涂藥醫療裝置制造方法

涂藥醫療裝置制造方法【專利摘要】本發明關于一種醫療裝置，其在其表面的至少一部分上帶著至少一藥物或藥物制劑以及至少一親脂潤滑劑，所述親脂潤滑劑在重量上為所述藥物的重量的0.1-500％，其中所述藥物選自紫杉酚、三氧化二砷、皮質激素的親脂衍生物及被選定的輔斯妥藥物，并且所述親脂潤滑劑為一C6-C30-一元羧酸鹽。【專利說明】涂藥醫療裝置【
技術領域：
】[0001]本發明關于將松弛地附著于一醫療裝置的一藥物轉移到人體內的一處，通常為患病血管壁。最常的應用為在經皮經管腔血管成形術(percutaneoustransluminalangioplasty,PTA)或經皮經管腔冠狀動脈血管成形術(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty,PTCA)期間的局部藥物治療。這些介入治療用以恢復狹窄或堵塞血管中的血流，通常是對于動脈。一導管被導入一大動脈中。在末端處，導管帶著處于折迭狀態且直徑極小的柱狀氣球。這樣，氣球可進入或通過血管的狹窄或堵塞段。一旦位于狹窄段，氣球便由低或高壓所充氣而使得血管管腔擴張到其原有的直徑。同時，一藥物可被移轉至管壁以避免由于血栓沉淀及/或受傷管壁的過度增殖(hyperproliferation)所導致的早期與晚期的再窄化。【
背景技術：
】[0002]醫療裝置可包含藥物，其可增進耐藥量、效力或裝置生命周期、或是使用裝置作為藥物的一載體。不管是哪一種情形，劑量密度(例如毫克藥物/毫克裝置、或毫克藥物/毫米平方裝置表面)、化學穩定性、黏附性、藥物過早損失、釋放率以及總釋放量皆是重要且對于藥物配方常是關鍵的因素。這些性質在產品化過程的需求越多時顯得更為重要，并且裝置的應用是變化或呈對立的。涂藥血管成形術導管為典型的例子:涂藥必需堅固地附著以忍受在產品化過程中的機械應力，產品化包含氣球折迭、支架(stent)卷曲、包裝、運送以及最后的應用，這涉及經由一狹窄止血閥的通道、一引入護套(introductorysheath)或導引導管以及可能曲折與狹窄血管的一可變距離。當氣球被充氣時，藥物應該盡快且完全的在一分鐘或更少的時間內被釋放。Cremers等((CremersB,BiedermannM,MahnkopfD,BohniM,SchellerB.Comparisonoftwodifferentpaclitaxel-coatedballooncathetersintheporcinecoronaryrestenosismodel.ClinResCardiol2009；98:325-330))證實一個問題，其在豬的冠狀動脈內氣球擴張一分鐘之后，重新得回劑量的50%，反之其它涂有相同藥物及劑量但在不同的配方內的導管釋放超過95%。在使用一剛性原型氣球(SchellerB,SpeckU,AbramjukC,BernhardtU,BdiliTlM,NickenigG.Paclitaxelballooncoating—anovelmethodforpreventionandtherapyofrestenosis.Circulation2004；110:810-814)的情況下，可達到近乎完美的結果(即僅損失劑量的10%并且在擴張之后，動脈內的殘留在氣球上的藥物僅約10%)。在相同的涂布成分下，應用于較可撓現代氣球導管導致問題，即較大的藥物過早損失。[0003]另一問題是關于涂藥醫療裝置的粗糙度被增加，涂藥醫療裝置例如是氣球導管與支架。通常來說，表面非常平滑，這是借由在支架例子中小心的平滑化所成就的。在導管的例子中，一薄光滑親水層可被涂布于表面上以減少在導引導管與曲折狹窄血管內的摩擦力。[0004]避免藥物過早損失[0005]從一氣球的藥物過早損失為一大問題，其已經被多種方法所應付。有些方法是機械性的，例如使用保護管、套或封套。這些例子如下列專利所述USP5,370，614，USP6,306，166和USP6，616，650，其披露多種保護護套，護套在氣球充氣前是縮回的。或者專利USP6，419，692提出一護罩能在氣球擴張時爆開。專利USP5，893，840披露一種不同的方法，其關于具有微小洞的結構化氣球膜。專利W094/23787披露粗糙化氣球膜以增進涂布的附著性。或者最近的專利USP7，108，684提出一囊袋以保護氣球上的含藥層。專利W02009/066330披露按照一折迭氣球的折迭來選擇性地置放藥物的方法。雖然有效，但這些方法具有下列缺點:增加產品復雜性與成本、使裝置的操作更困難、或增加裝置的直徑(裝置應該越小越佳，以簡化經由狹窄損害器官的通道)。在一些實施例中，保護膜或穿透膜防止藥物的同質轉移至組織或甚至使患者具有危險。[0006]其它方法使用物理性或化學性方法以控制氣球表面的藥物釋放，例如專利USP5，304，121敘述一水凝膠(hydrogel)能僅在曝露于一觸發劑之后釋放藥物；專利USP5,199,951依靠熱激發(thermalactivation);依據專利USP7,445,792,—親脂水合作用抑制劑(lipophilic‘hydrationinhibitor),其能保護水溶藥物不過早釋放；以及依據專利USP5,370，614,—黏性基質(viscousmatrix)保護藥物不過早釋放,然而黏性基質必需在通入狹窄血管段的過程中借由一護套保護。沒有任何方法是在實際情況中被測試且被證明可滿足快速、可靠以及完整藥物轉移至目標組織的需求。[0007]水凝膠確實可減少摩擦力，但另一方面它們必需被保護。[0008]因此，仍有需要提供一種方法或配方來保護涂布以避免在產品化、操控時以及通到損害器官的過程中發生過早損失，并且仍可在使用者決定的時間上使活性成分立即且完整地釋放至一部位。[0009]此外，仍有需要促進被涂布裝置的涂布區域的潤滑性，這是一個尚未被承認且對應的問題。水凝膠已被提出作為醫療裝置的涂布(W095/03083，USP5,199，951，US2009/0246252，USP6,524，347)。水凝膠不僅可提供一基質給一藥物，且可作為一在濕狀態(wetstate)的潤滑劑。但缺點是需要提供足夠的水含量(以顯示潤滑性)或者增強水媒介以產生潤滑性。另一重要的缺點為假如水凝膠在其功能性狀態(即潮濕，humid)，則醫療裝置表面的附著性會降低。假如提供的是潮濕狀態，則藥物的化學穩定性以及無菌(sterility)都將難以維持。[0010]控制一醫療裝置，例如一血管成形術氣球，的一涂布表面的摩擦力以及藥物的附著性及釋放的一有利方法為，合適的配合與涂布的選擇，其不需要機械保護或與涂布產生額外物理或化學交互作用，除了裝置的通常操作之外，例如對一折迭氣球的充氣以引發藥物的釋放。充分劑量、折迭氣球的低剖面(lowprofile)、低摩擦、使用前的完美的附著性、以及作用部位立即的釋放等等的沖突的目標皆使得合適組成以及涂布方法的選擇有一定的困難。一個習知的例子為專利US2008/0118544，其披露過多數量的物質與物質分類。專利EP2386322披露油、脂肪與蠟，較佳為未飽和脂肪酸，作為氣球導管的涂布配方的添加物。專利USP7，445，792披露水合作用抑制劑不適用于極親脂藥物的類別，這種藥物需要水合作用促進劑(hydrationenhancer)或分散與溶解促進劑(dispersionanddissolutionenhancer)，如例如在專利W02004/028582中披露的。雖然水合作用添加物(可視為水合作用促進劑)對于某些氣球膜的作用相當好(SchellerB,SpeckU,AbramjukC，BernhardtU,BolltDM,NickenigG.Paclitaxelballooncoating—anovelmethodforpreventionandtherapyofrestenosis.Circulation2004;110:810-814),但混合藥物對于這些賦形劑(excipients)的附著性在現代PTA或PTCA氣球上不是太弱就是太強，導致藥物大量的過早損失或是不完全的釋放于目標上。習知涂布確實是較未涂布裝置的表面更為粗糙，且組成成分完全沒有在潤滑性上經過測試，并且如何在干與濕狀態中得到保證低摩擦的平滑表面的指引亦未被披露。[0011]潤滑劑[0012]潤滑劑一般保證藥片形成(tabletformation)與排出(ejection)可以以低摩擦力在固體(solid)與模具壁(diewall)之間發生。一般的礦物，如滑石或硅土，以及脂肪，例如植物脂(vegetablestearin)、硬脂酸續(magnesiumstearate)或硬脂酸(stearicacid)是在藥物中最被常用的潤滑劑。潤滑劑為增加小量至藥片與膠囊配方中以改善某些加工特性。潤滑劑有下列三種角色:[0013]1、潤滑角色:在排出過程中減少藥片表面與模具壁之間界面上的摩擦，并且減少切口與模具(punches&dies)的耗損。[0014]2、反附著角色:在包囊(encapsulation)的情況中避免黏附于切口面，并且避免黏附于填充機(machinedosators)、填塞腳(tampingpins)等等。[0015]3、助流劑(Glidant):借由粒間作用摩擦(interparticulatefriction)而提升產品流。[0016]以下為兩大種類的潤滑劑:[0017]1、親水一一般來說為較差的潤滑劑，其不具有助流劑或反附著性質。[0018]2、親脂一今天最廣泛使用的潤滑劑為親脂類。親脂潤澤劑一般為較佳的潤滑劑并通常在相對低濃度時具有效力。許多親脂者亦具有反附著與助流劑性質。基于這些理由，親脂潤滑劑較親水化合物更常被使用。最常見的潤滑劑為硬脂酸鎂。[0019]潤滑劑被作為固體混合到粉末或粒狀或其它固態制藥配方，以進行口內或腸內給藥或到藥膏。[0020]沒有文件指出潤滑劑的優點是可以在PTA或PTCA中作為配方的添加物以進行局部藥物治療，或是提供任何指引于如何添加低溶解潤滑劑至制藥配方以合適于醫療裝置的涂布。接著血管內給藥(intravascularadministration)的耐藥性并未被考慮，并且在那些未經腸道給藥的潤滑劑之間并沒有不同，并且對于那些血管內的使用必需被排除在外，這例如是因為它們不會被排泄。依據專利US2005/0113687[0036，表1+2]，某些脂肪與油促進附著性與藥物釋放于醫療裝置的表面上，并提升藥物轉移至組織內。脂類、油與脂肪酸亦在專利US20080255509[0102-0104]中披露出來，并且脂與油類已經在專利US7,750,041提出來。脂類為支架的藥物涂布的一大成份，如同在專利US2011/0274732[0089]中所披露的并與芳香添加物(aromaticadditive)結合。脂肪涂布的潤滑性質在[0041]中提到。雖然血管成形術的氣球被考慮，但藥物從涂布的釋放率太低以致對一個通常僅在一分鐘充氣的氣球不實用。此外，專利US20100209473敘述涂藥氣球導管與化學硬化油或脂的一基質。[0021]專利EP1913962A1披露多種制藥組成包含吉西他濱(gemcitabine)化合物,其作為活性成份，其在其它應用中亦用來涂布可擴張醫療裝置以達到血管內的用途。非必要地，吉西他濱化合物與其它藥物或已知包含潤滑劑的賦形劑混合，后者沒有適合或不適合于血管用途的化合物的區別，并且沒有指出如何達到一個合適的涂布或者何種劑量或定量組成以為了配方的使用。類似地，在專利US2004/0213826中，廣泛的不同已知包含潤滑劑的制藥賦形劑被命名[0051]為在多種包含血管感形術氣球導管的醫療裝置上的組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACinhibitors)的潛在承載者。同樣應用于專利W02010/040064[0087]以為了具有myoIimus作為活性成分的組成。[0022]雖然潤滑劑在專利US2010/179475中被提及，但涂布的組成確實不同并且無法滿足上述的目的，因為潤滑劑是設置于氣球表面與包含藥物的涂布之間[0270]。【
發明內容】[0023]本發明所要解決的問題是提供一種涂藥醫療裝置，并且在涂布表面的摩擦力降低且藥物附著性改善，而對于藥物在目標處的釋放沒有負面影響。[0024]上述問題由依據權利要求1的醫療裝置所解決，較佳實施例在附屬權利要求披露。[0025]換言之，上述問題借由一醫療裝置解決，其在其至少一部分上帶著至少一藥物、以及至少一親脂潤滑劑，其中親脂潤滑劑的重量相對于藥物的重量約占0.1-500%的比例。較佳常見的潤滑劑為親脂性并具有分配系數(partitioncoefficient)介于η-丁醇與水之間且大于10、或者是為在有機與水溶劑(<10mg/ml，2(TC)中幾近不可溶者。藥物為一天然、半合成、或合成藥物，較佳者為半合成或合成藥物，并且是從紫杉烷(taxanes)、沙利竇邁(thalidomide)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、施德丁(statins)、腎上腺皮質類脂醇(corticoids)及其衍生親脂物、以及輔斯妥(Limus)藥中所選擇的。以下，“藥”與“活性藥，，在本發明中交互地使用。在一較佳實施例中，潤滑劑相對藥物為更少的親脂性。[0026]上述親脂潤滑劑為一元羧酸鹽(monocarboxylicacidsalt)(鏈長C6-C3tl),較佳為具有Mg2+、Ca2+、Zn2+或氨鹽基(NH4+)，更佳者為具有Mg2+、Ca2+或Zn2+。C6-C30-一元羧酸可為飽和或可具有至少一雙鍵(未飽和)。較佳者，C6-C3tl-—元羧酸鹽為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣(calciumstearate)、硬脂酸鋒(zincstearate)、掠櫚酸續(magnesiumpalmitate)、掠櫚酸鈣(calciumpalmitate)、掠櫚酸鋒(zincpalmitate)、豆蘧酸鎂(magnesiummyristate)、豆蘧酸鈣(calciummyristate)、月桂酸鎂(magnesiumlaurate)、月桂酸鈣(calciumlaurate)、癸酸續(magnesiumcaprinate)、癸酸?丐(calciumcaprinate)、辛酸續(magnesiumcaprylate)、辛酸?丐(calciumcaprylate)、油酸續(magnesiumoleate)、油酸鈣(calciumoleate)、十六碳烯酸續(magnesiumpalmitoleate)、十六碳烯酸鈣(calciumpalmitoleate)。非必要地,上述鹽類混合到至少一硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸、癸酸(capricacid)、辛酸、油酸、棕櫚油酸(palmitoleicacid)、硬脂醒、棕櫚醒(palmiticalcohol)、月桂醒(lauricalcohol)、醋酸續(magnesiumacetate)及/或醋酸鈣(calciumacetate)。[0027]在測試大量涂布方法的過程中，添加物與藥物的組合、令人驚奇的發現在某些親脂潤滑劑被添加至較少或較多親脂以及較多或較少水溶性藥物中，就如具有一預設重量比例的細胞增殖的抑制劑或新血管化(neovascuIarization)的抑制劑,會在操控以及要到目標損害部位的過程中，顯著地降低摩擦力、并增加藥物對于種種最先進氣球膜的附著性，即使目標損害部位距離裝置第一次進入一充血引導護套(introductorysheath)、導引導管或血流很快的血管內之處很遠的情況下。此外，當維持在干產品的有利的性質時，方法可達到最有效但最少溶解的潤滑劑的溶解與均勻分布，潤滑劑就如硬脂酸鎂。[0028]或者，關于上述在水及有機溶劑中具有極低可溶性的鹽類的問題可借由選擇制藥可接受有機堿的脂肪酸鹽類而解決，優先者為單價胺類(monovalentamines)。舉例來說，乙醇胺、絲氨醇(aminopropandiole)、絲氨醇(serinol)、葡萄糖胺(glucosamine)、三輕甲基氨基甲燒(tris(tris(hydroxymethyl)aminomethane))、甲葡糖胺(methyIglucamine)、堿性氨基酸(basicaminoacid),與上述C6-C3tl-—元羧酸相結合。這些化合物滿足關于化學穩定性、對醫療裝置的附著性、對附著性與藥物釋放的影響、以及生物適合性(biocompatibility)的需求。較佳者為三硬酯酸鹽(trisstearate)。另一較佳化合物為賴氨酸三硬酯酸鹽(lysinestearate),更佳者為精氨酸酯酸鹽(argininestearate)。[0029]這樣，在導入醫療裝置到脈管系統內的初始步驟過程中，至少一親脂潤滑劑為重量百分比0.1-500%作為涂布在一醫療裝置上的藥物的一摩擦力減少者以及附著性促進者。上述“至少一親脂潤滑劑”包含單一潤滑劑但也包含不同潤滑劑的混合物。其他物質或制藥化合物可被加入以進一步調整產品的性質，以達到穩定性或其它制藥需求與耐藥性坐坐寸寸ο[0030]活性藥物的例子為細胞增殖的抑制劑，例如紫杉烷、較佳者為紫杉酚(paclitaxel)、多西泰索(docetaxel)與protaxel,更佳者為紫杉酹或三氧化二砷。另外，新血管化的特殊抑制劑例如薩立多胺(thalidomide)、施德丁(statins)如阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fIuvastatin)、或消炎(ant1-1nflammatory)藥物如皮質激素(corticoids)或甚至較佳者為皮質激素的親脂衍生物例如二丙酸倍他米松(betamethasonediproprionate)或地塞米松棕櫚酸酯(dexamethasone-21-palmitate),以及輔斯妥(Limus)藥物，特別是免疫抑制劑(immuno-suppressants)如mTOR抑制劑(mTORinhibitors)例如西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、洗脫莫司(zotarolimus)、比歐莫司(biolimus)、坦西莫司(temsirolimus)、最佳者為sirolimus。也就是,一較佳藥物群組由紫杉酹、三氧化二砷、皮質激素的親脂衍生物及及輔斯妥藥物sirolimus、everolimus、zotarolimus、biolimus、temsirolimus具有較佳子群組紫杉酹、三氧化二砷及輔斯妥藥物sirolimus、everolimus、zotaroIimus>bioIimus>temsirolimusο其中，sirolimus為最佳的輔斯妥藥物。假使需要不同的制藥作為、或是提升效力或耐藥性，則多種藥物可被應用或結合。藥物亦可為藥物制劑(drugpreparation)。因此,“至少一藥物(或藥物制劑)”指單一藥物或是不同藥物的混合物。較佳藥物為親脂(分配系數介于η-丁醇與水之間且大于10)或是顯示極低的水溶性(〈10mg/ml，20°C)。較佳者為那些在干狀態時長時間的儲存具有化學穩定性的藥物，例如紫杉酚及其它紫杉烷、施德丁、沙利竇邁、皮質激素類與皮質激素的親脂衍生物。較佳者為紫杉酚、Protaxel與多西他賽(docetaxel)，而紫杉酚為最佳藥物。藥物為天然、半合成或合成。較佳藥物為半合成或合成藥物。藥物必需被使用在一劑量范圍以提供所需功效而不折衷涂藥氣球的技術特征例如適應性。一較佳劑量范圍介于I到10μg/mm2氣球表面，最佳達到6μg/mm2。[0031]親脂潤滑劑通常在溫度達到40°C時為固態。較佳者，如上所述，為一元羧酸(monocarboxylicacids)如硬脂酸鎂、硬脂酸韓、硬脂酸鋅、棕櫚酸鎂、棕櫚酸韓、棕櫚酸鋅、豆蘧酸鎂、豆蘧酸鈣、月桂酸鎂、月桂酸鈣、癸酸鎂、癸酸鈣、辛酸鎂、辛酸鈣、油酸鎂、油酸鈣、十六碳烯酸鎂、十六碳烯酸鈣，最佳者為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣。假使需要較高溶解度，則辛酸鎂為特定較佳。“至少一親脂潤滑劑”包含單一潤滑劑但也包含不同潤滑劑的混合物。非必要地，混合物硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸、癸酸、辛酸、油酸、十六碳烯酸、硬脂醛、棕櫚醛、月桂醛、醋酸鎂及/或醋酸鈣亦可包含。[0032]這些潤滑劑的組合與上述藥物顯示降低的摩擦力與提升的附著性，它們在它們所設置的地方具有優良的耐藥性及效力，例如動脈壁及鄰近的組織。[0033]潤滑劑在一醫療裝置的表面的劑量可依照治療藥物來定義。較佳的關系(重量/重量)為0.1-500%，潤滑劑的重量比上藥物的重量。舉例來說，假使藥物的劑量密度為2μg/mm2裝置表面，則潤滑劑的量為0.002-10.0μg/mm2。假使藥物被應用在劑量低于2μg/mm2裝置表面或者藥物在裝置表面的附著性更被提升，則可選擇較高百分比的潤滑劑。裝置的潤滑劑負載可到達10μg/mm2。一較高負載也是可能的。潤滑劑對于藥物的重量關系的其它較佳范圍為1-200%，更佳者為1-100%，更佳者為2-75%，以及最好的更佳者為2-50%，相對于藥物的100%。特別地，范圍為2-50%可降低在涂布與例如止血閥、弓丨導護套或導引導管與彎折血管之間的摩擦，并可顯著提升藥物對于裝置表面的附著性。通常而言，較少的量使潤滑性及附著性對應地提升較少，也就是較多的潤滑劑可得到較低的摩擦力及較好的附著性，因而顯示出一較佳范圍的相關性。上述關系亦可依照摩爾數來定義:在一較佳實施例中，潤滑劑從0.2mole^^lj1000mole%，相對于藥物。潤滑劑的較高的量亦是實用的。[0034]假使超過一個藥物被使用，則藥物的總重量或總摩爾數作為潤滑劑量的計算的基準。假使超過一個潤滑劑被使用，則潤滑劑的總重量或總摩爾數作為藥物量的計算的基準。[0035]其它具良好耐受性及核準添加物及/或賦形劑可被應用以進一步促進涂布的機械或制藥性質。本發明所披露的組成為一特別的優勢，就是它們不需要高分子的使用以避免藥物的過早損失。然而，小量的制藥可接受的高分子例如聚丙烯酸(polyacrylicacids)可被加入，例如以促進藥物在氣球上的分布或在操控時的干涂布的附著性。小量代表藥物重量的1-20%(w/w)。假使使用高分子，則低到中分子量的物質，亦即2000到50000D者，為較佳選擇。[0036]通常來說，藥物及藥物與添加物的混合物涂布在醫療裝置上，如在易揮發溶劑內的液態制劑(liquidformulations)。溶劑的選擇對于在干狀態涂布的結構、附著性與從表面的藥物的釋放是重要的。較佳易揮發有機溶劑為丙酮、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、乙酸、以及多種醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇。通常來說，I到30%(體積/體積，v/v)的水可被加入。藥物或藥物及潤滑劑可被同時應用，溶解于相同溶劑或溶劑的混合物。也就是說，藥物與潤滑劑最后呈現于一與相同的涂布層之內，亦即在單一涂布層之內。或者，它們可分別溶解于相同或不同溶劑并依序被應用。較佳者，一潤滑表面可用其它方式達到，如潤滑劑涂布于涂藥醫療裝置的表面上，而所述涂藥醫療裝置為先涂布藥物再涂布潤滑劑。也就是藥物最后呈現在一第一涂布層中，且潤滑劑最后呈現在一第二涂布層中(位于第一涂布層上)。[0037]整體而言，依據本發明的醫療裝置在表面的至少一部分上帶著至少一藥物以及至少一親脂潤滑劑，親脂潤滑劑相對于藥物的重量占0.1-500%。其中，所述物選自紫杉酚、三氧化二砷、皮質激素的親脂衍生物及sirolimus、everolimus、zotarolimus、biolimus、temsirolimus,并且親脂潤滑劑為C6-C3tl-—元羧酸鹽，且所述藥物與潤滑劑同時間應用于相同的溶劑或溶劑混合物，或者涂藥裝置涂布所述潤滑劑的一額外層。[0038]在一較佳實施例中，醫療裝置涂布至少一藥物以及至少一親脂潤滑劑，且二者可一起或分別溶解于四氫呋喃或包含25%(體積/體積)以上四氫呋喃的溶劑的混合物。非必要地，上述親脂潤滑劑溶解于一不同的溶劑或選自上述較佳有機溶劑與水的群組的溶劑混合物，亦即選自丙酮、乙酸、水及醇類。另一較佳實施例基于一醫療裝置，其涂布至少一藥物與至少一親脂潤滑劑，且二者一起或分別溶解于丙酮或包含25%(體積/體積)以上丙酮的溶劑的混合物。非必要地，上述親脂潤滑劑溶解于一不同溶劑或選自上述較佳有機溶劑與水的群組的溶劑混合物，亦即選自四氫呋喃、乙酸、水及醇類。然而，另一較佳實施例為一涂布至少一藥物與至少一潤滑劑的醫療裝置，且二者一起或分別溶解于異丙醇或包含25%(體積/體積)以上異丙醇的溶劑的混合物。非必要地，上述親脂潤滑劑溶解于一不同溶劑或選自上述較佳有機溶劑與水的群組的溶劑混合物，亦即選自丙酮、四氫呋喃、乙酸、水與其它醇類。[0039]具潤滑劑的涂布溶液可包含0.01-25%(體積/體積)的易揮發酸類，如乙酸或甲酸。假使硬脂酸鎂、鈣或鋅、或棕櫚酸鎂、鈣或鋅需要溶解于上述應用于裝置涂布的溶劑，則這些易揮發酸類的添加已被發現可達到特別的功效。其它酸類及較高濃度亦是可能的。用干粒子，例如微米或納米粒子、晶體、膠囊或懸浮在一液態制劑中的粒子，進行的涂布為可能的，但具有明顯關于涂藥層的均質性的缺點。用粒子的涂布可借由醫療裝置的一粗糙化或黏滯表面而得到幫助。[0040]多種涂布程序提供較多或較少的均勻層在醫療裝置上，并且披露于文件與專利說明書。這些包含簡單浸潰(dipping)、噴霧(spraying)以及提供精確劑量與均勻分布于折迭或擴張氣球的方法(例如W02009/018816)。涂布可逐步應用，可應用于具有相同成分的多層或具不同成分的多層，例如先涂布藥物再涂布潤滑劑、或反過來的順袞、或潤滑劑先涂布、藥物第二涂布然后再涂布潤滑劑。這些方法可被應用于現有發明的配方。依序的涂布(例如先藥物再潤滑劑且溶解于一溶劑中，且在溶劑中藥物借由例如噴霧而溶解度不佳)導致實質上分開的多層。這樣，一較佳實施例為一醫療裝置，其依序涂布至少一藥物及至少一親脂潤滑劑，以致藥物及潤滑劑不會均勻地混合。[0041]此外，涂布的醫療裝置可在不同條件下被干燥化，例如在工藝中不同階段的溫度、空氣流量、氣體成分及壓力。這可被儲存在防水、防蒸氣的密封物并伴隨著在封裝物內分開包裝的吸水劑。[0042]較佳醫療裝置為氣球導管，例如血管成形術或冠狀動脈血管成形術的導管。多數較佳醫療裝置為短使用的氣球導管，較佳者在一影像導引介入治療的期間。短使用意指裝置沒有被植入而是在程序的結束時從身體中移除，通常在少于10分鐘之內，但絕不晚于程序結束后的5小時(較佳)。導管可包含氣球膜，其從多種高分子及共聚物制成，例如聚酰胺(nylonl2,pebax)、多元酯(polyesters)、聚乙烯(polyethylenes)、聚氨基甲酸乙酯(polyurethanes)、多種乙烯類聚合物(polyvinyls)、娃酮(silicones)、聚異戍二烯(polyisoprenes)、ChronoPreneTM或其它類似者。不論材料的種類，藥物的附著性與釋放借由親脂潤滑劑的添加而得到提升。[0043]醫療裝置于其表面的至少一部分帶著至少一藥物或藥物制劑以及至少一親脂潤滑劑，所述表面目標向著接觸需處理的組織，例如一導管軸的末端上的一氣球。這表示至少5%，較佳多于50%，最佳多于90%的表面被涂布。較佳者，涂布至少呈現于裝置的表面上，在那里有最寬的直徑。假使少于100%的裝置的表面被涂布，則較佳者為開始于最小裝置直徑的部分被省略。然而，例如支持/操控的部分或軸的部分本身被省略。作為一氣球導管的一部分的氣球，其為一較佳的醫療裝置，并具有一中心柱狀部分以及兩相對圓錐狀端部。假使少于100%的氣球導管表面被涂布，則較佳者為所述柱狀部分被涂布。并且所述圓錐狀端部的至少一部分或全部維持不被涂布。[0044]另一實施例為一醫療裝置，其在其表面的至少一部分上帶著至少一藥物或藥物制劑以及至少一親脂潤滑劑加上至少一賦形劑，較佳者為至少一抗氧化劑(antioxidant),其可為去甲二氫愈創木酸(nordihydroguaiarecticacid)、白藜蘆醇(resveratrol)、丁基輕基甲苯(butylatedhydroxytoluene)、丁基羥基苯甲醚(butylatedhydroxyanisol)、沒食子酸丙酯(propylgallate)、棕櫚酸抗壞血酸酯(ascorbylpalmitate),且相對于藥物為100%的重量，其重量為0.1-500%.假使抗氧化劑被加入，則較少穩定藥物例如多種免疫抑制劑(如sirolimus、everolimus、zotarolimus、biolimus、temsirolimus)可在較不考慮立即化學環境對其長時間穩定性的功效時被使用。[0045]以下，本發明借由多個實施例來說明。[0046]實施例1[0047]用于經皮經管腔血管成形術的尼龍-12氣球、7.0-80mm或4.0-40mm,在擴張情況下且僅有紫杉酚或紫杉酚加上硬脂酸鎂(兩種濃度)時被涂布，且在之后被折迭，或者，首先僅涂布紫杉酚、被折迭、然后加上硬脂酸鎂。劑量密度為3μg紫杉酚每平方米氣球表面。在通入一止血閥(FlexorCheck-FloIntroducer5.5FCookInc,USA)的過程中并在脈動血液(37°C)中，被涂布氣球經過紫杉酚損失的測試。當在足夠濃度混合到涂布溶液時，親脂潤滑劑降低摩擦并提升紫杉酚的附著性。其結果如表1所示。[0048]表1[0049]【權利要求】1.一種醫療裝置，在其表面的至少一部分上帶著至少一藥物以及至少一親脂潤滑劑，所述親脂潤滑劑在重量上為所述藥物的重量的0.1-500%，其中所述藥物選自紫杉酚、三氧化二砷、皮質激素的親脂衍生物及西羅莫司、依維莫司、洗脫莫司、比歐莫司、坦西莫司，并且所述親脂潤滑劑為+C6-C3tl-—元羧酸鹽，并且所述藥與所述潤滑劑同時應用于相同溶劑或溶劑的混合物，或是涂藥裝置涂布所述潤滑劑的一額外層。2.如權利要求1所述的醫療裝置，其中所述C6-C3tl-—元羧酸鹽為一鎂、鈣、鋅或銨鹽。3.如權利要求1所述的醫療裝置，其中所述C6-C3tl-—元羧酸鹽為一單價有機基質的一鹽類。4.如權利要求1或2所述的醫療裝置，其中所述C6-C3tl-—元羧酸鹽選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅、豆蘧酸鎂、豆蘧酸鈣、月桂酸鎂、月桂酸鈣、癸酸鎂、癸酸鈣、辛酸鎂、辛酸鈣、油酸鎂、油酸鈣、十六碳烯酸鎂、十六碳烯酸鈣。5.如權利要求1至4的任一項所述的醫療裝置，其中所述C6-C3tl-—元羧酸鹽混合于至少一化合物，所述化合物選自硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸、發酸、辛酸、油酸、棕櫚油酸、硬脂醛、棕櫚醛、月桂醛、醋酸鎂及醋酸鈣。6.如權利要求1至5的任一項所述的醫療裝置，其中所述裝置是為了短使用的一血管成形術氣球導管，較佳者在一影像導引介入治療的期間。7.如權利要求1至6的任一項所述的醫療裝置，其中所述親脂潤滑劑在重量上為所述藥物的重量的0.1-500%、較佳者為1-200%、更較佳者為1-100%、更較佳者為2_75%、最較佳者為2-50%。8.如權利要求1至7的任一項所述的醫療裝置，其中所述藥物比所述親脂潤滑劑更為親脂。9.如權利要求1至8的任一項所述的醫療裝置，其中所述藥物為西羅莫司。10.如權利要求1至8的任一項所述的醫療裝置，其中所述皮質激素的親脂衍生物選自二丙酸倍他米松或地塞米松棕櫚酸酯。11.如權利要求1至10的任一項所述的醫療裝置，其中所述藥物為天然、半合成或合成，且較佳者半合成或合成。12.如權利要求1至11項的任一項所述的醫療裝置，其中所述親脂潤滑劑負載達到10μg/mm2涂布裝置表面。13.如權利要求1至12的任一項所述的醫療裝置，其已涂布至少一藥物與至少一親脂潤滑劑，且二者一起或分別溶解于四氫呋喃或包含25%(體積/體積)以上四氫呋喃的溶劑的一混合物，且非必要地為所述親脂潤滑劑從丙酮、乙酸、水與醇類選擇一不同的溶劑或其混合物。14.如權利要求1至13的任一項所述的醫療裝置，其已涂布至少一藥物與至少一親脂潤滑劑，且二者一起或分別溶解于丙酮或包含25%(體積/體積)以上丙酮的溶劑的一混合物，且非必要地為所述親脂潤滑劑從四氫呋喃、乙酸、水與醇類選擇一不同的溶劑或其混合物。15.如權利要求1至13的任一項所述的醫療裝置，其已涂布至少一藥物與至少一親脂潤滑劑，且二者一起或分別溶解于異丙醇或包含25%(體積/體積)以上異丙醇的溶劑的一混合物，且非必要地為所述親脂潤滑劑從丙酮、四氫呋喃、乙酸、水與其它醇類選擇一不同的溶劑或其混合物。16.如權利要求1至15的任一項所述的醫療裝置，其已涂布至少一藥物與至少一親脂潤滑劑，且二者一起或分別溶解于一溶劑或溶劑的一混合物，且非必要地為所述藥物選擇一不同的溶劑，其中所述溶劑或溶劑的混合物額外包含0.01-25%(體積/體積)以上的乙酸或甲酸。17.如權利要求1至12的任一項所述的醫療裝置，其已依序地先涂布至少一藥物再涂布至少一親脂潤滑劑，以致所述藥物與所述潤滑劑非均勻混合。18.如權利要求1至17的任一項所述的醫療裝置，其已涂布至少一藥物與至少一潤滑劑加上至少一額外的賦形劑。19.如權利要求18所述的醫療裝置，其中所述額外的賦形劑為一抗氧化劑。【文檔編號】A61L29/14GK104010671SQ201280064000【公開日】2014年8月27日申請日期:2012年12月14日優先權日:2011年12月23日【發明者】瑪德烈尼·卡洛尼·別克,托馬斯·施佩克申請人:伊諾拉兩合有限公司