用于治療痛風的復合益生菌及其制備方法

專利名稱：用于治療痛風的復合益生菌及其制備方法
技術領域：
本發明屬于復合益生菌生物醫藥保健品技術領域，具體涉及一種治療痛風的復合益生菌及其制備方法。
背景技術：
痛風(gout)是嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，但發病有明顯的異質性，除高尿酸血癥外可表現為急性關節炎、痛風石、慢性關節炎、關節畸形、慢性間質性腎炎和尿酸性尿路結石。臨床上分為原發性和繼發性兩大類，原發性痛風多由先天性嘌呤代謝異常引起，常與肥胖、糖類脂類代謝紊亂、高血壓、動脈硬化和冠心病等聚集發生，繼發性痛風則由某些系統性疾病或者藥物引起。痛風由于嘌呤生物合成代謝增加，尿酸產生過多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高，尿酸鹽結晶沉積在關節滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中引起的反復發作性炎性疾病。本病以關節液和痛風石中可找到有雙折光性的單水尿酸鈉結晶為其特點。多見于體形肥胖的中老年男性和絕經期后婦女。隨著經濟發展和生活方式改變，其患病率逐漸上升。
多發人體各部位，關節劇烈疼痛，痛不欲生的“痛”，很快1-7天痛像“風” 一樣吹過去了，所以叫“痛風”。40歲以上男性多發(95%)，女性一般在絕經后常見，因為雌激素對尿酸的形成有抑制作用；但是在更年期后會增加發作比率。高尿酸血癥與痛風的發生無直接關系，只是高尿酸有更高發生痛風的可能，一些人高尿酸血癥一生都不會引發痛風，而一些人在發現高尿酸血癥一周或者一個月之內會發生 第一次痛風第一次痛風后，一般會有1-2年的間歇期，也有10年間歇期(5%)，期間需積極治療，預防痛風石的形成。1、引起尿酸高的原因:核酸氧化分解的內源性嘌呤占總嘌呤的80%，食物等外源性嘌呤占總嘌呤的20%。
進食含有過多嘌呤成份的食品，而在新陳代謝過程中，身體未能將嘌呤進一步代謝成為可以從腎臟中經尿液排出之排泄物。血中尿酸濃度如果達到飽和的話，這些物質最終形成結晶體，積存于軟組織中。如果有誘因引起沉積在軟組織如關節膜或肌腱里的尿酸結晶釋出，那便導致身體免疫系統出現過敏而造成炎癥。
如果血中尿酸濃度長期高于這個飽和點，醫學上稱為“高尿酸血癥”。2、高嘌呤成份的食品:
(1)、動物類內臟如腦、肝、腎、心、肚。和顏色深的肉類、西式濃肉湯、牛素、雞精等。海產類；沙甸魚、倉魚，鯡魚(Herring)、牙帶魚、多春魚、帶子、海參、瑤柱、蛇、青口、司餘、奸米，小魚干、魚皮、魚卵等。鵝肉、野生動物等。
⑵、硬殼果如花生腰果之類、酒(過量)。
⑶、植物幼芽部分一般含中度成份，不可多食，菜花類，豆苗，筍類，豆類。3、引起痛風的誘因:
痛風可以由飲食，天氣變化如溫度氣壓突變，外傷等多方面引發。飲酒容易引發痛風，因為酒精在肝組織代謝時，大量吸收水份，使血濃度加強，使得原來已經接近飽和的尿酸，加速進入軟組織形成結晶，導致身體免疫系統過度反應(敏感)而造成炎癥，痛風古稱“王者之疾”，因此癥好發在達官貴人的身上，如元世祖忽必烈晚年就因飲酒過量而飽受痛風之苦。一些食品經過代謝后，其中部分衍生物可以引發原來積蓄在軟組織的尿酸結晶重新溶解，這時可誘發并加重關節炎。4、男性易患痛風的原因:
痛風病在任何年齡，都可以發生。但最常見的是40歲以上的中年男人。根據最新統計，男女發病比例是20: I。腦力勞動者，體胖者發病率較高。痛風偏愛男性的原因是:女性體內雌激素能促進尿酸排泄，并有抑制關節炎發作的作用。男性喜飲酒、赴宴，喜食富含嘌呤、蛋白質的食物，使體內尿酸增加，排出減少。有醫生統計，筵席不斷者，發病者占30%，常吃火鍋者發病也多。這是因為火鍋原料主要是動物內臟、蝦、貝類、海鮮，再飲啤酒，自然是火上澆油了。調查證明:涮一次火鍋比一頓正餐攝入嘌呤高10倍，甚至數十倍。一瓶啤酒可使尿酸升高一倍。高血壓病人患痛風可能性會增加10倍。痛風與糖尿病一樣是終生疾病。關鍵是自己控制飲食，多食含“嘌呤”低的堿性食物，如瓜果、蔬菜，少食肉、魚等酸性食物，做到飲食清淡，低脂低糖，多飲水，以利體內尿酸排泄。告誡痛風患者:男人不要酗酒，葷腥不要過量。一旦診斷為痛風病，肉、魚、海鮮都在限食之列。辛辣、刺激的食物也不宜多吃，還要下決心戒酒！
當血尿酸超過7mg/dl或0.41mmol/L血漿就呈飽和狀態(在pH7.4，溫度37°C及血清鈉正常情況下)，在30°C時，尿酸鹽的溶解度為4mg/dl，因此針形單鈉尿酸鹽(MSU)就會在無血供(如軟骨)或血供相對少的組織(如肌腱 ，韌帶)沉積，這些部位包括遠端的周圍關節及像耳朵等溫度較低的組織。嚴重及患病時間長的病人，單鈉尿酸鹽結晶可在中央大關節及實質器官如腎臟中沉積。痛風石是MSU結晶聚集物，最初大到可以在關節的X線片中出現時，為“穿鑿樣”病變，較后期表現為皮下結節，可肉眼觀察到或手感覺到。由于尿液PH呈酸性，尿酸易形成晶體，并聚集成結石，可導致阻塞性泌尿系疾病。持續高尿酸血癥常見的原因是由于腎臟尿酸鹽清除率下降，尤其在接受長期利尿劑治療的病人及腎小球濾過率下降的原發性腎臟病患者。高尿酸血癥的程度越高病程越長，發生晶體沉積和急性痛風發作的機會就越大。然而，仍有很多高尿酸血癥的人并未發生痛風。嘌呤合成增加可為原發病的異常狀態，也可由于血液疾病如淋巴瘤，白血病或溶血性貧血等引起的核酸蛋白周轉加速，或如銀屑病等引起白細胞增殖，死亡速率增快所致。引起大多數痛風病人尿酸合成增加的原因不清，少數病人是由于次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶缺乏或由于磷酸核糖焦磷酸合成酶活性升高引起。前一酶異常可在幼年階段引起腎結石，腎病及嚴重的痛風，如完全缺乏此酶，可引起神經系統異常，手足徐動癥，痙攣狀態，智力發育遲緩及強迫性自殘(Lesch-Nyhan綜合征)，飲食中的嘌呤也影響血清尿酸水平。不加節制的暴食嘌呤富含食物，尤其同時飲酒可顯著使尿酸水平增高。乙醇既可促進核苷在肝臟分解代謝，又可抑制腎小管尿酸鹽的分泌，但是嚴格低嘌呤飲食僅能降低血尿酸約 lmg/dl (0.0BmmoI /I,)。
血清尿酸鹽反映了細胞外可混合尿酸鹽池的容積，正常情況下每24小時周轉I次；1/3尿酸鹽從糞便中排泄，2/3從尿中排出。在3天低嘌呤飲食后正常24小時尿酸排出量為30(T600mg，正常飲食情況下60(T900mg.因此，攝入食物來源的尿酸每天約450mg.高尿酸血癥和痛風是器官移植后接受環孢霉素治療患者常見的并發癥。絕經前的婦女尿酸水平要比男性低lmg/dl (0.6mmol/L)，但絕經后接近男性水平。血液中尿酸長期增高是痛風發生的關鍵原因。人體尿酸主要來源于兩個方面:
1、人體細胞內蛋白質分解代謝產生的核酸和其它嘌呤類化合物，經一些酶的作用而生成內源性尿酸。2、食物中所含的嘌呤類化合物、核酸及核蛋白成分，經過消化與吸收后，經一些酶的作用生成外源性尿酸。尿酸的生成是一個很復雜的過程，需要一些酶的參與。這些酶大致可分為兩類:促進尿酸合成的酶，主要為5-磷酸核酸-1-焦磷酸合成酶、腺嘌呤磷酸核苷酸轉移酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶和黃嘌呤氧化酶；抑制尿酸合成的酶，主要是次黃嘌呤-鳥嘌呤核苷轉移酶。痛風就是由于各種因素導致這些酶的活性異常，例如促進尿酸合成酶的活性增強，抑制尿酸合成酶的活性減弱等，從而導致尿酸生成過多。或者由于各種因素導致腎臟排泌尿酸發生障礙,使尿酸在血液中聚積,產生高尿酸血癥。高尿酸血癥如長 期存在，尿酸將以尿酸鹽的形式沉積在關節、皮下組織及腎臟等部位，引起關節炎、皮下痛風結石、腎臟結石或痛風性腎病等一系列臨床表現。本病為外周關節的復發性急性或慢性關節炎，是因過飽和高尿酸血癥體液中的單鈉尿酸鹽結晶在關節，肌腱內及其周圍沉積所致。痛風患者男女發病比例為20比1，女性痛風發病率低的主要原因是:女性體內雌激素能促進尿酸排泄，并有抑制關節炎發作的作用。如果是遺傳之痛風病患者，因為代謝不全的關系，多數并有原發性高血壓癥。由于尿酸在人體血液中濃度過高，在軟組織如關節膜或肌腱里形成針狀結晶，導致身體免疫系統過度反應(敏感)而造成痛苦的炎癥。一般發作部位為大拇指關節，踝關節，膝關節等。長期痛風患者有發作于手指關節，甚至耳廓含軟組織部分的病例。急性痛風發作部位出現紅、腫、熱、劇烈疼痛，一般多在子夜發作，可使人從睡眠中驚醒。痛風初期，發作多見于下肢。痛風可以出現腎臟損害。據統計，痛風病人20 % —25 %有尿酸性腎病，而經尸檢證實，有腎臟病變者幾乎為100 %。它包括痛風性腎病、急性梗阻性腎病和尿路結石。1、痛風性腎病:持續性高尿酸血癥，20 %在臨床上有腎病變表現，經過數年或更長時間可先后出現腎小管和腎小球受損，少部分發展至尿毒癥。尿酸鹽腎病的發生率僅次于痛風性關節損害，并且與病程和治療有密切關系。研究表明，尿酸鹽腎病與痛風性關節炎的嚴重程度無關，即輕度的關節炎病人也可有腎病變，而嚴重的關節炎病人不一定有腎臟異常。早期有輕度單側或雙側腰痛，嗣后出現輕度浮腫和中度血壓升高。尿呈酸性，有間歇或持續蛋白尿，一般不超過++。幾乎均有腎小管濃縮功能下降，出現夜尿、多尿、尿相對密度偏低。約5—10年后腎病加重，進而發展為尿毒癥，約17 % —25 %死于腎功能衰竭。2、尿路結石:痛風病人的尿呈酸性，因而尿中尿酸濃度增加，較小的結石隨尿排出，但常無感覺，尿沉淀物中可見細小褐色砂粒；較大的結石可梗阻輸尿管而引起血尿及腎絞痛，因尿流不暢繼發感染成為腎盂腎炎。巨大結石可造成腎盂腎盞變形、腎盂積水。單純尿酸結石X線上不顯影，當尿酸鈉并有鈣鹽時X線上可見結石陰影。3、急性梗阻性腎病:見于血尿酸和尿中尿酸明顯升高，那是由于大量尿酸結晶廣泛性梗阻腎小管所致。痛風常并有高血壓、高脂血癥、動脈硬化、冠心病及2型糖尿病。在年長者痛風死亡原因中，心血管因素遠超過腎功能不全。但痛風與心血管疾病之間并無直接因果聯系，只是兩者均與肥胖、飲食因素有關。4、痛風石:又稱痛風結節，是人體內因血尿酸過度升高，超過其飽和度而在身體某部位析出的白色晶體。如同一杯鹽水中的鹽量超過一定限度后，杯底就會出現白色的沉積物一樣。析出的晶體在什么部位沉積，就可以發生什么部位的結石，痛風病人除中樞神經系統外，幾乎所有組織中均可形成痛風石。痛風石最常見于耳輪，亦多見于晦趾的第一跖趾關節、指、腕、肘及膝關節等處，少數病人可出現在鼻軟骨、舌、聲帶、眼瞼、主動脈、心瓣膜和心肌。在關節附近的骨骼中侵入骨質 ，形成骨骼畸形，或使骨質遭受損毀。這種痛風結節也可在關節附近的滑囊膜、腱鞘與軟骨內發現。痛風石大小不一，小的如芝麻，大的如雞蛋。有些痛風石用肉眼不能看到，但在偏振光顯微鏡下可以見到呈白色的針狀晶體，這些微小的晶體可以誘發痛風性關節炎的發作，還可造成關節軟骨和骨質破壞，周圍組織纖維化，導致慢性關節腫痛、僵直和畸形，甚至骨折。有些痛風石沉積在體表，如耳輪和關節周圍，我們的肉眼就可以看到。還有些痛風石沉積在腎臟，引起腎結石，誘發腎絞痛。5、急性關節炎:精神緊張、過度疲勞，進食高嘌呤飲食、關節損傷、手術、感染等為常見誘因。起病急驟，多數患者在半夜突感關節劇痛而驚醒，伴以發熱等全身癥狀。早期表現為單關節炎，以第一跖趾及腮趾關節為多見，其次為踝、手、腕、膝、肘及足部其它關節。若病情反復發作，則可發展為多關節炎，受累關節紅、腫、熱、痛及活動受限，大關節受累時常有滲液。伴有發熱，體溫可達38 39°C，有時出現寒戰、倦怠、厭食、頭痛等癥狀。一般歷時I 2周癥狀緩解。關節炎消退，活動完全恢復，局部皮膚由紅腫轉為棕紅色而逐漸完全消去。有時可出現脫屑和瘙癢，為本病特有的癥狀。間歇期可數月或數年，有的患者終身僅發生I次，但多數患者在I年內復發，每年發作I次或發作數次。
6、腎臟病變:主要表現在兩方面:
(I)、痛風性腎病起病隱匿，早期僅有間歇性蛋白尿，隨著病情的發展而呈持續性，伴有腎濃縮功能受損時夜尿增多，晚期可發生腎功能不全，表現水腫、高血壓、血尿素氮和肌酐升高，少數表現為急性腎功能衰竭，出現少尿或無尿，最初24小時尿酸排出增加。⑵、尿酸性腎石病大約有10% 25%的痛風患者腎有尿酸結石，呈泥沙樣，常無癥狀，結石較大者可發生腎絞痛、血尿。當腎結石引起梗阻時導致腎積水、腎盂腎炎、腎積膿或腎周圍炎，感染科加速結石的增長和腎實質損害。7、臨床各期癥狀
(1)、急性發作期的痛風病癥狀:發作時間通常是下半夜。該階段的痛風癥狀表現為腳踝關節或腳指，手臂、手指關節處疼痛、腫脹、發紅，伴有劇烈疼痛。使用顯微鏡觀察，會發現患處組織內有松針狀尿酸鹽沉淀。就是尿酸鹽沉淀引起的劇烈疼痛。請注意，發病期的血尿酸由于已經生成沉淀，所以尿酸值比平時最高值低。⑵、間歇期的痛風病癥狀:該階段的痛風癥狀主要表現是血尿酸濃度偏高。所謂的間歇期是指痛風兩次發病的間隔期，一般為幾個月至一年。如果沒有采用降尿酸的方法，發作會頻繁，痛感加重，病程延長。
⑶、慢性期的痛風病癥狀:該階段的痛風癥狀主要表現是存在痛風石，慢性關節炎、尿酸結石和痛風性腎炎及并發癥。此時痛風頻繁發作，身體部位開始出現痛風石，隨著時間的延長痛風石逐步變大。目前，治療痛風常服用別嘌醇和秋水仙堿。別嘌醇主要在痛風發作間期和慢性期使用，適用于尿酸生成過多、對排尿酸藥過敏或無效，以及不宜使用排尿酸藥物(如有腎功能不全)的原發性和繼發性痛風病人，以控制高尿酸血癥。本藥也可與排尿酸藥合用，以加強療效，特別適用于痛風石嚴重而腎功能尚好的病人。但是別嘌醇的副作用，尤其是對肝腎的傷害要超過對痛風的治療作用。大多數病人服用后，出現頭暈、頭痛、嗜睡、關節痛、胃腸道反應、肝功能異常、白細胞減少、間質性腎炎、脈管炎、末梢神經炎、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、脫發、皮膚及齒齦出血、口腔潰瘍、低熱等，偶可引起寒顫、高熱、腺體腫大、眼及皮膚黃染、中毒性肝炎、肝細胞壞死、腎功能衰竭、黑色尿、大泡性或剝脫性皮炎等嚴重反應。主要是不能根治痛風。秋水仙堿是通過減低白細胞活動和吞噬作用及減少乳酸形成從而減少尿酸結晶的沉積，減輕炎性反應，而起止痛作用。主要用于急性痛風，對一般疼痛、炎癥和慢性痛風無效。但是秋水仙堿有劇毒，常見惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃腸反應是嚴重中毒的前驅癥狀，癥狀出現時即行停藥，腎臟損害可見血尿、少尿、對骨髓有直接抑制作用、引起粒細胞缺乏、再生障礙性貧血。(I)、消化道反應:是最常見的副作用。許多痛風病人在服用秋水仙堿后出現惡心、食欲減退、嘔吐、腹部不舒適感以及腹瀉。有的病人因惡心嘔吐或者腹瀉較為嚴重而無法堅持用藥。

(2)、骨髓毒性反應:主要是對骨髓的造血功能有抑制作用，導致白細胞減少、再生障礙性貧血等。(3)、肝臟損害:可引起肝功能異常，嚴重者可發生黃疸。(4)、腎臟損害:可出現蛋白尿現象，一般不會引起腎功能衰竭。(5)、其它副作用:包括脫發、皮膚過敏、精神抑郁等。總之，之前還沒有可以根治痛風的有效藥物。現有藥物只能緩解痛風癥狀，但副作用更大。

發明內容
為此，本發明的目的是提供一種治療痛風的復合益生菌及其制備方法，本發明對治療痛風，具有高活性、高穩定性、作用效果快、無副作用、成本低的優點。為達到上述目的，本發明所述治療痛風的復合益生菌是由以下原料(按重量份)制成:混合菌液10 18份、低聚果糖I 10份、葡萄糖10 25份、食鹽I 7份、軟化水300 340份；其中所述混合菌液是由嗜酸乳桿菌、雙歧乳桿菌混合制成的，它們之間的配比為I 5:2 5，并且所述嗜酸乳桿菌、雙歧乳桿菌的活菌含量均為20 24億/毫升。本發明采取的制備方法為:
在發酵罐中依次加入所述配比的混合菌液、低聚果糖、葡萄糖、食鹽、軟化水；在20 28度溫度下發酵200 240小時，然后降溫至18 22度，再發酵10 18小時，放出菌液，即可包裝成品。在本發明中，嘌呤，是存在人體內的一種物質，主要以嘌呤核苷酸的形式存在，在作為能量供應、代謝調節及組成輔酶等方面起著十分重要的作用。嘌呤是有機化合物，分子式C5H4N4，無色結晶，在人體內嘌呤氧化而變成尿酸，人體尿酸過高就會引起痛風。嘌呤核苷酸分解代謝反應基本過程是核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷，進而在酶作用下成自由的堿基及1-磷酸核糖。嘌呤堿最終分解成尿酸，隨尿排出體外。黃嘌呤氧化酶是分解代謝中重要的酶。嘌呤核苷酸分解代謝主要在肝、小腸及腎中進行。嘌呤代謝異常:尿酸過多引起痛風癥，患者血中尿酸含量升高，尿酸鹽晶體可沉積于關節、軟組織、軟骨及腎等處，導致關節炎、尿路結石及腎疾病。嘌呤的分子式如下:
權利要求
1.一種用于治療痛風的復合益生菌，其特征是所述用于治療痛風的復合益生菌是由以下原料按重量份制成:混合菌液10 18份、低聚果糖I 10份、葡萄糖10 25份、食鹽I 7份、軟化水300 340份；其中所述混合菌液是由嗜酸乳桿菌、雙歧乳桿菌混合制成的，它們之間的配比為I 5:2 5。
2.根據權利要求1所述用于治療痛風的復合益生菌，其特征在于所述嗜酸乳桿菌、雙歧乳桿菌含量均為20 24億/暈升。
3.—種如權利要求1所述用于治療痛風的復合益生菌的制備方法，該制備方法為: 在發酵罐中依次加入所述配比的混合菌液、低聚果糖、葡萄糖、食鹽、軟化水；在20 28度溫度下發酵200 240小時，然后降溫至18 22度，再發酵10 18小時，放出菌液，即可包裝成 品。
全文摘要
本發明公開了一種用于治療痛風的復合益生菌及其制備方法。該用于治療痛風的復合益生菌是由以下原料制成混合菌液、低聚果糖、葡萄糖、食鹽、軟化水；其制備方法為在發酵罐中依次加入所述配比的混合菌液、低聚果糖、葡萄糖、食鹽、軟化水；在20～28度溫度下發酵200～240小時，然后降溫至18～22度，再發酵10～18小時，放出菌液，即可包裝成品。由于本發明采取了上述技術方案，與現有技術相比，本發明對治療痛風，具有高活性、高穩定性、作用效果快的、無副作用、成本低的優點。
文檔編號A61P19/06GK103142655SQ20131006182
公開日2013年6月12日 申請日期2013年2月28日 優先權日2013年2月28日
發明者薛松曉 申請人:薛松曉