專利名稱：治療腫瘤性疾病的化合物及其用途的制作方法
治療腫瘤性疾病的化合物及其用途發明背景發明領域本發明涉及化學和醫藥領域。更具體地，本發明涉及諸如癌癥等腫瘤性疾病的治療。相關技術的描述在美國，癌癥是死亡的主要原因。盡管人們為尋找治療癌癥的新方法付出了顯著的努力，但是主要的治療選擇仍然是單獨或聯合使用的外科手術、化學治療以及放射治療。然而，外科手術和放射治療通常僅對相當局限的癌癥有用，對于患有播散性疾病的患者作用有限。化學治療是一般用于治療患有轉移癌或諸如白血病等彌散性癌癥的患者的方法。雖然化學治療能夠提供治療益處，但是由于患者的癌細胞對化學治療劑產生耐藥性，致使它通常不能治愈所述疾病。因此，存在對治療癌癥的另外化學療法的需求。個體研究人員、學術界以及公司對于鑒定新的、潛在有用的化學治療劑和抗微生物治療劑做出了持續不斷的努力。用于治療復發性/難治性多發性骨髓瘤(MM)的硼替佐米(BorteZomib)/PS-341的成功開發確立了蛋白酶體抑制劑作為有效治療方案。所述二肽硼酸類似物硼替佐米是有效的、高選擇性的、以及可逆的蛋白酶體抑制劑，其以26S蛋白酶體復合體為靶并且抑制其功能。所述26S蛋白酶體是介導細胞內蛋白降解的三磷酸腺苷(ATP)依賴的多催化蛋白酶。通過識別被26S蛋白酶體的19S調節亞基多遍在蛋白化的蛋白質，以及隨后水解為較小的多肽進行錯誤折疊或損傷蛋白的蛋白酶體降解。硼替佐米主要抑制糜蛋白酶的蛋白酶體活性，而不改變胰蛋白酶的或半胱天冬酶(caspase)樣的蛋白酶體活性。除了抑制NF_kB外，硼替佐米還通過靶向 下列對MM生物學具有多效作用:1)細胞周期調節蛋白；2)通過調節漿細胞分化因子X盒結合蛋白-1 (XPB-1)的轉錄活性的UPR途徑；3)p-53介導的細胞凋亡/MDM2 ；4)DNA修復機理；5)經由內在(半胱天冬酶9介導的)和外在(半胱天冬酶8介導的)細胞死亡級聯的標準應激反應途徑。具體地，硼替佐米對JNK的活化引發線粒體細胞凋亡信號:細胞色素C(Cyto-C)和第二個線粒體來源的半胱天冬酶活化劑(Smac)從線粒體到胞漿的釋放，然后半胱天冬酶9和半胱天冬酶3活化。然而，已經觀察到內在抗性和獲得性抗性，并且目前尚沒有克服硼替佐米抗性的療法。發明概沭本發明的一方面是治療腫瘤性疾病的方法，包括對患有腫瘤性疾病的患者給予式
(I)化合物或其藥物可接受鹽或前藥:
權利要求
1.式(I)化合物或其藥物可接受鹽在制備治療腫瘤性疾病的藥物中的用途:
2.根據權利要求1所述的用途，其中X是氯。
3.根據權利要求1所述的用途，其中所述式(I)化合物具有式(II)的結構:
4.根據權利要求1所述的用途，其中所述腫瘤性疾病是癌癥。
5.根據權利要求4所述的用途，其中所述癌癥選自乳腺癌、肉瘤、白血病、卵巢癌、輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、胰腺癌、肝癌、腎癌、內分泌癌、皮膚癌、黑素瘤、血管瘤以及腦或中樞神經系統癌癥。
6.根據權利要求4所述的用途，其中所述癌癥選自多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌以及卵巢癌或黑素瘤。
7.根據權利要求6所述的用途，其中所述癌癥是多發性骨髓瘤。
8.根據權利要求1-7任一項所述的用途，其中所述藥物是對人給藥的。
全文摘要
本文公開了治療腫瘤性疾病的化合物和用途。包括有效對抗對常規治療和硼替佐米治療產生耐藥性的多發性骨髓瘤細胞的化合物和用途。此外，顯示使用兩種不同蛋白酶體抑制劑的組合治療對治療多發性骨髓瘤具有協同作用。
文檔編號A61K31/407GK103230394SQ20131002456
公開日2013年8月7日 申請日期2005年12月2日 優先權日2004年12月3日
發明者凱尼斯·C·安德森, 達明德·肖寒 申請人:達納-法伯癌癥研究公司