
[0021]圖5顯示基于IVMS，實施例1至6的預測治療有效時間。TET為從藥物開始起作用并變得有效的時間至藥物作用消失的時間。
[0022]圖6顯示實施例2、實施例3和實施例4產物在半進食狀態下的單一劑量藥動學曲線。

【發明內容】

[0023]本發明涉及用于口服的單位劑量緩釋制劑，其在包括對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相的緩釋制劑中包含約2000mg對乙酰氨基酚，其在給藥后人中提供治療性血漿水平的對乙酰氨基酚，對于在空腹和進食狀態下的單一劑量藥動學特征而言，該血漿水平在約10小時的平均持續時間內為或大于至少3 ii g/ml。
[0024]在另一實施方案中，本發明涉及用于口服的單位劑量緩釋制劑，其在包括對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相的緩釋制劑中包含約2000mg對乙酰氨基酚，其在給藥后人中提供治療性血漿水平的對乙酰氨基酚，對于在空腹和進食狀態下的單一劑量藥動學特性而言，該血漿水平在約8小時的平均持續時間內為或大于至少g/ml。[0025]在另一實施方案中，本發明涉及用于口服的單位劑量緩釋制劑，其在包括對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相的緩釋制劑中包含約2000mg對乙酰氨基酚，其在給藥后人中提供治療性血漿水平的對乙酰氨基酚，對于在空腹和進食狀態下的單一劑量藥動學特性而言，該血漿水平在約6小時的平均持續時間內為或大于至少g/ml。
[0026]在本發明的另一實施方案中，本發明的緩釋制劑在AUC方面生物等效于另一制劑，表示吸收程度與常規即釋對乙酰氨基酚相同，或者與常規即釋制劑和8-小時延釋制劑相比，在劑量調整的基礎上，該緩釋制劑在空腹和進食狀態下均被良好地吸收，相對生物利用度超過90%。[0027]在另一實施方案中，本發明涉及治療在需要的人中痛覺缺失或疼痛的方法，其包括向所述人給藥單位劑量的根據本文所述的實施方案的對乙酰氨基酚緩釋制劑。
[0028]發明詳述
[0029]定義
[0030]本文所用的術語“PK(藥動學)”指的是藥物的吸收、分布、代謝和排泄的研究。
[0031]本文所用的術語“PD (藥效學)”指的是藥物濃度與藥理學應答之間的關系。
[0032]本文所用的術語“穩態”是指在重復劑量給藥制劑后給定藥物的血漿濃度曲線基本上無波動。
[0033]本文所用的術語“劑型”指的是本發明的至少一種單位劑量形式，即各自含有1000mg對乙酰氨基酚的一粒藥片或一粒膠囊(例如，每單一劑量的對乙酰氨基酚可包含于本文的2單位劑型的緩釋制劑中用于每天兩次給藥，每日總攝入量為4000mg)。
[0034]本文所用的可替換使用的術語“單一劑量”或“單位劑量”，是指人患者接受單一劑量的藥物制劑且該藥物血漿濃度尚未達到穩態。對于本發明，單一劑量或單位劑量由兩個單位劑型(即，其可包括但不限于片劑、膠囊劑等)組成，每一單位劑型含有約1000mg緩釋對乙酰氨基酚，每單一劑量或單位劑量總共約2000mg緩釋對乙酰氨基酚。
[0035]本文所用的術語“多劑量”是指人患者依照制劑的給藥間隔接受至少兩劑量該藥物制劑(例如，在每天兩次的基礎上)。本文所定義的術語多劑量，已接受多劑量本發明的緩釋制劑的患者可能達到或可能達不到穩態藥物血漿水平。
[0036]本文所用的術語“平均”，除非另外指明(如幾何平均數)，否則前述藥動學值表示從患者人群中得到的藥動學值的算術平均值。
[0037]本文所用的術語“C_”指的是最大血漿濃度。
[0038]本文所用的術語“Cmin ”指的是在藥物給藥后且在第二劑量給藥前達到的最小血漿濃度。
[0039]本文所用的術語“T_”指的是達到最大血漿濃度的時間。
[0040]本文所用的術語“Kel” (小時)指的是消除速率常數。它是吸收和分布期完成后血清濃度/時間曲線的端點斜率(terminal slope)(使用In C對時間作圖)。半衰期和消除速率常數根據以下方程彼此相關:T1/2=0.693/Kel。
[0041]本文所用的術語Tlag指的是在藥物吸收開始之前的延遲時間。這可能是由于生理學因素如胃排空時間和腸道活動性導致的。
[0042]本文所用的“T1/2”(小時)指的是半衰期或消除半衰期。它是在吸收和分布完成后血清濃度下降一半所需的時間。參見DiPiix) JT, Talbert RL, Yee GC,等:Pharmacotherapy:A Pathophysiologic Approach, 7e。
[0043]本文所用的術語“生物利用度”是指藥物活性物質從藥物劑型中吸收且變成在作用位點可用的速率和程度。
[0044]本文所用的術語“生物等效性”(BE)為當在適當設計的研究中在類似的條件下以相同摩爾劑量給藥時，活性成分在藥物作用位點變得可用的速率和程度無顯著區別。如果吸收的速率和程度與上市藥物未顯示顯著區別或吸收的程度未顯示顯著的區別而速率的差異是有意的或醫學上不顯著的，則含有相同量的相同活性成分通用名藥被認為與名牌藥品/參照藥品和/或上市藥品是等效的。
[0045]本文所用的術語“通用名藥”是指在劑型、強度、給藥途徑、質量和性能特征以及預期用途上與名牌藥品/參照上市藥品相當的藥品。
[0046]本發明涉及對乙酰氨基酚緩釋制劑，其在至少10小時或更長時間或至少12小時內提供療效，因此其能任選地每天給藥兩次。本發明還涉及任選地每天兩次給藥單位劑量的對乙酰氨基酚緩釋制劑，與(相同日劑量的)常規對乙酰氨基酚即釋制劑相比，所述緩釋制劑在空腹狀態下具有較低的Cmax且具有較慢得吸收速率。本發明還涉及任選每天兩次給藥對乙酰氨基酚的緩釋制劑，其提供等效持續時間的為或大于治療水平(即大于或等于3-5 u g/ml)的對乙酰氨基酚血漿濃度。適宜地,作用持續時間大于至少10小時，優選地更長，例如長達11或12小時。本發明還涉及任選每天兩次給藥單位劑量的對乙酰氨基酚緩釋制劑，相比于一天之 中給藥的相同量的對乙酰氨基酚常規即釋制劑，其提供較低的波動指數。
[0047]在一項實施方案中，本發明為任選每天兩次給藥單位劑量的對乙酰氨基酚緩釋制劑，其在進食和空腹狀態下均被良好吸收。與常規即釋制劑和8-小時延釋制劑相比，在劑量調整的基礎上，該制劑提供超過90%的相對生物利用度。
[0048]在一項實施方案中，本發明為任選每天兩次給藥單位劑量的對乙酰氨基酚緩釋制劑，其提供某些藥動學參數，如較低的Kel (消除速率)和較長的消除半衰期(T1/2)，這些參數與單一劑量研究中的常規即釋制劑和8-小時延釋制劑相比有顯著區別。
[0049]在一項實施方案中，本發明為任選每天兩次給藥單位劑量的對乙酰氨基酚緩釋制劑，其提供中值時間達到高達4 y g/ml (與常規即釋制劑類似)的對乙酰氨基酚血漿濃度。在臨床研究中，本發明的即釋層中可用于患者的對乙酰氨基酚量僅為常規制劑(例如1000mg 劑量(2X500mg/片))中可用劑量的 l/5(200mg)。
[0050]在一項實施方案中，本發明為任選每天兩次給藥對乙酰氨基酚緩釋制劑中2000mg單位劑量的對乙酰氨基酚，其在兩(2)片給藥中每片遞送1000mg對乙酰氨基酚從而提供改善的患者依從性，其中每片為僅重約IllOmg易于吞咽的壓制片劑型。
[0051]在一項實施方案中，本發明為任選每天兩次給藥單位劑量的對乙酰氨基酚緩釋制劑，其提供顯著更長的生物相關的溶出曲線，例如12小時相對于8-小時延釋產品(即Panadol Extend? )的5小時，或對乙酰氨基酚常規即釋劑型的30分鐘。
[0052]在一項實施方案中，本發明為任選每天兩次給藥單位劑量的對乙酰氨基酚緩釋制劑，其提供以下生物相關的溶出曲線，見圖la。
[0053]在一項實施方案中，已發現本發明的緩釋制劑在進食和空腹狀態下生物等效于每天4次常規即釋制劑和每天3次8-小時延釋制劑Panadol Extend?。見圖4。[0054]應當認識到在本文中所給藥的所有劑量的緩釋制劑包含2000mg單位劑量的對乙酰氨基酚。本文所舉例說明的對乙酰氨基酚緩釋制劑包含兩片為單層或雙層或三層等的片劑，每片各含1000mg對乙酰氨基酚。
[0055]每天兩次口服給藥方案的依從性被認為好于對乙酰氨基酚即釋產品的每天4次給藥方案的依從性。如下所述的兩篇系統綜述支持這一論斷，展示了給藥時點的數目顯著影響依從性的可靠證據。
[0056]Greenberg, R., Clinical Therapeutics, 6 (5): 592-9 (1984),包括使用藥丸計數、會診和測量體液中的藥物物質來確定依從性的研究。結果很清楚地證明依從性與給藥方案相關。重要的是，盡管每天一次或每天兩次方案的依從性之間差異并無很大不同，然而將方案從每天四次減少到每天兩次改善依從性近30%。
[0057]自Greenberg報道以來,測量依從性的方法已經得到改善。由Claxton等人于2001年發表的第二篇綜述Clin.Ther, 23 (8): 1296-310，包括使用電子監測的研究。電子監測器使用微處理器記錄劑量從監測單位消除的精確時間。它們能記錄事件(尤其是劑量是否消失)的次數和劑量是否在正確的時間服用。
[0058]該綜述得到的結果證明`測量依從性的新方法和老方法之間清楚地一致性，且均給出將給藥方案從每天四次減少到每天兩次增加依從率的明確證據。
[0059]關于含有多于標準劑量的對乙酰氨基酚(500mg)的制劑，一個可能的缺點是偶然的或故意的藥物過量。在這種情況中，對于任何指定數目的單位劑量如片劑，與常規即釋制劑相比，將從緩釋制劑中攝入更多的對乙酰氨基酚。對于超劑量的患者，大量攝入對乙酰氨基酚可能有嚴重后果，尤其是如果大量的劑量在補救治療開始前被吸收的話。因此，如果將單位劑量(例如片劑或膠囊)設計成在給藥后最初數小時內限制對乙酰氨基酚的釋放和吸收的量，將是優選的。因此，有利的緩釋制劑與常規即釋制劑相比，表明較低的Cmax，這預示著較低的初始暴露。
[0060]然而，配制口服的經設計具有較低Cmax和較慢吸收速率的對乙酰氨基酚產品的一個可能后果是吸收程度也可能降低。認為本發明已經克服了可能的吸收降低的問題。
[0061]經設計具有較低Cmax和較慢吸收速率的產品(其中吸收程度基本上是完全的(如等效劑量校正的AUC與即釋片劑相比所表明的))的另一優點為其應當具有在給藥后維持血漿中對乙酰氨基酚的治療水平較長時間的優點從而提供與常規即釋片劑或膠囊相比更長的鎮痛作用。此外，由于空腹狀態下Cmax降低，本發明的產品顯示對乙酰氨基酚的全身水平仍處于更穩定的水平，從而使患者受益。已顯示本發明的波動指數低于常規即釋制劑。
[0062]盡管制劑應當具有比常規即釋制劑更低的Cmax，但仍希望它還具有作用的快速開始。本發明表明血漿中對乙酰氨基酚的初始水平被快速達到(優選在30分鐘內)且維持在治療水平足夠長的時間以從緩釋相中釋放和吸收對乙酰氨基酚從而開始起效并維持治療水平長達12小時。
[0063]本文所用的治療水平為患者的血漿中對乙酰氨基酚的水平至少約3 ii g/ml。在本發明的另一實施方案中，對乙酰氨基酚的治療水平為至少約4 y g/ml。在本發明的另一實施方案中，對乙酰氨基酚的治療水平為至少約5 ii g/ml。
[0064]在一項實施方案中，所述緩釋制劑提供至少3 U g/ml的對乙酰氨基酚的血漿治療水平約10小時。在本發明的另一實施方案中，所述緩釋制劑提供至少g/ml的對乙酰氨基酚的血漿治療水平約8小時。在另一實施方案中，所述緩釋制劑提供至少5 y g/ml的對乙酰氨基酚的血漿治療水平約6小時。
[0065]在一項實施方案中，對于單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚，所述緩釋制劑提供持續時間的為或大于治療水平g/ml)的對乙酰氨基酚血漿濃度，該持續時間約為單一劑量的1000mg即釋對乙酰氨基酚持續時間的兩倍。適宜地，對于單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚，對乙酰氨基酚血漿濃度為或大于治療水平g/ml)的持續時間為約8.0-8.6小時，而對于單一劑量的1000mg即釋對乙酰氨基酚，對乙酰氨基酚血漿濃度為或大于治療水平(≥4 ii g/ml)的持續時間為約4.0-4.2小時。
[0066]在一項實施方案中，對于單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酹,所述緩釋制劑提供持續時間的為或大于治療水平g/ml)的對乙酰氨基酚血漿濃度，該持續時間相較于配制用于每天三次給藥的單一劑量的1330mg延釋對乙酰氨基酚持續時間長36至46%。適宜地，對于單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚，對乙酰氨基酚血漿濃度為或大于治療水平(≥4 ii g/ml)的持續時間為約8.0-8.6小時，而對于單一劑量的1330mg延釋對乙酰氨基酚，對乙酰氨基酚血漿濃度為或大于治療水平(≥4 y g/ml)的持續時間為約5.9-6.2小時。
[0067]在一項實施方案中，在給藥單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚后，所述緩釋制劑提供達到對乙酰氨基酚最大血漿濃度的中值時間(Tmax)為從約3小時至約6.5小時。
[0068]在一項實施方案中，在給藥單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚后，所述緩釋制劑提供為或大于對乙酰氨基酚平均血漿濃度/時間曲線的高度的50%的寬度(持續時間)為從約7小時至約9小時。
[0069]在一項實施方案中，所述緩釋制劑提供對乙酰氨基酚的最大平均血漿濃度(Cmax)，該濃度比給藥單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚后約12小時的對乙酰氨基酚最小平均血漿濃度(Cmin)高約3至約4倍。
[0070]在一項實施方案中，基于給藥單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚，所述緩釋制劑提供對乙酰氨基酹的最大平均血衆濃度(Cmax)為從約6.3 ii g/ml至約17.1 V- g/mlo適宜地，基于給藥單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚，對乙酰氨基酚的最大平均血漿濃度(Cmax)為從8.9 V- g/ml至約12.5 u g/ml。適宜地,基于給藥單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酹，對乙酰氨基酹的最大平均血衆濃度(Cmax)為從8 Ii g/ml至約13 ii g/mlo
[0071]在一項實施方案中，基于給藥重復劑量(穩態)的2000mg緩釋對乙酰氨基酚，所述緩釋制劑提供對乙酰氨基酚的最大平均血漿濃度(Cmax)為從約9 y g/ml至約17 y g/ml。
[0072]在一項實施方案中，有一種包含對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相的對乙酰氨基酚緩釋制劑，該制劑在空腹和進食狀態下具有如下單一劑量藥動學特征:
[0073]a)對乙酰氨基酚的血漿水平為或大于至少約4 U g/ml的平均持續時間約8小時；且
[0074]b)其中AUCiy的幾何平均值在空腹狀態下為約IOOii g*h/ml至104ii g*h/ml，在進食狀態下為約99 u g*h/ml至103 u g*h/ml ;且
[0075]c)與配制用于每4-6小時給藥的單一劑量1000mg即釋對乙酰氨基酚或配制用于每8小時給藥的單一劑量1330mg8-小時延釋對乙酰氨基酚相比，給藥對乙酰氨基酚的量為2000mgo[0076]在另一實施方案中，根據本文所述的緩釋制劑在空腹和進食狀態具有如下單一劑量藥動學特征:
[0077]a)平均 AU(V00)為約 77 U g*h/ml 至約 133 U g*h/ml (或更多);且
[0078]b)在空腹狀態下Kel為約0.5至約0.Uhf1或在進食狀態下Kel為約0.09至
0.17hr_1 ;且
[0079]c)與配制用于每4-6小時給藥的單一劑量1000mg即釋對乙酰氨基酚或配制用于每8小時給藥的單一劑量1330mg8-小時延釋對乙酰氨基酚相比，給藥對乙酰氨基酚的量為2000mgo[0080]適宜地，基于給藥如上所定義的2000mg緩釋劑量的對乙酰氨基酚，平均AUC(。―在空腹狀態下為約77 V- g*h/ml至133 u g*h/ml。適宜地,基于給藥如上所定義的2000mg緩釋劑量的對乙酰氨基酚，平均AUC^00)在空腹狀態下為約85至120ii g*h/ml。適宜地，基于給藥如上所定義的2000mg緩釋劑量的對乙酰氨基酚，平均AUCi00)在空腹狀態下為約95 u g*h/ml至115 ii g*h/ml。適宜地，AUC^^)的幾何平均值在空腹狀態下為約100 u g*h/ml 至 110 u g*h/ml。
[0081]在另一實施方案中，有一種包含對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相的對乙酰氨基酚緩釋制劑，該制劑在空腹和進食狀態下具有如下單一劑量的藥動學特征:
[0082]a)對乙酰氨基酚的血漿水平為或大于至少4 U g/ml的平均持續時間為約8小時；且
[0083]b)在空腹狀態下Kel為約0.09hr_1且在進食狀態下Kel為約0.13hr_1 ;且
[0084]c)與配制用于每4-6小時給藥的單一劑量1000mg即釋對乙酰氨基酚或配制用于每8小時給藥的單一劑量1330mg8-小時延釋對乙酰氨基酚相比，給藥對乙酰氨基酚的量為2000mgo
[0085]在另一實施方案中，有一種包含對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相的對乙酰氨基酚緩釋制劑，該制劑在空腹和進食狀態下具有如下單一劑量的藥動學特征:
[0086]a)對乙酰氨基酚的血漿水平為或大于至少4 U g/ml的平均持續時間為約8小時；且
[0087]b)其中平均AUC^00)在空腹狀態下為約IOOii g*h/ml至104 ii g*h/ml，在進食狀態下為約 99 V- g*h/ml 至 103 u g*h/ml ;且
[0088]c)其中在空腹狀態下Kel為約0.09hr_1或在進食狀態下Kel為約0.13hr_1 ;且
[0089]d)與配制用于每4-6小時給藥的單一劑量1000mg即釋對乙酰氨基酚或配制用于每8小時給藥的單一劑量1330mg8-小時延釋對乙酰氨基酚相比，給藥對乙酰氨基酚的量為2000mgo
[0090]在一項實施方案中，本文所述的緩釋制劑穩態下的平均AUC(0_24)為約124ii g*h/ml至約204 ii g*h/ml ;平均值為約165 ii g*h/ml。作為對比,對乙酰氨基酹即釋制劑的平均AUC(q_24)為約 124ii g*h/ml 至約 212ii g*h/ml ;平均值為約 168y g*h/ml。
[0091]在一項實施方案中，本文所述的緩釋制劑單一劑量的平均AUC(ci_24)為約64ii g*h/ml至約124ii g*h/ml ;在空腹狀態下平均值為約86-89 y g*h/ml。適宜地，在進食狀態下平均值為約 95-97 ii g*h/ml。
[0092]在一項實施方案中，本文所述的緩釋制劑穩態下的平均AUCty為約133ii g*h/ml至約217 u g*h/ml ;平均值為約175 ii g*h/ml。作為對比,對乙酰氨基酹即釋制劑的平均AU(V00)為約 I29 μ g*h/ml 至約 225 u g*h/ml ;平均值為約 177 u g*h/ml。
[0093]在一項實施方案中，本文所述的緩釋制劑的平均AUC(0_6)在空腹狀態下為約29 u g*h/ml至約51 ii g*h/ml ;平均值為約40 y g*h/ml。作為對比,對乙酰氨基酹即釋制劑的平均 AUC(q_6)為約 31 V- g*h/ml 至約 51 u g*h/ml ;平均值為約 41 u g*h/ml。
[0094]在一項實施方案中，本文所述的緩釋制劑的AUC(ci_6)在進食狀態下為約24ii g*h/ml至約52iig*h/ml ;平均值為約38iig*h/ml。作為對比，對乙酰氨基酹即釋制劑的平均AUC(q_6)為約 25 u g*h/ml 至約 40 u g*h/ml ;平均值為約 33 u g*h/ml。
[0095]在另一實施方案中，具有如上所述特征的緩釋制劑有一個在約0.5小時(中值時間)內產生或向患者提供4 y g/ml的對乙酰氨基酚治療血漿濃度的即釋相。
[0096]經多次給藥本發明的制劑，對乙酰氨基酚的穩態血漿水平應當比多次給藥常規即釋制劑后達到的血漿水平更恒定。血漿濃度波動的合適量度是波動指數(FI)，其定義為(Cfflax-Cfflin)/Caverage0低FI數值被認為是有利的，因為它暗示血漿濃度的變化性降低(預示著更安全的產品)。一項臨床研究證明本發明的制劑提供略低的平均Cmax和更小得FI，表示與常規即釋制劑相比，對乙酰氨基酚的血漿濃度較少波動(FI平均值為1.4，常規即釋制劑的FI平均值為1.5)。該研究似乎表明與每6小時給藥的常規即釋制劑相比，當每12小時給藥時本發明制劑在24小時內對乙酰氨基酚的血漿濃度波動較少(2X 1000mg每12小時對比2 X 500mg每6小時)。
[0097]本發明的制劑顯示出對乙酰氨基酹血衆濃度比Panadol? Extend有更大地波動(FI平均值為1.4對比1.2)。
[0098]在一項實施方案中，本文所述的緩釋制劑提供的平均AUC(ci_24)或平均AUCb00)為每天4次給藥1000mg即釋參照標準品所提供的平均AU(V24)或平均AU(V00)的至少80%至約125%，其中參照標準品的日劑量基本上等于每天兩次對乙酰氨基酚緩釋制劑的劑量。
[0099]適宜地，本文所述的緩釋制劑提供的平均AUC(ci_24)或平均AUCi00)為每天4次給藥1000mg即釋參照標準品所提供的平均AUC(ci_24)或平均AU(V00)的至少約95%至約105%，其中每天4次參照標準品的劑量基本上等于每天兩次2000mg對乙酰氨基酚緩釋制劑的劑量。
[0100]在另一實施方案中，本文所述的緩釋制劑提供的平均AUC(ci_6)為每天4次給藥1000mg即釋參照標準品所提供的平均AUC(q_6)的至少約95%至約105%，其中參照標準品的日劑量基本上等于每天兩次2000mg對乙酰氨基酚緩釋制劑的劑量。
[0101]適宜地，本文所述的緩釋制劑提供的平均AUC(q_6)為每天4次給藥1000mg即釋參照標準品所提供的平均AUC(ci_6)的至少約85%至約115%，其中參照標準品的日劑量基本上等于每天兩次2000mg對乙酰氨基酚緩釋制劑的劑量(在進食狀態下)。
[0102]在一項臨床研究中，與單一劑量的1000mg對乙酰氨基酚常規即釋制劑相比，基于劑量校正調整，本發明的單一劑量的2000mg制劑表明有大于90%的相對生物利用度。
[0103]在另一項臨床研究中，與單一劑量的1330mg8_小時延釋制劑Panadol Extend?:相比，基于劑量校正調整，本發明的單一劑量的2000mg制劑表明有大于90%的相對生物利用度。
[0104]現已發現對乙酰氨基酚的兩相(即釋和緩釋)制劑可提供這些有利的藥動學特點，其不僅滿足了獨特地體外溶出曲線，而且具有獨特地體內藥動學特點。[0105]在另一項實施方案中，有一種包含對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相的對乙酰氨基酚緩釋制劑，所述制劑具有如下重復給藥的藥動學特征:
[0106]a)對乙酰氨基酚的血漿水平為或大于至少約4 U g/ml的平均持續時間為約16小時,適宜地17小時(在穩態下24小時內);
[0107]b)其中穩態下平均AU(V00)為約I73y g*h/ml (當每天兩次給藥時)；
[0108]c)其中對于三個藥動學參數(AUCQ_t、AUCcwnf和Cmax)，所述制劑與8_小時延釋制劑之比及所述制劑與常規即釋制劑之比的90%置信區間均位于生物等效性界限[0.8，1.25]中；
[0109]d)與每天四次1000mg即釋對乙酰氨基酹持續三天或每天三次1330mg8小時對乙酰氨基酚持續三天相比，給藥對乙酰氨基酚的量為每天兩次2000mg持續三天。
[0110]適宜地，本文所述的緩釋制劑在患者中提供的穩態平均AUCb00)的范圍為約173 V- g*h/ml至175 u g*h/ml (當每天兩次給藥2000mg單位劑量時)。
[0111]在另一項實施方案中，有一種包含對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相的對乙酰氨基酚緩釋制劑，所述制劑具有如下重復給藥的藥動學特征:
[0112]a)對乙酰氨基酚的血漿水平為或大于至少約4 u g/ml的平均持續時間為約16小時,適宜地17小時(在穩態下24小時內);
[0113]b)其中 Kel 為約 0.26hf1 ;且
[0114]c)其中波動指數FI為約1.4 ;且
[0115]d)與每天四次1000mg即釋對乙酰氨基酹持續三天或每天三次1330mg8小時對乙酰氨基酚持續三天相比，給藥對乙酰氨基酚的量為每天兩次2000mg持續三天。
[0116]在另一項實施方案中，有一種包含對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相的對乙酰氨基酚緩釋制劑，所述制劑具有如下重復給藥的藥動學特征:
[0117]a)對乙酰氨基酚的血漿水平為或大于至少約4 ii g/ml的平均持續時間為約16小時,適宜地約17小時(在穩態下24小時內)；
[0118]b)其中穩態下平均AU(V00)為約I73y g*h/ml (當每天兩次給藥時)；
[0119]c)其中對于三個藥動學參數(AUCQ_t、AUCcwnf和Cmax)，所述制劑與8-小時延釋制劑之比及所述制劑與常規即釋制劑之比的90%置信區間均位于生物等效性界限(0.8，1.25)中；
[0120]d)其中 Kel 為約 0.26hr_1 ;且
[0121]e)其中波動指數FI為約1.4 ;且
[0122]f)與每天四次1000mg即釋對乙酰氨基酹持續三天或每天三次1330mg8小時對乙酰氨基酚持續三天相比，給藥對乙酰氨基酚的量為每天兩次2000mg持續三天。
[0123]適宜地，本文所述的制劑在病人中提供的穩態平均AUCb00)的范圍為約173 u g*h/ml至175 u g*h/ml (當每天兩次給藥時)。
[0124]在一項實施方案中，本發明涉及含有存在于緩釋相和即釋相中的1000mg對乙酰氨基酚的緩釋制劑，其中所述緩釋相與所述即釋相中對乙酰氨基酚之比為約80-90%比10-20%，且其中所述緩釋相包含至少一種羥丙基甲基纖維素的基質形成聚合物和淀粉，當被人攝入時，所述緩釋制劑使在穩態下所達到的對乙酰氨基酚最大血漿濃度(Cmax)降低至少約4.5%(相對于對乙酰氨基酚速釋制劑)，并且使在穩態下所達到的對乙酰氨基酚最大血漿濃度的時間(Tmax)增加至少約140%(相對于對乙酰氨基酚速釋制劑)，而且對血漿-對乙酰氨基酚濃度時間曲線下面積AUC(ci_24)無顯著影響；穩態下緩釋對乙酰氨基酚的平均AUC(0_24)為約165 u g*h/ml (每12小時給藥2000mg)而穩態下1000mg即釋對乙酰氨基酹的平均AUC(0_24)為約168 V- g*h/ml (每6小時給藥);且其中所述制劑被重復給藥(穩態)。
[0125]本文所述具有這些藥動學參數的緩釋制劑的體外生物溶出曲線，還具有以下在各個時間點的溶出釋放范圍(經USP II型裝置，旋轉槳，使用900ml pH為7.4的磷酸鹽緩沖液，在37°C轉速75rpm下測定):
[0126]? 15分鐘釋放2至15%;
[0127]? 30分鐘釋放4至22% ；
[0128]? 60分鐘釋放10至40% ；
[0129]? 180 分鐘釋放 22 至 62% ；
[0130]? 360 分鐘釋放 50 至 88% ；
[0131 ] ? 720分鐘后釋放>90%。
`[0132]在另一實施方案中，120分鐘釋放15至50%。
[0133]在另一實施方案中，240分鐘釋放28至70%。
[0134]在另一實施方案中，600分鐘釋放81至100%。
[0135]在另一實施方案中，本文所述的具有上述藥動學參數的緩釋制劑的體外生物溶出曲線，還具有以下在各個時間點的溶出釋放范圍(經USP II型裝置，旋轉槳，使用900ml pH為7.4的磷酸鹽緩沖液，在37°C轉速75rpm下測定):
[0136]? 15分鐘釋放2至15%;
[0137]? 30分鐘釋放4至22% ；
[0138]? 60分鐘釋放10至40% ；
[0139]? 120 分鐘釋放 15 至 50% ；
[0140]? 180 分鐘釋放 22 至 62% ；
[0141 ] ? 240 分鐘釋放 28 至 70% ；
[0142]? 360 分鐘釋放 50 至 88% ；
[0143]? 600分鐘釋放81至100% ;且
[0144]? 720 分鐘釋放 >90% ；
[0145]很多生理因素影響胃腸道通過時間和藥物從控釋劑型中的釋放，從而影響藥物吸收進入體循環。緩釋劑型應當以控制速率釋放對乙酰氨基酚從而使體內可用于治療病狀的活性成分的量在較長時間內維持在相對恒定的水平。也就是說，希望以可再現的、可預測的速率釋放對乙酰氨基酚，所述速率基本上不依賴于生理因素(其在不同個體之間、甚至隨時間推移在特定個體之間可變化相當大)。
[0146]通常，活性成分從控釋劑型中的釋放一般通過包衣擴散、從單一裝置的藥物擴散或依賴于酶或PH方法的包衣溶蝕過程來控制。因為這些因素對于特定個體而言可隨時間而變化，且個體間也可不同，一般而言，酶或PH依賴的緩釋藥物制劑不能提供可再現的活性藥物成分的釋放速率。因此，這些類型的制劑不會使個體內和個體間活性成分生物利用度的變化降到最低。
[0147]很多失敗的實驗表明，此前的制劑未能在體內維持中值治療血漿水平(例如，3-5 u g/ml)足夠的時間(即10或更多小時)。在一些制劑中，所得到的含1000mg APAP的片劑大小非常大且對于病人吞咽極為不便。在本發明之前，以每次給藥2片和易于吞咽的片劑大小在體內維持對乙酰氨基酚的治療水平(例如3-4 ii g/ml)至少10個小時的能力實際上是不可能的。
[0148]相似因子(f2)法是公認的用于測定參照化合物和測試化合物之間溶出曲線的相似性的方法。相似因子(f2)是均方誤差總和的對數變換。當測試化合物和對照化合物曲線相同時相似因子(f2)為100，且隨不同性增加相似因子向0接近。當參照化合物和測試化合物涉及改良釋放制劑(如本文所舉例說明的那些)時，相似因子經調整也應用于測定參照化合物和測試化合物之間溶出曲線的相似性。
[0149]SUPAC指南和FDA關于即釋劑型的溶出度測試指南中均已采用f2相似因子法(FDA Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid OralDosage Forms, FDA, (CDER), Augustl997 (Dissolution Tech.4，15-22，1997)。
[0150]FDA在改良釋放的固體口服劑型的SUPAC指南中已采用f 2相似因子法(FDA Guidance for Industry, SUPAC-MR: Modified Release Sol id Oral DosageForms,Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, andControls;In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation;⑶ER; September 1997) CFDA關于即釋口服固體劑型的溶出度測試的行業指南可在以下網址找至丨J:http://www.fda.gov/cder/guidance/1713bp1.pdf。
[0151]在一項實施方案中，本發明的緩釋劑型包含具有緩釋(SR)相層和即釋相層的雙層劑量單位。SR相含有治療有效量的對乙酰氨基酚，適宜地以顆粒形式存在。即釋相和緩釋相均含有對乙酰氨基酚和其他可藥用載體以及適于共同結合入雙層單位劑型各層中的功能性賦形劑。
[0152]本發明還涉及緩釋對乙酰氨基酚的其它制劑，其具有如本文所述的使用USP II型裝置，旋轉槳方法生成的體外溶出曲線，當使用圖1a和Ib中所述的本發明的實例之一作為參照曲線計算時，相似因子(f2)為50至100。
[0153]在另一實施方案中，緩釋劑型為具有的對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚的即釋相的單層單位(單層片)。適宜地，在一項實施方案中，所述緩釋相為形成粒內成分的單獨的混合物、顆粒或小丸，且即釋相可由形成粒外成分的單獨的混合物、顆粒或小丸組成。然后在壓制成單層片前，可將所述即釋相和所述緩釋相與任何其它所需的可藥用賦形劑混合。[0154]在本發明的另一方案中，緩釋劑型為含有治療有效量的對乙酰氨基酚的單層單位，其中所述治療有效量的對乙酰氨基酚僅以緩釋顆粒內相存在。顆粒外相包含非水溶性基質形成聚合物和其它適宜的載體和賦形劑。該劑型不含有即釋的對乙酰氨基酚成分。
[0155]本文所用的顆粒是一種經適宜的手段如壓制(slugging)、水或非水濕法制粒、流化床制粒、噴霧干燥或碾壓以形成顆粒的物料。對于本文的目的，顆粒的成分被稱為“顆粒內的”或“顆粒內成分”，而與所述顆粒混合的成分被稱為“顆粒外的”或“顆粒外成分”。
[0156]適宜地，雙層或單層劑型中的對乙酰氨基酚中緩釋量與即釋量對乙酰氨基酚比值為約80:20。在另一實施方案中，緩釋量與即釋量的對乙酰氨基酚比值為約90:10。不同的解釋是，對于含1000mg的單位劑型，如片劑，對乙酰氨基酚在緩釋相中存在的量為約900mg而在即釋相中存在的量為約lOOmg。例如，在一項實施方案中，緩釋相與即釋相的比值表示雙層劑型中各層的比例量。在另一是實施方案中，所述比值表示單層劑型的緩釋顆粒內成分與即釋顆粒外成分中對乙酰氨基酚的含量之比。
[0157]在另一實施方案中，緩釋顆粒內成分包含的對乙酰氨基酚的量為100%。在該實施方案中，無即釋相。見表3中該實施方案的代表實施例，實施例3。
[0158]雙層劑型
[0159]當緩釋相顆粒在多層片劑如雙層劑型中時，該劑型的緩釋層將包含至少一種高粘度羥丙甲纖維素(HPMC)成分。HPMC為水溶性基質形成聚合物，其用于提供對乙酰氨基酚的緩釋作用。適宜地，SR相中所使用的HPMC的粘度范圍為約3500-6000厘泊。
[0160]本領域的技術人員應當理解所述高粘度的HPMC可適宜地為多種高粘度的HPMC的混合物，總粘度范圍為3500-6000厘泊。
[0161]選擇緩釋相中基質形成聚合物的量和緩釋相與即釋相中對乙酰氨基酚的相對量從而提供如本文所述的所需的體外溶出速率。
[0162]根據本發明的一項實施方案，有具有緩釋層和即釋層的雙層片劑。所述緩釋層包含治療有效量的對乙酰氨基酚、至少一種高粘度羥丙甲纖維素、至少一種粘合劑、一種低粘度羥丙甲纖維素、至少一種改性淀粉和任選一種或多種其它可藥用顆粒內成分(包括但不限于第二種可藥用活性成分、其它可藥用賦形劑和/或佐劑)。在一項實施方案中，高粘度羥丙甲纖維素與低粘度羥 丙甲纖維素的比值為約3.3至約0.85。在另一實施方案中，高粘度羥丙甲纖維素與低粘度羥丙甲纖維素的比值為約3:1。關于本范圍的代表性實例，見工作實施例1和2。
[0163]適宜地，所述低粘度羥丙甲纖維素的粘度范圍為約10-30厘泊。在另一實施方案中，所述低粘度為約15厘泊。
[0164]適宜地，雙層片劑的緩釋相中至少一種粘合劑的量為從約0.5%至約3重量％。在一項實施方案中，SR相中存在至少兩種粘合劑。
[0165]適宜地，雙層片劑的緩釋相中至少一種改性淀粉的量為從約0.5%至約3重量％。在一項實施方案中，改性淀粉的量為SR相的約I重量％。在一項實施方案中，SR相中存在至少兩種改性淀粉。適宜地，所述改性淀粉為預凝膠化的。
[0166]適宜地，所述緩釋相中存在的高粘度羥丙甲纖維素的量為所述緩釋相制劑重量的從約3%至約7%。在另一實施方案中，高粘度羥丙甲纖維素的量為所述緩釋相制劑重量的從約4%至約6%。
[0167]在另一實施方案中，高粘度HPMC的存在量以緩釋相制劑重量的約5重量％的量。
[0168]適宜地，緩釋相中存在的低粘度羥丙甲纖維素的量為所述緩釋相制劑重量的從約
0.5%至約3%。在另一實施方案中，低粘度羥丙甲纖維素的量為所述緩釋相制劑重量的從約1%至約2%。在另一實施方案中，低粘度HPMC的存在量為緩釋相制劑重量的約1.6重量％。
[0169]或者，SR顆粒中存在的HPMC的纖維素衍生物的總量范圍為緩釋成分總量的從約3重量％至約10重量％。這包括高粘度和低粘度HPMC的量。
[0170]在一項實施方案中，SR相包含對乙酰氨基酚、聚維酮、預凝膠玉米淀粉及高粘度和低粘度HPMC。
[0171]即釋層可通過將直接可壓制的市售等級的對乙酰氨基酚與潤滑劑及一種或多種崩解劑(如果必須或需要的話)混合來制備。如果還必須或需要的話，即釋層中可包括粘合劑和其它賦形劑及/或佐劑。所述即釋層中對乙酰氨基酚通常與改性淀粉如預凝膠淀粉(例如玉米淀粉)、崩解劑或超級崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉或Explotab?、粘合劑和潤滑劑混合。
[0172]單層劑型
[0173]在本發明的一項實施方案中，僅有具有緩釋顆粒內相和即釋顆粒外相的單層片劑。所述緩釋相由以下成分組成:顆粒內成分的對乙酰氨基酚和如上所定義的高粘度羥丙甲纖維素、至少一種粘合劑、如上所定義的低粘度羥丙甲纖維素、至少一種改性淀粉以及任選一種或多種其它可藥用顆粒內成分，包括但不限于第二種可藥用活性成分和任選的賦形劑及/或佐劑。這些成分形成SR顆粒。所述SR混合物可被制成小丸，從而與所述顆粒外即釋混合物一起壓制。
[0174]所述緩釋相顆粒中存在的高粘度羥丙甲纖維素的適宜量為所述緩釋相制劑重量的從約3%至約7%。在另一實施方案中，高粘度羥丙甲纖維素的量為所述緩釋相制劑重量的從約4%至約6%。在另一實施方案中，高粘度HPMC的存在量為緩釋相制劑重量的約5重量％。
[0175]適宜地，所述緩釋相顆粒中存在的低粘度羥丙甲纖維素的量為所述緩釋相制劑重量的從約0.5%至約3%。在另一實施方案中，低粘度羥丙甲纖維素的量為所述緩釋相制劑重量的從約1%至約2%。在另一實施方案中，低粘度HPMC的存在量為緩釋相制劑重量的約
1.6重量％。
[0176]或者，所述SR顆粒中存在的HPMC的纖維素衍生物的總量范圍為緩釋成分總量的從約3重量％至約10重量％。這包括高粘度和低粘度HPMC的量。
[0177]適宜地，所述緩釋相顆粒中至少一種粘合劑的量為從約0.5重量％至約3重量％。在一項實施方案中，在所述SR顆粒中存在至少兩種粘合劑。
[0178]適宜地，在所述緩釋相顆粒中至少一種改性淀粉的量為從約0.5重量％至約3重量％。在一項實施方案中在SR顆粒中存在至少兩種改性淀粉。
[0179]適宜的顆粒外成分或相即即釋相可通過將直接可壓制的市售等級的對乙酰氨基酚和潤滑劑及一種或多種崩解劑(如果必須或需要的話)混合而制備。如果必須或需要的話，粘合劑和其它賦形劑及/或佐劑可包含在顆粒外相中。或者，顆粒外成分可通過將對乙酰氨基酚和改性淀粉如預凝膠淀粉(例如玉米淀粉)、崩解劑或超級崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉、粘合劑和潤滑劑混合而制備。大多數市售即釋對乙酰氨基酚的混合物對于該成分是符合要求的。
[0180]另一單層劑型
[0181]在本發明的另一方案中，高粘度羥丙甲纖維素與低粘度羥丙甲纖維素的比值可改變為約2:1。緩釋相中存在的高粘度羥丙甲纖維素的適宜量為所述緩釋相制劑重量的從約
0.5%至約4%。緩釋相中存在的低粘度羥丙甲纖維素的適宜量為所述緩釋相重量的從約0.5重量％至約3重量％。當HPMC之間的比值改變時，顆粒外相必定由第二種且不同的緩釋聚合物適宜地如Kollidon? SR(BASF)組成，其量占總組合物的4-8重量％。Kollidon? SR衍生自聚乙酸乙烯酯分散體如Kollicoat SR30D)且是由聚乙酸乙烯酯(8份重量/重量)和聚乙烯吡咯烷酮(2份重量/重量)組成 的粉末。[0182]顆粒外相還包括適宜的潤滑劑和任選第二種可藥用活性成分及其它任何任選的賦形劑和/或佐劑(如必要或需要的話)。本文實施例3中展示了該類型制劑的代表性實例。
[0183]賦形劑 [0184]本發明包括起粘合劑作用的成分。適宜地，所述粘合劑可包括第一粘合劑和第二粘合劑。適于本文使用的粘合劑包括本領域所使用的常規粘合劑如淀粉、聚維酮、聚合物和纖維素衍生物或其組合。適宜地，所述粘合劑為聚維酮。
[0185]適宜地，所述淀粉為植物來源的，如玉米淀粉、改性玉米淀粉、小麥淀粉、改性小麥淀粉、馬鈴薯淀粉或預凝膠淀粉(例如市售的Starchl500G或Prejel);或其中兩者或多者的組合。
[0186]如果所述粘合劑包括纖維素衍生物，適宜地其為羥丙基纖維素(HPC)(具有低至中等粘度)，例如可以商標名Klucel?從Hercules Inc., Dow Chemical Company 的Aqualondivision 購得，如 Klucel GF、Klucel JF、Klucel LF 和 Klucel EF ;微晶纖維素(MCC)、羧甲基纖維素(MC)、羧甲基乙基纖維素；或其中兩者或多者的組合。上文所記錄的纖維素衍生物和其它粘合劑的的組合也在本發明設想的范圍內。
[0187]本文所用的術語“低至中等”粘度是指粘度范圍從約15至約lOOOmPas。本領域公認纖維素衍生物粘度的測定基于本領域中的標準技術和分級(grading)，例如對于HPMC，粘度可在20°C用2%的溶液使用Ubbelohde粘度計測定，或對于HPC，粘度可在25°C用2-10%溶液使用Brookfield LVF粘度計測定。通常，顆粒中存在的纖維素衍生物的總量為緩釋成分的約3重量％至約10重量％范圍的量。本領域公認某些纖維素衍生物如羥丙甲纖維素在制劑中起不同的作用，取決于所使用的量。例如，羥丙甲纖維素(低或中等粘度)可起粘合劑、包衣劑或基質形成劑的作用。
[0188]盡管粘合劑以顆粒內成分存在，但應當認為合適量粘合劑例如高達所述組合物的顆粒內粘合劑含量的約3.0重量％-10.0重量％的另外粘合劑，可存在于顆粒外。
[0189]應當認為本發明還需要存在改性淀粉。由于改性淀粉也可作為粘合劑，因此有至少兩種不同的成分存在于該具體相中。
[0190]在一項實施方案中，適宜地，所述淀粉為預凝膠淀粉。預凝膠淀粉為已被化學和/或機械處理的淀粉。典型地，預凝膠淀粉含有5%的游離淀粉酶、15%的游離支鏈淀粉和80%的未改性淀粉。預凝膠淀粉可由玉米、馬鈴薯或米淀粉獲得。
[0191]顆粒提供成分組合的緊密混合物，且然后可將該顆粒與該組合物的一種或多種可藥用的顆粒外成分即任何可藥用成分例如稀釋劑、調味劑、甜味劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、抗粘附劑、抗靜電劑、抗氧化劑、干燥劑或第二種可藥用活性成分混合。應當認為這些相同的成分可以顆粒內和顆粒外成分存在。
[0192]如上所述，有任選以相對小數量使用的其它無活性成分，且其不影響本發明的根本特征和必要特征，所述無活性成分包括促進壓制的潤滑劑、流動劑和粘合劑。
[0193]適合的崩解劑包括非超級崩解劑、超級崩解劑或兩者的組合。適合的非超級崩解劑包括常規崩解劑如淀粉(玉米)、預凝膠淀粉例如淀粉1500G、粘土(硅酸鎂鋁或膨潤土)、微晶纖維素、纖維素或粉狀纖維素。本領域中公認在給定的藥物制劑中一些賦形劑可起多種作用。例如，某些賦形劑，例如淀粉(包括預凝膠淀粉)和微晶纖維素(本文之前確定為粘合劑)起粘合劑和崩解劑的作用。
[0194]“超級崩解劑”代表與常規崩解劑相比通常可以較低量用于藥物制劑中的一類崩解劑。超級崩解劑的實例包括羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基淀粉的鈉鹽、改性纖維素和交聯聚乙烯批咯燒酮。羥基乙酸淀粉鈉可以商品名Explotab? (Edward Mendell C0.)、Primoje膽(Generichem Corp)和Tablo? (Blanver, Brazil)市購得到。改性纖維素的實例包括交聯羧甲纖維素、羧甲基纖維素的鈉鹽。交聯羧甲纖維素可以商品名AcDiSol? (FMC Corp.)、Nymcel ZSX? (Nyma, Netherlands)、Primellose? (Avebe, Netherlands)、Solutab?(Blanver, Brazil)市購得到。交聯聚乙烯吡咯烷酮的實例包括交聯聚維酮，且可以商品名Kollidon CL?.或 Kollidon CL-M(Basf Corp.)和 Polyplasdone XL? (ISP Corp)市購
得到。適合的超級崩解劑包括羧甲纖維素鈉或羥基乙酸淀粉鈉(Explotab)或其組合。超級崩解劑可以該組合物的從約0.5重量％至約5.0重量％范圍的量于顆粒外使用。
[0195]適用地防腐劑或抗菌劑包括山梨酸鉀或對羥基苯甲酸酯類即一種或多種羥基苯甲酸酯例如甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，適宜地單用(singularly)或以混合物使用。對羥基苯
甲酸酯類可以Nipa?'商標名例如Mpasept? sodium市購得到。
[0196]適合的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鈉、硬脂酸或滑石粉，其可以適宜量添加。在一項實施方案中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
[0197]適合的流動劑包括二氧化硅(Cab-O-Si 1，Syloid?)，其可以從約0.5重量％至約I
重量％的量添加。
[0198]壓制片劑還可包含薄膜衣例如羥丙甲纖維素。適宜地，所述薄膜衣為透明的薄膜衣例如染料，盡管也可使用不透明的薄膜衣(例如當將薄膜衣與遮光劑或顏料如二氧化鈦或色淀組合使用時所獲得的)。例如，一種市售的薄膜衣為Colorcon公司的Opadry包衣系統。
[0199]如果所述劑型為雙層片劑，所述即釋層可被直接壓制于此前壓制的緩釋層上，或者所述緩釋層可壓制于此前壓制的即釋層上。
[0200]除對乙酰氨基酚外，本發明的組合物還含有其他藥物活性劑。術語“藥物活性劑”包括但不限于本文所述的藥物、營養劑。該術語包括生物活性劑、活性劑、治療劑或本文所定義的藥物，并遵循歐盟《藥品生產質量管理規范》(European Union Guide to GoodManufacturing Practice)的準則。這樣的物質用于在疾病的治愈、減輕、治療或預防中提供藥理活性或其它直接作用或者影響機體的結構和功能。所述藥理活性可以是預防性的或用于疾病狀態的治療。
[0201]藥物物質包括用于口服的那些。這些種類藥物的描述和各個種類的說明可在Martindale,The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition,The PharmaceuticalPress, London, 1989中找到。這些藥物物質是市售的和/或可通過本領域已知的技術制備的。
[0202]適合的藥物活性劑包括但不限于其它鎮痛藥如可待因、氫可酮、羥考酮、曲馬多和丙氧酚；抗炎鎮痛藥如NSAID，例如阿司匹林和布洛芬；減充血劑如偽麻黃堿和苯腎上腺素；鎮咳藥如福爾可定和右美沙芬；祛痰劑如愈創木酚甘油醚和溴己新；利尿劑如帕馬溴；非鎮靜和鎮靜抗組胺類如苯海拉明、多西拉敏和美吡拉敏；胃腸道藥如甲氧氯普胺；曲坦類如舒馬曲坦；肌肉松弛劑如美索巴莫。組合物還可含有可藥用佐劑，例如咖啡因。藥物活性劑和佐劑，例如可存在于顆粒內、顆粒外或同時存在于顆粒內和顆粒外。
[0203]本發明的組合物可通過常規混合方法如制粒、混合、填充和壓制配制而成。例如，片劑可通過濕法制粒方法制備，其中分開制備即釋相和緩釋相。適宜地，無論對于即釋相還是緩釋相，所述活性藥物物質和賦形劑在高剪切混合制粒機或流化床干燥機中篩選并混合。該混合物經添加制粒溶液(通常為純化水、溶解/分散于純化水中的崩解劑或溶解/分散于純化水或適宜的溶劑中的藥物)而形成顆粒，所述制粒溶液被噴灑至高剪切混合制粒機中或流化床干燥機中。如果需要，可加入潤濕劑例如表面活性劑。通過托盤、流化床或微波干燥技術使所得的顆粒(任選成丸的)干燥，通常殘留水分為1_5%。所述干燥的顆粒經碾磨以生成均勻的粒度，該顆粒根據需要與顆粒外賦形劑(通常為潤滑劑和助流劑(例如硬脂酸鎂、二氧化硅))混合。如果需要，然后使用旋轉式壓片機(如雙層壓片機)將分開制備的即釋和緩釋顆粒一起壓制。如果劑型為單層片劑，則將緩釋顆粒與即釋顆粒外成分混合并使用旋轉式壓片機等一起壓制。通常可使用1-5%的含水薄膜衣在鍋包衣機中將這些片劑全部包衣，然后用蠟拋光。
[0204]另一方面，片劑可通過直接壓制法生產。適宜地，用于即釋和緩釋相的活性藥物物質和賦形劑分開地在適合的混合器例如錐形、立方形或V形混合器中篩選和混合。根據需要添加其他賦形劑并進一步混合。如前所述使用旋轉式壓片機將所述分開制備的即釋和緩釋相混合并一起壓制。 所得的片劑在鍋包衣機中包衣。
[0205]片劑還可通過使用濕法制粒和直接壓制法兩種方法制備。例如所述緩釋相可如本文所述通過濕法制粒制備，而所述即釋相可通過將用于直接壓制的賦形劑混合而制備。此外，市售的即釋對乙酰氨基酚混合物，如Rhodia供應的DC90對乙酰氨基酚，也可用于直接壓制。然后可如前所述將這兩相混合并一起壓制。
[0206]根據使用USP漿式裝置，轉速75rpm、采用了 900ml pH7.4的磷酸鹽緩沖液的溶出度測定方法測定，本文所述的本發明的產物的適合的溶出度分布為:其中至少10-30%的對乙酰氨基酚在30分鐘內從組合物中釋放且其中至少80%的對乙酰氨基酚在600分鐘內從組合物中釋放。
[0207]因此，本發明提供了一種藥物組合物，其在雙層片中具有對乙酰氨基酚的即釋相和緩釋相，所述組合物包含約1000mg對乙酰氨基酚/單位劑量和可藥用載體，其特征在于具有以下限定的體外對乙酰氨基酚溶出曲線(經USP II型裝置，旋轉槳，使用900ml pH7.4的磷酸鹽緩沖液，在37°C轉速75rpm測定):
[0208]? 30分鐘后釋放10至30%
[0209]? 90分鐘后釋放20至40%
[0210]? 180分鐘后釋放35至55%
[0211]? 600分鐘后釋放>80%。
[0212]在另一實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其在單層片中具有對乙酰氨基酚的即釋相和緩釋相，所述組合物包含約1000mg對乙酰氨基酚/單位劑量和可藥用載體，其特征在于具有以下限定的體外對乙酰氨基酚溶出曲線(經USP II型裝置，旋轉槳，使用900ml pH7.4的磷酸鹽緩沖液，在37°C轉速75rpm測定):
[0213]? 30分鐘后釋放5至25%[0214]? 90分鐘后釋放15至35%
[0215]? 180分鐘后釋放35至55%
[0216]? 600分鐘后釋放>80%。
[0217]在另一實施方案中，所述體外溶出曲線具有以下限定:
[0218]? 30分鐘后釋放5至25%
[0219]? 90分鐘后釋放15至35%
[0220]? 180分鐘后釋放30至50%
[0221 ]? 600分鐘后釋放>80%。
[0222]在再一實施方案中，所述體外溶出曲線具有以下限定:
[0223]?在30分鐘后釋放10至30% ；
[0224]?在90分鐘后釋放20至40% ；
[0225]?在180分鐘后釋放35至55% ;且
[0226]?在600分鐘后釋放>80%。
[0227]預計不足量的對乙酰`氨基酚將從兩片的即釋層中釋放以使血漿中對乙酰氨基酚快速達到g/ml。令人驚訝的是，已發現情況并不是這樣的。一項臨床研究表明實施例1的制劑在血漿中達到4 g/ml的中值時間與空腹狀態下1000mg標準對乙酰氨基酚類似。
[0228]下文的非限制性實施例解釋了本發明組合物的有利性質。
[0229]實施例1
[0230]在第一實施例中，使用以下成分制備雙層延釋對乙酰氨基酚片劑:
[0231]實施例-1 (雙層片劑)
【權利要求】
1.用于口服給藥的緩釋制劑，其包含約2000mg存在于對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相中的對乙酰氨基酚，給藥后在人中提供治療血漿水平的對乙酰氨基酚，對于空腹和進食狀態下的單一劑量藥動學特征，所述血漿水平為或大于至少4 y g/ml的平均持續時間為約8小時。
2.權利要求1的緩釋制劑，其中所述血漿水平為至少3y g/ml的平均持續時間為約10小時。
3.權利要求1或2的緩釋制劑，其中所述血漿水平為或大于至少5y g/ml的平均持續時間為約6小時。
4.權利要求1的緩釋制劑，其中對于單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚，血漿對乙酰氨基酚濃度為或大于治療水平(≥g/ml)的持續時間為單一劑量的1000mg即釋對乙酰氨基酚的相應持續時間的約兩倍。
5.權利要求4的緩釋制劑，其中對于單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚，血漿對乙酰氨基酚濃度為或大于治療水平(≥4μg/ml)的持續時間為約8.0-8.6小時；而對于單一劑量的即釋1000mg劑量的對乙酰氨基酚，血漿對乙酰氨基酚濃度為或大于治療水平(^ 4u g/ml)的持續時間為約4.0-4.2小時。
6.權利要求1的緩釋制劑，其中對于單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚，血漿對乙酰氨基酚濃度為或大于治療水平OAyg/ml)的持續時間比配制用于每天三次給藥的單一劑量的延釋1330mg劑量的對乙酰氨基酚的相應持續時間長36至46%。
7.權利要求6的緩釋制劑，其中對于單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚，血漿對乙酰氨基酚濃度為或大于治療水平(≥4 y g/ml)的持續時間為約8.0-8.6小時；而對于單一劑量的延釋1330mg劑量的對乙酰氨基酚，血漿對乙酰氨基酚濃度為或大于治療水平(^ 4 u g/ml)的持續時間為約5.9-6.2小時。
8.權利要求1或2的緩釋制劑，其中所述制劑在給藥單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚后提供對乙酰氨基酚的最大血漿濃度(Tmax)的中值時間為從約3小時至約6.5小時。
9.前述權利要求中任一項的緩釋制劑，其在給藥單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚后提供為或大于對乙酰氨基酚平均血漿濃度/時間曲線高度的50%的寬度(持續時間)為從約7小時至約9小時。
10.前述權利要求中任一項的緩釋制劑，其提供對乙酰氨基酚的最大平均血漿濃度(Cmax)，所述Cmax比在給藥單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚后約12小時的對乙酰氨基酚的最小平均血漿濃度(Cmin)大約3至約4倍。
11.權利要求1的緩釋制劑，其基于給藥單一劑量的2000mg緩釋對乙酰氨基酚，提供對乙酰氨基酹的最大平均血衆濃度(Cmax)為從約6.3 ii g/ml至約17.1 V- g/ml o
12.權利要求11的緩釋制劑，其基于給藥單一2000mg劑量的對乙酰氨基酚，提供對乙酰氨基酹的最大平均血衆濃度(Cmax)為從約8.9 ii g/ml至約12.5 u g/ml。
13.權利要求11的緩釋制劑，其基于給藥單一2000mg劑量的對乙酰氨基酚，提供對乙酰氨基酹的最大平均血衆濃度(Cmax)為從約g/ml至約13 ii g/ml o
14.權利要求1至3中任一項的緩釋制劑，其提供的平均AU(V24)或平均AU(V00)為由每天4次給藥1000mg即釋參照標準品提供的平均AU(V24)或平均AU(V00)的至少80%至約125%，其中所述參照標準品的日劑量基本上等于緩釋對乙酰氨基酚制劑的每天兩次的劑量。
15.權利要求14的緩釋制劑，其提供的平均AUC(ci_24)或平均AUCi00)為參照標準品提供的平均AUC(q_24)或平均AUCiy的至少約95%至約105%，其中所述參照標準品的每天4次的劑量基本上等于緩釋對乙酰氨基酚的每天兩次的劑量。
16.權利要求1至3中任一項的緩釋制劑，其提供的平均AUC(0_6)為由給藥1000mg劑量的即釋參照標準品提供的平均AUC(ci_6)的至少95%至約105%。
17.權利要求1至3中任一項的緩釋制劑，其提供的平均AUC(ci_6)為由給藥1000mg劑量的即釋參照標準品提供的平均AUC(ci_6)的至少85%至約115%。
18.前述權利要求中任一項的緩釋制劑，其中在進食狀態下Kel為約0.09至約0.17hr'
19.權利要求18的緩釋制劑，其中在進食狀態下所述Kel為約0.13hr'
20.前述權利要求中任一項的緩釋制劑，其中在空腹狀態下Kel為約0.05至約0.13hr 1O
21.權利要求20的緩釋制劑，其中在空腹狀態下所述Kel為約0.09hr^o
22.前述權利要求中任一 項的緩釋制劑，其中所述制劑在空腹和進食狀態下具有如下單一劑量藥動學特征: a)平均AU(V00)為約 77 Ii g*h/ml 至約 133 u g*h/ml (或更多);和 b)在空腹狀態下K61為約0.5至約0.13hr_1或在進食狀態下K6l為約0.09至約0.17hr_1 ;和 c)與配制用于每4-6小時給藥的單一1000mg劑量的即釋對乙酰氨基酚或配制用于每8小時給藥的單一 1330mg劑量的延釋對乙酰氨基酚制劑相比，給藥對乙酰氨基酚的量為2000mgo
23.前述權利要求中任一項的緩釋制劑，其基于給藥2000mg劑量的對乙酰氨基酚在空腹狀態下提供的平均AUC(。―①)為從約95 u g*h/ml至約115 u g*h/ml。
24.權利要求23的緩釋制劑，其基于給藥2000mg劑量的對乙酰氨基酚在空腹狀態下提供的幾何平均AU(V00)為從約IOOii g*h/ml至約IlOii g*h/ml。
25.前述權利要求中任一項的緩釋制劑，其中所述緩釋制劑為在一層中具有緩釋相和在另一層中具有即釋相的雙層片劑。
26.權利要求25的緩釋制劑，其中所述緩釋相包含羥丙基甲基纖維素的基質形成聚合物以提供對乙酰氨基酚的緩釋。
27.權利要求26的緩釋制劑，其中所述羥丙基甲基纖維素包括高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素。
28.權利要求27的緩釋制劑，其中所述高粘度的羥丙基甲基纖維素具有約3500至約6000厘泊的粘度。
29.權利要求25至28中任一項的緩釋制劑，其中所述高粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋相的約3重量％至約7重量％的量存在。
30.權利要求27至29中任一項的緩釋制劑，其中所述高粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋相的約4重量％至約6重量％的量存在。
31.權利要求27的緩釋制劑，其中所述低粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋相的約0.5重量％至約3重量％的量存在。
32.權利要求31的緩釋制劑，其中所述低粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋相的約I重量％至約2重量％的量存在。
33.權利要求25至32中任一項的緩釋制劑，其中所述緩釋相包含以約0.5%至約3重量％的量存在的改性淀粉。
34.權利要求33的緩釋制劑，其中所述改性淀粉為預凝膠淀粉。
35.權利要求26或27的緩釋制劑，其中所述羥丙基甲基纖維素包含以緩釋成分總量的約3重量％至約10重量％的量存在的高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素。
36.權利要求25至35中任一項的緩釋制劑，其中緩釋相與即釋相中的對乙酰氨基酚的比值為約80:20。
37.權利要求36的緩釋制劑，其中緩釋相與即釋相中的對乙酰氨基酚的比值為約90:10。
38.權利要求1至25中任一項的緩釋制劑，其中所述緩釋制劑為在一層中具有緩釋相和即釋相的單層片劑。
39.權利要求38的緩釋制劑，其中所述緩釋相包含羥丙基甲基纖維素的基質形成聚合物以提供對乙酰氨基酚的緩釋。
40.權利要求39的緩釋制劑，其中所述羥丙基甲基纖維素包括高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素。
41.權利要求40的緩釋制劑，其中所述高粘度羥丙基甲基纖維素具有約3500至約6000厘泊的粘度。`
42.權利要求40或41的緩釋制劑，其中所述高粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋制劑重量的約0.5重量％至約4重量％的量存在。
43.權利要求40的緩釋制劑，其中高粘度羥丙甲纖維素與低粘度羥丙甲纖維素的比值為約2:1。
44.權利要求40至43中任一項的緩釋制劑，其中所述低粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋制劑重量的約0.5重量％至約3重量％的量存在。
45.前述權利要求中任一項的緩釋制劑，其中所述制劑以兩片、任選每天兩次的方式向所述人給藥。
46.權利要求45的緩釋制劑，其中所述對乙酰氨基酚的血漿水平為或大于至少4y g/ml的平均持續時間為約16小時(在穩態下24小時內)。
47.前述權利要求中任一項的緩釋制劑，其在各個時間點具有如下溶出釋放范圍的體外生物溶出曲線(經USP II型裝置，旋轉槳，使用900ml pH為7.4的磷酸鹽緩沖液，在37°C轉速75rpm下測定): ?15分鐘釋放2至15% ； ?30分鐘釋放4至22% ； ?60分鐘釋放10至40% ； ?180分鐘釋放22至62% ； ?360分鐘釋放50至88% ； ?720分鐘后釋放>90%。
48.權利要求1至38中任一項的緩釋制劑，其在各個時間點具有如下溶出釋放范圍的體外溶出曲線(經USP II型裝置，旋轉槳，使用900ml pH為7.4的磷酸鹽緩沖液，在37°C轉速75rpm下測定): ?30分鐘后釋放10至30% ； ?90分鐘后釋放20至40% ； ?180分鐘后釋放35至55% ;且 ?600分鐘后釋放>80%。
49.權利要求1-25或39-45中任一項的緩釋制劑，其具有如下體外溶出曲線(經USPII型裝置，旋轉槳，使用900ml pH為7.4的磷酸鹽緩沖液，在37°C轉速75rpm下測定): ?30分鐘后釋放5至25% ； ?90分鐘后釋放15至35% ； ?180分鐘后釋放35至55% ;且 ?600分鐘后釋放>80%。
50.前述權利要求中任一項的緩釋制劑，其在AUC方面生物等效于另一制劑，表示吸收程度與常規即釋對乙酰氨基酚相同，或者與常規即釋制劑和8-小時延釋制劑相比，在劑量調整的基礎上，所述緩釋制劑在空腹和進食狀態均被良好地吸收，相對生物利用度超過90%。
51.前述權利要求中任一項的緩釋制劑，其提供對乙酰氨基酚的最大平均血漿濃度(Cfflax)，所述濃度為穩態下給藥2000mg劑量對乙酰氨基酚后約12小時的對乙酰氨基酚最小平均血漿濃度(Cmin)的約5至約6倍。
52.權利要求1的緩釋制劑，其基于給藥重復劑量(穩態)的2000mg緩釋對乙酰氨基酹，提供對乙酰氨基酹的最大平均血衆濃度(Cmax)為從約g/ml至約17 V- g/mlo
53.一種具有對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相的對乙酰氨基酚緩釋制劑，其在空腹和進食狀態下口服給藥重復劑量(穩態)后在人中具有如下藥動學特征: a)對乙酰氨基酚的血漿水平在平均為至少4ii g/ml以上的最小持續時間為約16小時(在穩態下24小時內)； b)其中本發明的制劑在穩態下平均AUCkhoo)為約173yg*h/ml (當每天兩次給藥時)；且 c)其中對于所有三個PK參數(AUCm、AUCch^tJPCmax),本發明制劑與8-小時延釋制劑的比值以及本發明制劑與常規即釋制劑的比值的90%置信區間均位于生物等效性界限(0.8，1.25)中；且 d)與每天四次1000mg即釋對乙酰氨基酹持續三天和每天三次1330mg8小時對乙酰氨基酚持續三天相比，給藥對乙酰氨基酚的量為每天兩次2000mg持續三天。
54.權利要求53的緩釋制劑，其中所述對乙酰氨基酚的血漿水平為或大于至少4y g/ml的平均持續時間為約17小時(在穩態下24小時內)。
55.權利要求53的緩釋制劑，其中所述Kel為約0.26hr^0
56.權利要求53的緩釋制劑，其中所述波動指數FI為約1.4。
57.一種以兩片給藥的對乙酰氨基酚緩釋制劑，每片具有對乙酰氨基酚緩釋相和即釋相，其口服給藥單一劑量后在人中具有如下特征:a)單一劑量后對乙酰氨基酚的血漿水平在平均為至少5ii g/ml以上的最小持續時間為約6小時； b)單一劑量后對乙酰氨基酚的血漿水平在平均為至少4ii g/ml以上的最小持續時間為約8小時； c)單一劑量后對乙酰氨基酚的血漿水平在平均為至少3ii g/ml以上的最小持續時間為約10小時； d)其中所述平均AUCb00)為約85ii g*h/ml至約120 u g*h/ml ；
e)其中所述平均AUC(q_24)為約 64 ii g*h/ml 至約 124 y g*h/ml ； f)其中所述平均AUC(q_6)為約38ii g*h/ml至約40 u g*h/ml ;且 g)其中對于所有三個藥動學參數AUCiy、AUC((l_t)和Cmax，所述延釋制劑/常規即釋制劑以及延釋制劑/8-小時延釋制劑的比值的90%置信區間均位于生物等效性界限[0.8，1.25]中；且 h)與即釋對乙酰氨基酚的等效量相比，對乙酰氨基酚的給藥量為2000mg。
58.權利要求57的緩釋制劑，其中所述Kel為約0.5hr^至約0.13hr^0
59.權利要求57的緩釋制劑，其中所述Tmax為約3小時至約6.5小時。
60.權利要求53的緩釋制劑，其中所述AUCi00)為約173iig*h/ml。
61.治療在有需要的人中痛覺缺失或疼痛的方法，其包括向所述人給藥前述權利要求中任一項的緩釋制劑。`
62.治療在有需要的人中痛覺缺失或疼痛的方法，其包括向所述人給藥緩釋制劑，所述緩釋制劑包含約2000mg存在于對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相中的對乙酰氨基酚，給藥后在人中提供治療血漿水平的對乙酰氨基酚，對于在空腹和進食狀態下的單一劑量藥動學特征，所述血漿水平為或大于至少3 y g/ml的平均持續時間為約10小時，且血漿水平為或大于至少4 y g/ml的平均持續時間為約8小時。
63.治療在有需要的人中痛覺缺失或疼痛的方法，其包括向所述人給藥緩釋制劑，所述緩釋制劑包含約2000mg存在于對乙酰氨基酚緩釋相和對乙酰氨基酚即釋相中的對乙酰氨基酚，其中所述劑型在各個時間點具有以下溶出釋放范圍的體外生物溶出曲線(經USP II型裝置，旋轉槳，使用900ml pH為7.4的磷酸鹽緩沖液，在37°C轉速75rpm下測定): ?15分鐘釋放2至15% ； ?30分鐘釋放4至22% ； ?60分鐘釋放10至40% ； ?180分鐘釋放22至62% ； ?360分鐘釋放50至88% ； ?720分鐘后釋放>90%，且 其中所述制劑在12小時內提供治療有效的血漿濃度以治療痛覺缺失或疼痛。
64.權利要求63的方法，其中所述緩釋制劑為在一層中具有緩釋相和在另一層中具有即釋相的雙層片劑。
65.權利要求64的方法，其中所述緩釋相包含羥丙基甲基纖維素的基質形成聚合物以提供對乙酰氨基酚的緩釋。
66.權利要求65的方法，其中所述羥丙基甲基纖維素包括高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素。
67.權利要求66的方法，其中所述高粘度羥丙基甲基纖維素具有約3500至約6000厘泊的粘度。
68.權利要求66至67中任一項的方法，其中所述高粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋相的約3重量％至約7重量％的量存在。
69.權利要求68的方法，其中所述高粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋相的約4重量％至約6重量％的量存在。
70.權利要求66的方法，其中所述低粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋相的約0.5重量％至約3重量％的量存在。
71.權利要求70的方法，其中所述低粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋相的約I重量％至約2重量％的量存在。
72.權利要求64至71中任一項的方法，其中所述緩釋相包含以約0.5%至約3重量％的量存在的改性淀粉。
73.權利要求72的方法，其中所述改性淀粉為預凝膠淀粉。
74.權利要求66的方法，其中所述羥丙基甲基纖維素包括以緩釋成分總量的約3重量％至約10重量％的量存在的高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素。
75.權利要求62至74中任一項的方法，其中所述緩釋相與所述即釋相中對乙酰氨基酚的比值為約80:20。
76.權利要求75的方法，其中所述緩釋相與所述即釋相中對乙酰氨基酚的比值為約90:10。
77.權利要求62的方法，其中所述緩釋制劑為在一層中具有緩釋相和即釋相的單層片劑。
78.權利要求77的方法，其中所述緩釋相包含羥丙基甲基纖維素的基質形成聚合物以提供對乙酰氨基酚的緩釋。
79.權利要求78的方法，其中所述羥丙基甲基纖維素包括高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素。
80.權利要求79的方法，其中所述高粘度羥丙基甲基纖維素具有約3500至約6000厘泊的粘度。
81.權利要求79或80的方法，其中所述高粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋制劑重量的約0.5重量％至約4重量％的量存在。
82.權利要求79的方法，其中高粘度羥丙甲纖維素與低粘度羥丙甲纖維素的比值為約2:1。
83.權利要求79的方法，其中所述低粘度羥丙甲纖維素以所述緩釋制劑重量的約0.5重量％至約3重量％的量存在。
84.權利要求62至83中任一項的方法，其中所述制劑以兩片，任選每天兩次的方式向所述人給藥。
85.一種緩釋制劑，其含有1000mg存在于緩釋相和即釋相中的對乙酰氨基酚，其中所述緩釋相與所述即釋相中對乙酰氨基酚的比值為約80-90%比10-20%，且其中所述緩釋相包含至少一種羥丙基甲基纖維素的基質形成聚合物和淀粉，當被人攝入時，所述緩釋制劑使穩態下所達到的對乙酰氨基酚最大血漿濃度(Cmax)降低至少約4.5%(相對于對乙酰氨基酚速釋制劑)，并且使穩態下所達到的對乙酰氨基酚最大血漿濃度的時間(Tmax)增加至少約140%(相對于對乙酰氨基酚速釋制劑)，而且對血漿-對乙酰氨基酚濃度時間曲線下面積AUC(0_24)無顯著影響；穩態下緩釋對乙酰氨基酹的平均AUC(q_24)為約165 V- g*h/ml (每12小時給藥2000mg)而穩態下1000mg即釋對乙酰氨基酹的平均AUC(0_24)為約168 u g*h/ml (每6小時給藥);且其中所述制劑被重復給`藥(穩態)。
【文檔編號】A61K31/167GK103648486SQ201280033402
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年5月4日 優先權日:2011年5月6日
【發明者】C.V.布安, D.劉, K.梅格帕拉 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責任公司