化療類抗癌藥口服制劑組合物的制作方法

本發明提供口服化療類抗癌藥制劑組合物，及在治療消化系統癌癥如胃癌和腸癌等腫瘤疾病方面的應用。

背景技術：

化療類抗癌藥已經長期用于治療癌癥。此類藥物包括(1)烷化劑：烷化劑直接作用于DNA上，防止癌細胞再生；(2)抗代謝藥：抗代謝藥干擾DNA和RNA的合成，此類藥主要應用于治療慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和結直腸癌；(3)抗腫瘤抗生素類：通過抑制酶的作用和有絲分裂或改變細胞膜來干擾DNA，此類藥廣泛用于對癌癥的治療；(4)植物類抗癌藥：植物類抗癌藥包括紫杉烷類抗癌藥，是植物堿和天然產品，它們可以抑制有絲分裂或酶的作用，從而防止細胞再生必需的蛋白質合成，應用于多種癌瘤的治療。

化療藥類中的紫杉烷類藥針劑是目前抗癌化療的首選藥物。此類藥物在臨床應用上包括紫杉醇，多西紫杉醇，和卡巴他賽。

紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)，又名泰素，紫素，特素，化學結構如下：

紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復雜的次生代謝產物，也是目前所了解的惟一一種可以促進微管聚合和穩定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明，紫杉醇只結合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體反應。細胞接觸紫杉醇后會在細胞內積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細胞的各種功能，特別是使細胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂。紫杉醇抗癌的原理是選擇性的殺滅處于生長中的癌細胞。紫杉醇藥針劑于1992年在美國上市，1995年在英國、日本等國上市，我國于1997年批準進口。經多年臨床應用證明，紫杉醇對胃癌、肺癌、晚期乳腺癌、卵巢癌、食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌等都有顯著療效。

多西紫杉醇(docetaxel，Taxotere)是紫杉醇的衍生物，其作用機制與紫杉醇相同，是加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導致形成穩定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。在某些應用中，多西紫杉醇藥物在細胞內濃度比紫杉醇高，并在細胞內滯留時間長。多西紫杉醇的化學分子式如下：

多西紫杉醇針劑化療產品在美國已經獲準用于晚期胃癌。

卡巴他賽(Cabazitaxel)，7Β,10Β-二甲氧基多西紫杉醇，別名:7Β,10Β-二甲氧基多西紫杉醇。卡巴他賽的抗癌作用機制和特點與多西紫杉醇相似，屬于抗微管類藥物。卡巴他賽通過與微管蛋白結合，促進其組裝成微管，同時可阻止這些已組裝好了的微管解體，使微管穩定，進而抑制細胞的有絲分裂，和間期細胞功能(interphase cellular functions)的發揮。卡巴他賽的化學分子式如下：

紫杉烷類化合物(紫杉醇，多烯紫杉醇，卡巴他賽等)針劑是目前抗癌化療的首選藥物。盡管紫杉烷類藥物已經被證明是當前化療的最佳選藥，但是現今的針劑劑型還是存在一些難以克服的缺點。其一是毒副作用大，紫杉烷類藥的體系用藥連帶殺滅任何分裂的細胞，因此具有一定的毒副作用。二是劑型單一，紫杉烷類唯一的劑型為針劑，生產和使用均較為復雜，同時毒副作用表現的更為突出。三是影響療效。使用針劑，短時期內紫杉烷類的血清濃度高于毒性濃度，由于毒副作用較大，不能連續用藥，影響治療效果。

技術實現要素：

為了解決上述問題，本發明提供一種毒性小，便于口服用藥，增效減毒的化療類抗癌藥口服制劑組合物。

本發明采用的技術方案是：一種化療類抗癌藥口服制劑組合物，有效成分包括化療類抗癌藥、Omega-3脂肪酸、膳食纖維和輔助劑。

所述的化療類抗癌藥包括烷化劑類抗癌藥、抗代謝類抗癌藥和抗腫瘤動植物成分類抗癌藥。所述的烷化劑類抗癌藥包含如尼莫司汀、卡莫司汀和環磷酰胺。所述的抗代謝類抗癌藥包含去氧氟鳥苷、多西氟鳥啶5’-DFUR、巰嘌呤6-巰基嘌呤6-MP、阿糖胞苷、阿糖胞嘧 啶Ara-C、氟鳥苷、氟鳥脫氧核苷FNDR、替加氟、喃氟定FT-207、吉西他濱、健擇Gemzer、卡莫氟、氟尿己胺HCFU、羥基脲HU、甲氨蝶呤、氨甲蝶呤MTX、優福定、復方替加氟UFT、安西他濱環胞苷。所述抗腫瘤動植物成分類抗癌藥包含伊立替康CPT-11、三尖杉酯堿HHRT、羥基喜樹堿Hydroxycamptotheci、紫杉烷類抗癌藥、拓撲替康Topotecan、長春新堿、醛基長春堿VCR、替尼泊苷、威猛VM-26、依托泊苷、足葉乙苷VP16。

上述的化療類抗癌藥口服制劑組合物，優選的，所述的抗腫瘤動植物成分類抗癌藥為紫杉烷類抗癌藥。所述的紫杉烷類抗癌藥包括紫杉醇，多西紫杉醇和卡巴他賽。單位劑量中，紫杉烷類抗癌藥含量為10～200毫克。

上述的化療類抗癌藥口服制劑組合物，所述的Omega-3脂肪酸包含EPA和/或DHA；所述Omega-3脂肪酸可以是乙酯、甘油三脂、自由酸和鹽的形態；所述Omega-3脂肪酸的形態可以是液態、固態或任何一種可在醫療中應用的形態。單位劑量中，Omega-3脂肪酸含量為100～800毫克。當Omega-3脂肪酸包含EPA和DHA時，按重量比，EPA:DHA為10:90～90:10。優選的EPA:DHA的比例為約90:10，80:20，70:30，60:40，50:50，40:60，30:70，20:80，10:90。

上述的化療類抗癌藥口服制劑組合物，所述的膳食纖維包括食品類膳食纖維和保健品類膳食纖維；單位計量中，膳食纖維的含量為200～2000毫克。

上述的化療類抗癌藥口服制劑組合物，優選的，所述的膳食纖維包括洋車前子殼。

上述的化療類抗癌藥口服制劑組合物，所述的輔助劑包括藥物載體；所述的藥物載體包括D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，和/或辛酸聚乙二醇甘油酯，和/或癸酸聚乙二醇甘油酯，和/或單油酸脫水山梨糖醇酯，和/或抗壞血酸棕櫚酸酯，和/或聚氧乙烯油酸甘油酯，和/或聚乙二醇，和/或無水乙醇；單位計量中，輔助劑含量為60～300毫克。

上述的化療類抗癌藥口服制劑組合物，是將上述的組合物制備到一個膠囊殼中的口服劑型，或將上述的組合物中的一種或二種有效成分分別制備到不同的膠囊殼中，同時或不同時服用的口服劑型。

上述的化療類抗癌藥口服制劑組合物，是將上述的組合物制備成軟膠囊的液態劑型；或硬膠囊或片劑的固態劑型。

已經在醫療上應用的化療類抗癌藥包括紫杉烷類藥物單劑的治療作用已經被證明，但本專利發明人發現在所發明的復合劑型中，因為Omega-3的抑制癌細胞生長和免疫調節作用，化療藥與Omega-3結合治療效果更為理想。更進一步，膳食纖維(如洋車前子殼)可延緩紫 杉醇的吸收釋放，降低毒副作用，并在口服時幫助調節腸道系統，同時具有一定的協同抗癌作用。所述總的效果是增強療效，降低毒性。

本發明的應用主要針對消化系統腫瘤如胃癌和腸癌(直結腸癌和直腸癌)，及口腔癌和喉癌。對治療胃癌的劑型，口服膠囊在胃內溶解和發揮抑制腫瘤生長的作用；對治療腸癌的劑型，口服膠囊在腸內溶解和發揮抑制腫瘤生長的作用；對治療口腔癌和喉癌的劑型，可制備成緩釋含片或舌下緩釋片。本劑型在胃腸道溶解后，可直接作用于腫瘤細胞，起到抑制作用。但由于消化系統吸收障礙和降解等原因，及劑型中Omega-3脂肪酸和膳食纖維的調節作用，只有極少量(＜5％)的藥物可通過胃腸道進入血液，極大的降低了系統應用如針劑所產生的因對體內正常分裂細胞的殺滅所產生的副作用。

以口服吸收的紫杉醇藥代謝為例。第一，紫杉醇在胃腸道受到吸收障礙，只有少部分能夠吸收；第二，Omega-3脂肪酸和膳食纖維進一步減緩和限制了胃腸道吸收；第三，紫杉醇對分布于腸道和膽囊道的藥物回流運輸蛋白，P-糖蛋白(P-gp)，具有高度親和性，極易通過此機理被排除。第四，吸收的紫杉醇直接進入肝臟，受到肝代謝，代謝產物通過膽排除體外。在肝內，通過細胞色素酶P450(CYP)2C8的催化作用，紫杉醇被氧化成6-羥基紫杉醇(6-hydroxypaclitaxel)，此衍生物繼續代謝，并分泌入膽汁排除。因上述代謝排出機制，在此劑型中只有1-4％的口服紫杉烷類藥被吸收到血液內，極大的降低了所服用藥物的毒副作用。

本發明的另一增效減毒的方案是應用Omega-3脂肪酸對免疫系統的調適和對癌細胞生長的抑制進一步抵消紫杉烷類藥物對人體的毒性，及增加對抑制腫瘤的療效。另外，紫杉烷類藥物不溶于水，但溶于醇類和酯類溶劑，因此Omega-3脂肪酸甘油三脂和乙酯等衍生物在復合劑型藥物中可同時起到溶解紫杉烷類藥物，增加生物利用度的作用。

Omega-3脂肪酸對人類健康的主要有效成分是eicosapentaenoic acid(EPA，化學結構如下)和docosahexaenoic acid(DHA，化學結構如下)。EPA和DHA是人類正常健康生存所必需，但自身不能合成，所以被稱為人體必需脂肪酸。

EPA(all-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid)

DHA(all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic acid)

自然界的Omega-3脂肪酸(包括EPA和DHA)的食品來源為深海冷水高脂肪魚類，包括三文魚，金槍魚，和鯖魚。Omega-3脂肪酸也存在于某些植物油中，比如亞麻子油和海藻油。從這些天然食品中也可以提純出高度純化的Omega-3脂肪酸。高度純化的Omega-3(EPA和DHA)可以制備成不同形式的保健品。高度純化的Omega-3脂肪酸亦可以制備成乙酯的化學形式，如EPA-乙酯和DHA-乙酯。純化的EPA-乙酯和DHA-乙酯已經被制備成治療劑型，并被美國FDA批準用于治療高甘油三脂病。

膳食纖維的定義為不被人體消化系統消化吸收的可食用食物成分，包括非淀粉多糖，木質素，及不可消化的低聚糖和抗性淀粉。膳食纖維可提供保健功能，如降低糖尿病和心臟病的風險。膳食纖維亦已證明對某些病理反應和疾病有治療作用，如可顯著改善或預防胃食管返流，腸激惹綜合癥，憇室炎，便秘/腹瀉和結腸癌等腸道系統疾病。

膳食纖維及纖維保健產品包括不可溶和可溶膳食纖維。不可溶膳食纖維促進食物在消化系統的運動及增加大便體積，所以長期食用對長期便秘和大便不規則者有益。可溶膳食纖維溶解在水溶液中形成膠狀體，可以幫助降低膽固醇和血糖水平。膳食纖維有益健康是眾所周知的，并已經在科學上被證明。美國食品與藥物管理局(FDA)在1998年時就提倡以膳食纖維為健康和合理飲食結構的主要食物，并指出：“長期服食可溶性膳食纖維可以降低血液中總膽固醇的含量，從而減少心腦血管疾病的發生”。另外美國FDA允許對每份含1.7克洋車前子殼可溶膳食纖維或0.75克燕麥或大麥可溶膳食纖維的食品標記為經常食用可以降低心臟病危險。

可溶膳食纖維的食品來源包括但不限于：燕麥麩子，烤燕麥，燕麥全面，全谷大麥和干蘑大麥，及洋車前子。這類膳食纖維亦可以制備成不同形式的保健品，例如干粉，藥片和膠囊，如市場銷售的每片含量為0.85克的洋車前子殼的保健膠囊。全面粉，全面麩子，果仁和多種蔬菜都是不可溶膳食纖維的良好原料。

上述膳食纖維皆可應用于此劑型，起到協同治療和降低毒性的作用。

在本文的描述中，化療藥包括本文所述的所有化療藥，包括紫杉烷類化療藥。

在本文的描述中，“EPA”是all-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid，“DHA”是all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic acid。術語EPA和DHA用于同時表 明自由酸，及甘油三酯和酯化形式的此種脂肪酸，除非甘油三酯或酯化的形式清楚的在文本中標明。特別需要說明的是酯化的形式包括EPA-乙酯(ethyl-EPA)和DHA-乙酯(ethyl-DHA)。EPA和DHA亦包括藥品中可接受的自由酸和脂肪酸鹽。

在本文的描述中，Omega-3與Omega-3脂肪酸具有同樣的含義，即包括活性成分EPA和DHA的Omega-3脂肪酸。Omega-3脂肪酸的主要有效成分為EPA和DHA，其化學形式包括自由酸，自由酸鹽、甘油三酯和乙酯。

在本文的描述中，紫杉醇包括所有形式的“活性”紫杉醇，包括天然純化的、合成的、半合成的，如紫杉醇，多烯紫杉醇，卡巴他賽等。紫杉醇亦包括高度純化的(如約>99％)或部分純化的(如約>50％)適合口服劑型的，安全有效的形式。

在本文的描述中，一個“劑型”或一個“劑量”是指給與患者一個單位劑量的活性藥劑。活性藥劑包括不同組合的紫杉醇和Omega-3脂肪酸等活性成分。劑型的例證包括藥片，硬膠囊，軟膠囊包括凝膠和液體膠囊，懸浮液，液體，糖果和咀嚼片劑型，乳狀，冰激凌狀，軟膏狀，及栓劑等。“凝膠膠囊”是任何形式的充液軟膠囊。所充液體包括液態，懸浮液，溶液，凝膠，和乳膠等。

在本文的描述中，口服劑型包括膠囊(如硬膠囊和軟膠囊)、壓片，口服劑，液態劑，或任何形式的可應用的口服治療劑型。

在本文的描述中，“局部給藥”和“靶向給藥”具有相同的意義，皆指有效藥物成分主要應用于病灶部分，并在所治療的局部起作用，例如針對胃癌的主要在胃部起治療作用，針對腸癌的主要在腸道起治療作用。

在本文的描述中，所發明的組合物是指所述劑型中包括的主要活性成分是化療藥、Omega-3脂肪酸和膳食纖維。

在本文的描述中，劑型中的化療藥，紫杉醇、Omega-3脂肪酸和膳食纖維等皆可單獨的或復合的被稱為活性成分。

在本文的描述中，一個“患者”或“個體”或“病人”是一個哺乳動物，最可能是一個人。哺乳動物包括，但不限于，侍養的動物，體育動物，寵物(如貓，狗，馬等)，靈長動物，小鼠和大鼠等。

在本文的描述中，術語“消化系統癌癥”在這里指的是任何存在于消化系統的惡性腫瘤，包括胃癌，直腸癌，結腸癌，喉癌，口腔癌等。

在本文的描述中，術語“治療”定義為針對某種疾病或失調的處理措施，包括但不限于抑制此種疾病或失調，例如阻止此種疾病或失調的發展；使此種疾病或失調愈合，例如使患 者復原或恢復；或者從此種疾病或失調所造成的病態狀況中恢復，如阻止，防止或治療此種疾病或失調的癥狀。

本發明中，治療胃癌的化療類口服抗癌藥可制備成常規(非腸溶)膠囊，此類膠囊可快速溶解于胃中以對尚未擴散的胃癌細胞起到直接抑制和殺滅作用。膠囊的制備方法在本領域技術人員所熟知的范圍之內。

本發明中，治療腸道癌的化療類口服抗癌藥可制備成腸溶膠囊。此類膠囊在胃內不溶，但可快速溶解于腸道內以對尚未擴散的腸道癌起到直接抑制作用。此類膠囊的制備方法在本領域技術人員所熟知的范圍之內。

本發明中，治療口腔癌和喉癌的化療類口服抗癌藥可制備成緩釋含片或緩釋舌下片劑。此類緩釋片可直接作用于癌細胞從而抑制或殺滅生長中的癌細胞。

本發明中，膠囊內包括化療類抗癌藥，其中首選藥物為紫杉烷類抗癌藥。所述復合劑型中，包括紫杉烷類抗癌藥，Omega-3脂肪酸，膳食纖維，輔助劑(如，藥物載體)。紫杉烷類抗癌藥包括紫杉醇，多西紫杉醇或卡巴他賽。單位劑量(單位劑量以粒為計量單位，即單位劑量指一粒紫杉烷類軟膠囊)中，紫杉烷類抗癌藥含量為約10-200毫克，約20-150毫克，約40-100毫克，優選40-80毫克。Omega-3脂肪酸含量為約100-800毫克，約200-600毫克，約300-500毫克，優選300-400毫克。膳食纖維含量為約200-2000毫克，約400-1500毫克，優選500-1000毫克。輔助劑含量為約60-300毫克，優選100-200毫克。

本發明中，治療腸癌的紫杉烷類口服抗癌藥可制備成腸溶膠囊。腸溶膠囊的制備方法為在膠囊配方中添加附加劑使膠囊在酸性(胃)不溶，但中性或堿性可溶(腸道)。腸溶膠囊亦可通過在非腸溶膠囊上噴裹腸溶層制備。腸溶膠囊的制備方法在本領域技術人員所熟知的范圍之內。

本發明中，治療胃癌的紫杉烷類口服抗癌藥亦可制備成常規(非腸溶)膠囊，膠囊的制備方法在本領域技術人員所熟知的范圍之內。

在硬膠囊制備前，所述活性物質，輔助劑，和藥物載體可在充分混合后加入適量的其它惰性載體如淀粉等，然后用噴霧干燥法或其他干燥法制備成干粉，再將所設計的單位劑量填充或包裹于硬膠囊中。所述活性物質，輔助劑，和藥物載體亦可分別制備成干粉試劑，然后按比例以單位劑型填充或包裹于硬膠囊中。所述用噴霧干燥法等方法制備干粉的制備方法在本領域技術人員所熟知的范圍之內。

本發明中，治療胃癌的紫杉烷類口服抗癌藥亦可制備成常規(非腸溶)片劑，片劑的制備方法在本領域技術人員所熟知的范圍之內。

本發明中，片劑內包括化療類抗癌藥，其中首選藥物為紫杉烷類抗癌藥。所述片劑劑型中，包括紫杉烷類抗癌藥，Omega-3脂肪酸，膳食纖維，輔助劑(如，藥物載體)。紫杉烷類抗癌藥包括紫杉醇，多西紫杉醇或卡巴他賽。單位劑量(單位劑量以片為計量單位，即單位劑量指一片紫杉烷類片劑)中，紫杉烷類抗癌藥含量為約10-200毫克，約20-150毫克，約40-100毫克，優選40-80毫克。Omega-3脂肪酸含量為約100-800毫克，約200-600毫克，約300-500毫克，優選300-400毫克。膳食纖維如洋車前子殼粉末含量約為200-2000毫克，約為400-1500毫克，優選500-1000毫克。藥物載體含量為約60-300毫克，優選100-200毫克。

在片劑制備前，所述活性物質紫杉醇和Omega-3脂肪酸，輔助劑(藥物載體)可在充分混合后加入適量的其它惰性載體如淀粉等，然后用噴霧干燥法或其他烘干法制備成干粉，再加入膳食纖維粉劑，然后再將所設計的單位劑量用壓片法或其他本行業所常用的方法制備成片劑。所述活性物質，輔助劑(藥物載體)亦可分別制備成干粉試劑，然后按比例以單位劑型制備成片劑。所述用噴霧干燥法等方法制備干粉的制備方法在本領域技術人員所熟知的范圍之內。

本發明中，治療腸癌的紫杉烷類口服抗癌藥可制備成腸溶片。腸溶片的制備方法是通過在非腸溶片上噴裹腸溶層，或用直接法制備。腸溶片的制備方法在本領域技術人員所熟知的范圍之內。

本發明中，腸溶片內包括化療類抗癌藥，其中首選藥物為紫杉烷類抗癌藥。所述腸溶片中，包括紫杉烷類抗癌藥，Omega-3脂肪酸，膳食纖維，輔助劑(如，藥物載體)。紫杉烷類抗癌藥包括紫杉醇，多西紫杉醇或卡巴他賽。單位劑量(單位劑量以片為計量單位，即單位劑量指一片紫杉烷類腸溶片)中，紫杉烷類抗癌藥含量為約10-200毫克，約20-150毫克，約40-100毫克，優選40-80毫克。Omega-3脂肪酸含量為約50-400毫克，約100-300毫，優選150-200毫克。膳食纖維含量為約50-400毫克，約100-300毫克，優選150-200毫克；藥物載體含量為約60-300毫克，優選100-200毫克。

藥物載體可促進化療藥類活性物質的溶解和生物利用率。藥物載體可以是D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS,D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate)，和/或辛酸聚乙二醇甘油酯，和/或癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol,caprylocaproyl macrogol-8glycerides)，和/或單油酸脫水山梨糖醇酯(Sorbitan monooleate)，和/或抗壞血酸棕櫚酸酯(Ascorbyl palmitate)，和/或聚氧乙烯油酸甘油酯(LabraWl M 1944CS,polyoxyethylated oleic glycerides)，和/或聚乙二醇，和/或無水乙醇的混合物。

本專利提供的組合物可以以任何藥品可接受的口服劑量形式提供給患者。優選的化療藥組合物是制備成藥丸，藥片，或膠囊等形式的口服劑型。本專利亦提供藥物組合物，包括單位劑量形式的藥物劑型。在此種劑量形式中，劑型可以下分為適當大小的單位劑量。此劑量含有足夠達到治療目標的適當量的組合物活性成分。

本發明據此提供膠囊(軟膠囊和硬膠囊等)，藥片，液態，糖漿態，懸浮液態，舌下片，糖果型，及咀嚼片形式的組合物劑型。

本發明亦包括所發明組合物劑型的藥物組合物的制備方法。

藥物劑型可以包括藥物賦形劑。賦形劑必須是適合患者應用的，常用的無毒，低毒和高純度的。

藥物賦形劑根據應用形式選擇，例如口服片劑，膠囊，粉末型，糖漿型，懸浮型等。藥物賦形劑應與傳統的藥物制備方法相符，并是本行業的技術領域所熟知。例如所發明組合物劑型的口服膠囊可以包括防腐劑，調味劑，和著色劑等。

本發明包括如藥片和膠囊的固體劑型。膠囊的制備方法是將如上所述的組合物在生產時植入膠囊殼內。在某些實施例中紫杉醇組合物是填充在硬膠囊或軟膠囊中。膠囊殼可以用methylcellulose,hydroxypropylmethyl cellulose,polyvinyl alcohols,或denatured gelatins明膠或淀粉或其他材料制備。硬殼膠囊一般是用高膠強度的骨頭和豬皮明膠的混合物制備。在某些實施例中單位劑量形式是一個凝膠膠囊。在某些實施例中膠囊殼是一個甘油膠囊殼。在另一些實施例中膠囊殼是一個牛明膠殼。其他適合做膠囊殼的原料包括polyethylene,polypropylene,poly(methylmethacrylate),polyvinylchloride,polystyren e,polyurethanes,polytetrafluoroethylene,nylons,polyformaldehydes,polyesters,ellulose acetate,和nitrocellulose。膠囊殼本身可以含有小量的顏料，不透明劑，增塑劑，和防腐劑。制備其他固體劑量形式的傳統方法如制備栓劑等也眾所周知。明膠膠囊殼亦可以用樹薯粉，草，蔬菜源及魚類源明膠制備。

在其他的實施例中，膠囊殼包含限速膜材料，包括涂料，里面充填本發明組合物活性成分。膠囊殼可以用多孔的或pH-敏感化的聚合體，以熱成形工藝的方法制備。在某些實施例中膠囊殼是一個非對稱膜，即是一個表面有薄皮的膜，但大部分膜的厚度是由高度可滲透的材料構成。在某些實施例中所述組合物的活性成分是填充在腸溶涂料制備的軟膠囊中。腸溶膠囊可以用本領域技術人員皆熟知的標準方法制備。

在某些實施例中所發明組合物的活性成分是填充于緩慢釋放或/和長期釋放的膠囊中，以保證適時的和穩定的活性成分的釋放。在本領域的技術人員中，各種不同的緩釋或/和長期釋放劑型的制備技術是眾所周知的。

作為腸溶膠囊一個有用的例證，一種“膨脹塞裝置”可以被應用。所述組合物的活性成分可以充填于不可溶一半的膠囊中，然后膠囊的另一半用水凝膠塞封住。此水凝膠塞在水溶液環境內膨脹，然后在膨脹到一個事先設計的時間后，從膠囊中脫出。結果是含有活性成分的一半的膠囊被打開，活性成分既可擴散到水溶液的環境中。優選的水凝膠塞膠囊是那種在離開胃前基本沒有活性物質釋放，進入腸道后15分鐘或更長些才釋放。優選30分鐘或更長，這樣可以確保最小限度的組合物活性物質在胃里釋放，最大限度在癌癥發病區的大腸或直腸內局部釋放。

常規的片劑制備方法是本領域眾所周知的。此方法包括噴霧干燥法，直接壓縮和壓縮顆粒，或濕法或其他特殊的方法。

液體劑型包括制備成溶液，懸浮液和乳液。液體藥物劑型的例證包括丙烯乙二醇溶液和制備成含有甜味劑的口服液，懸浮液和乳液。

所述組合物可以包含一種增塑劑，特別是在膠囊殼中。合適的增塑劑包括如聚乙烯二醇(PEG)類，如PEG 300，PEG 400，PEG 600，PEG 1450，PEG 3350，和PEG 800，硬脂酸，聚乙烯二醇，油酸，三乙基纖維素，和三醋精。

所述組合物劑型可以涂層。所述涂層可以用腸溶涂料，即所用涂料主要在腸內溶解，但在胃液中卻基本不可溶。腸溶涂料的例證包括polyvinyl acetate phthalate(PVAP)。另外，下列所述腸溶聚合體都可以應用：Colorcon.RTM.,hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate(HPMCAS),cellulose acetate phthalate(CAP),methacrylic acid copolymer,hydroxypropylmethylcellulose succinate,cellulose acetate succinate,cellulose acetate hexahydrophthalate,hydroxypropylmethylcellulose hexahydrophthalate,hydroxypropylmethylcellulose phthalate(HPMCP),cellulose propionate phthalate,cellulose acetate maleate,cellulose acetate trimellitate,cellulose acetate butyrate,cellulose acetate propionate,methacrylic acid/methacrylate polymer,methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer,ethyl methacrylate-methylmethacrylate-chlorotrimethylammonium ethyl methacrylate copolymer，和相似的，和如上所述一種或多種腸溶聚合體的結合。其他例證包括自然樹 脂，如shellac,SANDARAC,copal collophorium,和如上一種或多種所述聚合體的結合。進一步其他腸溶聚合體的例證包括羥基合成樹脂。

所述組合物可以包括一種穩定劑。“穩定劑”包括在一定時間能保持所期望的劑型屬性的化合物，此屬性包括但不限于可以在實驗室檢驗的對機械的，化學的，和溫度的損害的抗性。此屬性包括對濃度，所標記的效力，保持指定的純度，及在穩定劑存在的情況下在胃腸道的分散性且無明顯降解的均化的穩定化作用。在某些實施例中所述穩定劑是抗氧化劑，如維生素E。其他合適的抗氧化劑包括苯甲醇，丁酸鹽，苯醌，及抗壞血酸(維生素C)。

所述組合物可以包括一種防腐劑。防腐劑是抑制微生物生長的化合物，并通常加入到藥物劑型中防止微生物生長。典型的防腐劑的量可根據USP和EU方法試驗并確定。防腐劑包括但不限于山梨酸甲，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，苯甲酸及其鹽，其他的對羥苯甲酸脂如對羥基苯甲酸丁酯，酒精類如乙醇和苯醇，苯酚類化合物如酚，或四級化合物如氯化苯甲烴銨。

著色劑提供組合物或劑型顏色。這類賦形劑可以包括食品級顏料和食品級顏料吸收到一種合適的吸附劑如粘土或氧化鋁上。著色劑的用量可以調節，如從約0.1％到約5％重量的組合物或從約0.1％到約1％。

本發明提供包括應用所述組合物作為治療消化道癌癥的方法。

本發明提供所發明組合物給需要的患者，進行治療消化道系統癌癥。非人類患者包括家畜，如牛，羊，及馬和家庭寵物，如貓和狗。

需要理解的是一個患者所需的劑量水平是不同的。特殊劑量根據不同的情況而不同，包括所用化合物的活性，患者的年齡，體重，健康狀況，性別，用藥時間，用藥途徑，排除速度，合用藥物，及所治療疾病的嚴重程度等。

在一個實施例中，本文所描述的一個組合物可以每天一次或兩次或三次給藥。在另一個實施例中，可以每天給與患者1，2，3，4，5，6，7，8個膠囊，每一個膠囊都含有本發明的特殊組合的組合物劑型的活性組分。在另一個實施例中，可以每天早晨給與患者1或2或多個膠囊，如約早5點到約早11點，然后可以每天晚上再給與患者1或2或多個膠囊，如約晚5點到約晚11點，每一個膠囊都含有此處所描述的特殊組合的Omega-3組合物劑型的活性組分。

在另一個實施例中，可以每天給與患者1，2，3，4，5，6，7，8個膠囊，每一個膠囊都分別含有本發明的特殊組合的組合物劑型中的單一活性組分。在另一個實施例中，所述單一活性成分膠囊可以同時或不同時服用。在另一個實施例中，可以每天早晨給與患者1或2 或多個所述單一膠囊，如約早5點到約早11點，然后可以每天晚上再給與患者1或2或多個膠囊，如約晚5點到約晚11點，這些膠囊組合起來形成患者所需增強劑型的所有活性成分。

在另一個實施例中，據此方法可用的組合物是口服給藥劑型。名詞“口服給藥”或“口服劑型”在此包括對任何形式的藥物成分或組合物的一種給藥形式，具體為將藥物成分或組合物放入患者的口腔中后或者吞咽或者不吞咽。所以“口服給藥”包括口腔的和舌下的及食道的給藥形式。在一個實施例中，此組合物是在一個膠囊中，例如凝膠軟膠囊。

可以將本發明的組合物按一種或多種單位劑量單位配方。此處的名詞“單位劑量”或“單位劑型”指的是醫藥組合物的一部分，此組合物含有一定量的適用于一次給藥的有療效的所發明的劑型。此單位劑量可以以每日一次或多次(即1到約10，1到約8，1到約6，1到約4，1到約2)，或任何可引起醫藥反應及有療效的次數給藥。

本發明的治療胃癌的局部給藥機理是：服用后，化療類活性物質如紫杉醇在胃內溶解并抑制癌細胞分裂，但不影響正常的細胞，從而達到選擇性的殺滅腫瘤細胞的作用。同時Omega-3活性物質可調節免疫系統，抵消化療類活性物質的副作用，并增加化療類活性物質的治療效果。膳食纖維亦可降低胃部不適，減少體系吸收。在化療類如紫杉烷類活性物質釋放時，因為P-gp所造成的腸道排除，及CYP3A4造成的肝臟降解，只有及少量的紫杉烷可進入體系，極大的降低了毒副作用。

本發明的治療腸癌的局部給藥機理是：服用后，腸溶劑型在胃內不溶，化療類活性物質如紫杉醇在腸內溶解并抑制癌細胞分裂，但不影響正常細胞，從而達到選擇性的殺滅結腸癌或直腸癌腫瘤細胞的作用。同時Omega-3活性物質可調節免疫系統，抵消化療類活性物質的副作用，并增加化療類活性物質的治療效果。膳食纖維亦可以增加治療效果，減少體系吸收。在化療類藥物如紫杉烷類活性物質釋放時，因為P-gp所造成的腸道排除，及CYP3A4造成的肝臟降解，只有及少量的紫杉烷可進入體系，極大的降低了毒副作用。

本發明的治療口腔癌和喉癌的局部給藥機理是：用舌下或含片緩慢釋放劑型，化療類活性物質如紫杉醇在病灶部位溶解并抑制癌細胞分裂，但不影響正常的細胞，從而達到選擇性的殺滅腫瘤細胞的作用。同時Omega-3活性物質可調節免疫系統，抵消化療類活性物質的副作用，并增加化療類活性物質的治療效果。膳食纖維亦可降低毒付作用，減少體系吸收。

本發明的有益效果是：

1.胃溶、腸溶膠囊或舌下和含片片劑針對不同的疾病，局部或靶向給藥，極大的增加了療效，降低了毒副作用。

2.本發明解決了體系給藥如針劑的毒性和療效問題。另外，因口服劑型更加簡便，更易調節服用劑量和時間，容易調控化療藥類如紫杉類活性物質的治療濃度，可控制紫杉烷類藥物的濃度在治療期間維持在有效治療濃度而低于毒性濃度。與現有技術針劑劑型的紫杉烷類藥物劑型相比，可以長期服用達到連續治療目的，而不需治療一段后要停藥待恢復體力后再治療的“沖擊療法”。

附圖說明

圖1是以小鼠結腸癌模型做紫杉醇復合劑型實驗結果圖。

具體實施方式

下列例證是為了說明本發明，不是限制發明。

實施例1治療胃癌的紫杉烷類軟膠囊口服制劑藥物

制備方法如下：

1.將3.0千克紫杉醇溶于17千克Omega-3脂肪酸、4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS,D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate)、2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物(重量比1：1)、1千克單油酸脫水山梨糖醇酯(Sorbitan monooleate)、0.2千克抗壞血酸棕櫚酸酯(Ascorbyl palmitate)和2千克無水乙醇中。將此配方充分混勻。此配方為100,000個單位劑量的量。

紫杉醇也可以替換為多西紫杉醇或卡巴他賽。

Omega-3脂肪酸也可以采用乙酯，或甘油三脂，或自由酸形式，重量比，EPA/DHA＝3/2)。

2.將步驟1)的混合物用軟膠囊包裹機，將上述組合物包裹在軟膠囊內，制得100,000個單位劑量的治療胃癌的紫杉烷抗癌藥軟膠囊。每粒軟膠囊中，含：30mg紫杉醇，170mgOmega-3脂肪酸，100mg輔助劑。

3.將60.0千克洋車前子殼粉末用硬膠囊填充機填裝于100,000個硬膠囊內，制備出每粒膠囊含600mg的洋車前子殼膠囊制劑。

4.患者依據醫囑，每次服用紫杉烷抗癌藥軟膠囊和洋車前子膠囊各1-4粒，服用時紫杉醇膠囊和洋車前子殼膠囊的服用個數相等，每日服用2-10次。

實施例2治療腸癌的紫杉烷類腸溶軟膠囊口服制劑藥物

制備方法如下：

1.將3.0千克紫杉醇溶于17千克Omega-3脂肪酸，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物(重量比1：1)、1千克單油酸脫水山梨糖醇酯、0.2千克抗壞血酸棕櫚酸酯和2千克無水乙醇中。將此配方充分混勻， 此配方為100,000個單位劑量的量。

2.用軟膠囊包裹機，將單位劑量的上述組合物包裹在軟膠囊內；然后再在膠囊外層噴裹腸溶膠囊層，即制得100,000個單位劑量的治療腸癌的紫杉烷抗癌藥軟膠囊。每粒軟膠囊含：30mg紫杉醇，170mg Omega-3脂肪酸，100mg輔助劑。

3.將60.0千克洋車前子殼粉末用硬膠囊填充機填裝于100,000個硬膠囊內，制備出每個膠囊含600毫克的洋車前子膠囊制劑。

4.患者依據醫囑，每次服用紫杉烷抗癌藥軟膠囊和洋車前子膠囊各1-4粒，服用時紫杉醇膠囊和洋車前子殼膠囊的服用個數相等，每日服用2-10次。

實施例3治療胃癌的紫杉烷類硬膠囊口服制劑藥物

制備方法如下：

1.將3.0千克紫杉醇溶于17千克Omega-3脂肪酸，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物(重量比1：1)、1千克單油酸脫水山梨糖醇酯、0.2千克抗壞血酸棕櫚酸酯和2千克無水乙醇中。將此配方充分混勻，然后加約等量的水和乳化劑和適量載體，移入均質機充分混勻，然后移入噴霧干燥機制備成均勻粉末。將所制備粉末與60.0千克洋車前子殼粉末再充分混合。此配方為200,000個單位劑量的量。

2.用硬膠囊充填機，將單位劑量的上述組合物填充在硬膠囊內，既制得200,000個單位劑量的治療腸癌的紫杉烷抗癌藥硬膠囊。每粒軟膠囊含：15mg紫杉醇，85mg Omega-3脂肪酸，50mg輔助劑，和300毫克洋車前子殼。

3.患者依據醫囑，每次服用2-8粒，每日服用2-10次。

實施例4治療腸癌的紫杉烷類硬膠囊口服制劑藥物

制備方法如下：

1.將3.0千克紫杉醇溶于17千克Omega-3脂肪酸，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、1千克單油酸脫水山梨糖醇酯、0.2千克抗壞血酸棕櫚酸酯和2千克無水乙醇中。將此配方充分溶解混勻，然后加約等量的水和乳化劑及適量載體，移入均質機充分混勻，然后移入噴霧干燥機制備成均勻粉末。將所制備粉末與60.0千克洋車前子殼粉末再充分混合。此配方為200,000個單位劑量的量。

2.用硬膠囊充填機，將單位劑量的上述組合物填充在硬膠囊內；然后再在膠囊外層噴裹腸溶膠囊層，即制得200,000個單位劑量的治療腸癌的紫杉烷抗癌藥硬膠囊。每粒軟膠囊含：15mg紫杉醇，85mg Omega-3脂肪酸，50mg輔助劑，和300毫克洋車前子殼。

3.患者依據醫囑，每次服用2-8粒，每日服用2-10次。

實施例5治療胃癌的紫杉烷類片劑口服制劑藥物

制備方法如下：

1.將3.0千克紫杉醇溶于：17千克Omega-3脂肪酸，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、1千克單油酸脫水山梨糖醇酯、0.2千克抗壞血酸棕櫚酸酯和2千克無水乙醇中。將此配方充分溶解混勻，然后加約等量的水和乳化劑，及其他添加劑如淀粉類等，移入均質機充分混勻，然后(a)移入噴霧干燥機制備成均勻粉末，或(b)用烘干法制備成干粉。將所制備粉末與60.0千克洋車前子殼粉末再充分混合。此配方為200,000個單位劑量的量。

2.將粉末按單位劑量的上述組合物用壓片機壓制成片，即制得200,000個單位劑量的治療腸癌的紫杉烷抗癌藥片。每片含：15mg紫杉醇，85mg Omega-3脂肪酸，50mg輔助劑，和300毫克洋車前子殼。

3.患者依據醫囑，每次服用2-8粒，每日服用2-10次。

實施例6治療腸癌的紫杉烷類片劑口服制劑藥物

制備方法如下：

1.將3.0千克紫杉醇溶于：17千克Omega-3脂肪酸，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、1千克單油酸脫水山梨糖醇酯、0.2千克抗壞血酸棕櫚酸酯和2千克無水乙醇。將此配方充分溶解混勻，然后加約等量的水和乳化劑，移入均質機充分混勻，然后(a)移入噴霧干燥機制備成均勻粉末，或(b)用烘干法制備成干粉。將所制備粉末與60.0千克洋車前子殼粉末再充分混合。此配方為200,000個單位劑量的量。

2.將粉末按單位劑量的上述組合物用壓片機壓制成片，然后再在藥片外層噴裹腸溶包裹層，即制得200,000個單位劑量的治療腸癌的紫杉烷抗癌藥片。每片含：15mg紫杉醇，85mg Omega-3脂肪酸，50mg輔助劑，和300毫克洋車前子殼。

3.患者依據醫囑，每次服用2-8粒，每日服用2-10次。

實施例7

動物實驗：以小鼠結腸癌模型做紫杉醇復合劑型實驗。如圖1所示，小鼠結腸瘤在15天時生長至約50mm³，18天進入快速生長期。本實驗用藥起始期為第15天。由圖1明確顯示如果單用紫杉醇藥，腫瘤從20天開始指數生長。加膳食纖維后生長速度減緩，加入Omega-3減緩明顯，但用本專利所發明的復合劑型，包括紫杉醇，Omega-3，和膳食纖維，腫瘤生長基本上被控制，即已經達到治療效果。本實驗清楚的表明了此復合劑型的不可比擬的治療效果。

小鼠結腸癌動物模型說明：按紫杉醇成人每次用藥量60毫克，則小鼠為0.16毫克/次。下列微膠囊制劑根據此計量設計。藥物應用于小鼠采用灌胃送食法，每個實驗點是5個實驗數據的1統計結果。所設計膠囊計量如下：

紫杉醇微膠囊制劑：腸溶膠囊含0.16毫克紫杉醇，1.00毫克輔助劑。

紫杉醇+膳食纖維微膠囊制劑：腸溶膠囊含0.16毫克紫杉醇，1.00毫克輔助劑，3.12毫克膳食纖維。

紫杉醇+Omega-3微膠囊制劑：腸溶膠囊含0.16毫克紫杉醇，0.88毫克Omega-3，1.00毫克輔助劑，3.12毫克膳食纖維。

紫杉醇+Omega-3+膳食纖維微膠囊制劑:腸溶膠囊含0.16毫克紫杉醇，0.88毫克Omega-3，1.00毫克輔助劑，3.12毫克膳食纖維。

設計中，輔助劑為按比例，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、1千克單油酸脫水山梨糖醇酯、0.2千克抗壞血酸棕櫚酸酯和2千克無水乙醇的混合物。

膳食纖維為洋車前子殼。