普羅布考及其衍生物抗腫瘤轉移的用途
【專利摘要】本發明涉及一種普羅布考及其衍生物在制備用于抑制腫瘤轉移，優選乳腺癌轉移，更優選乳腺癌肺轉移的藥物中的用途。本發明還涉及一種普羅布考藥物組合物在制備用于抑制腫瘤轉移優選乳腺癌轉移，更優選乳腺癌肺轉移的藥物中的用途，其中，所述普羅布考藥物組合物包含治療有效量的一種或多種選自普羅布考及其衍生物中的化合物以及藥物輔料。
【專利說明】普羅布考及其衍生物抗腫瘤轉移的用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及普羅布考及其衍生物的新用途，具體涉及普羅布考及其衍生物在制備具有抗腫瘤轉移，降低惡性腫瘤轉移發生率，減少轉移灶的數目，提高荷瘤動物生存率的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]腫瘤轉移(Cancer metastasis)是指腫瘤細胞從原發瘤游離，向周圍組織浸潤，侵襲進入循環系統并隨之在體內轉移，并且與內皮細胞粘附浸潤形成轉移瘤等過程。腫瘤轉移是腫瘤難以治愈和復發的主要原因之一，也是導致腫瘤患者死亡的關鍵因素。臨床診斷結果顯示，約60%以上的初診腫瘤患者已經發生轉移，其5年生存率不到20%。目前，只有極少數的腫瘤轉移患者能夠通過手術進行有效治療，而其他臨床治療方式效果非常有限。因此，腫瘤轉移的防治面臨著非常嚴峻的挑戰。
[0003]腫瘤轉移的過程非常復雜，主要包括各種基質金屬蛋白酶如MMP-2、MMP-9等，炎癥因子如IL-6、TNF-α等，信號轉導通路以及各種粘附分子如VCAM-1、整合素和選擇素等多種轉移相關因子的共同參與。腫瘤轉移途徑主要有淋巴道轉移、血道轉移、種植轉移和局部擴散轉移等，其中淋巴轉移和血液轉移是最主要的途徑。因此，有效抑制腫瘤細胞的侵襲、遷移和著床等轉移過程中的多種相關因子，提高藥物的淋巴靶向性和腫瘤轉移病灶部位的選擇性分布，是防治腫瘤轉移的之一。
[0004]普羅布考(probucol)又名丙丁酚，是1977年首先在美國上市的降血脂藥。由于其在降膽固醇的同時降低了高密度脂蛋白膽固醇(HDL)而淡出市場。普羅布考的主要藥理作用包括降低膽固醇合成和促進膽固醇分解，改變高密度脂蛋白亞型的性質和功能，抗氧化作用，抑制泡沫細胞的形成，延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已形成的動脈粥樣硬化病變。據報道，普羅布考(Probucol)及其衍生物(AG1-1067)能夠顯著降低基質金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9以及炎癥相關因子IL_6、TNF_a，而且能夠降低血管粘附因子VCAM-1的表達，因而考慮其是否可降低腫瘤轉移。
【發明內容】
[0005]本發明人發現普羅布考及其組合物具有抗腫瘤轉移的作用，能降低惡性腫瘤轉移發生率，減少轉移灶的數目，提高荷瘤動物生存率。
[0006]本發明的目的是提供普羅布考及其衍生物在制備用于抑制腫瘤轉移，優選乳腺癌轉移，更優選乳腺癌肺轉移的藥物中的用途。
[0007]本發明的目的是提供一種普羅布考藥物組合物在制備用于抑制腫瘤轉移，優選乳腺癌轉移，更優選乳腺癌肺轉移的藥物中的用途。
[0008]本申請所述普羅布考衍生物可以為普羅布考琥珀酸AG1-1067。
[0009] 所述普羅布考藥物組合物包含治療有效量的一種或多種選自普羅布考及其衍生物中的化合物以及藥物輔料。[0010]所述普羅布考藥物組合物可以為自微乳、納米混懸液、納米粒或納米乳。所述普羅布考藥物組合物可以為膠囊、片劑、固體分散體或顆粒劑。
[0011]本發明的優點及積極效果是開拓了普羅布考及其衍生物抑制腫瘤轉移，尤其是抗乳腺癌肺轉移的新用途，它能有效抑制乳腺癌肺轉移的發生，提高了生存率，降低了轉移發生率，顯示該化合物及其組合物在抑制惡性腫瘤轉移方面具有開發應用前景。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0012]圖1普羅布考及其衍生物抑制乳腺癌肺轉移體外實驗
[0013]圖2普羅布考及其衍生物在體抑制乳腺癌肺轉移的發生
【具體實施方式】
[0014]實施例1普羅布考溶液 [0015]將普羅布考原料藥(河北武邑慈航藥業有限公司，純度為99.7%)分散于水、緩沖液、含有0.5%羧甲基纖維素鈉或者0.1%輕丙基纖維素的溶液中。
[0016]實施例2普羅布考衍生物AG1-1067溶液
[0017]將普羅布考衍生物AG1-1067 (上海皓元化學科技有限公司，純度98.0%)分散于水、緩沖液、含有0.5%羧甲基纖維素鈉或者0.1%羥丙基纖維素的溶液中。
[0018]實施例3普羅布考顆粒
[0019]將普羅布考與淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、聚維酮等采用濕法制粒、干法制粒或者直接混合的方法制備成含藥物顆粒。
[0020]實施例4普羅布考片劑
[0021]將普羅布考與淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、聚維酮等采用濕法制粒、干法制粒或者直接混合的方法制備成含藥物顆粒，然后用壓片機壓制普羅布考片劑。
[0022]實施例5普羅布考膠囊
[0023]將普羅布考與淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、聚維酮等采用濕法制粒、干法制粒或者直接混合的方法制備成含藥物顆粒，進而裝載于膠囊殼中，制備普羅布考膠囊。
[0024]實施例6普羅布考多孔載體復合物
[0025]將普羅布考與含有孔洞的多孔材料如多孔淀粉、交聯聚維酮混合，一起分散于乙醇中，超聲混合，然后蒸干除去有機溶劑，即得。
[0026]實施例7普羅布考衍生物(AG1-1067)多孔載體復合物
[0027]將普羅布考衍生物(AG1-1067)與介孔二氧化硅、硅藻土等混合，一起分散于乙醇中，超聲混合，然后蒸干除去有機溶劑，即得。
[0028]實施例8普羅布考納米乳
[0029]將普羅布考與TweenSO，中聯甘油三酯和聚乙二醇硬脂酸酯HS-15混合，在乙醇中溶解，蒸干除去有機溶劑，加水混合即得。
[0030]實施例9普羅布考衍生物(AG1-1067)自微乳
[0031]將普羅布考衍生物(AG1-1067)與Cremphol EL，中聯甘油三酯和Transcutol HP混合，超聲溶解，給藥時加水混合即可。
[0032]實施例10普羅布考固體分散體[0033]將普羅布考與磷脂、膽酸鈉混合，于甲醇中溶解，蒸干除去有機溶劑，即得。
[0034]實施例11普羅布考納米粒
[0035]將普羅布考與表面活性劑聚乙二醇維生素E琥珀酸酯TPGS按照1:2比例混合，溶于乙醇，37°C蒸干除去有機溶劑，加水振搖，即得。
[0036]實施例12普羅布考衍生物(AG1-1067)納米粒
[0037]將普羅布考衍生物(AG1-1067)與表面活性劑曲拉通X-100按照1:2比例混合，溶于乙醇，37°C蒸干除去有機溶劑，加水振搖，即得。
[0038]實施例13普羅布考納米混懸劑
[0039]將普羅布考與聚維酮PVP和十二烷基硫酸鈉混合，于行星式研磨儀中研磨30分鐘，即得普羅布考納米混懸劑。
[0040]實驗例1:體外遷移實驗
[0041]利用transwell小室來檢驗普羅布考對體外培養的腫瘤細胞轉移作用的抑制作用。將實施例8、11、12制備的組合物和細胞在小室內用不含FBS的培養基共培養，藥物普羅布考或者AGI1067的藥物濃度為IOOng.mL—1，其中未加任何藥物的空白細胞為對照組，共培養24h后，用結晶紫對細胞進行染色，用棉簽除去小室內未遷移細胞后，用顯微鏡觀察細胞遷移情況。結果如圖1所示，表明含有普羅布考或者普羅布考衍生物AG1-1067的組合物能顯著抑制乳腺癌細胞4T1細胞的遷移。
[0042]實驗例2:體內抑制乳腺癌轉移實驗
[0043]在小鼠乳腺脂肪墊接種4T1-Luc細胞，口服給予實施例1、11和12制備的組合物，給藥劑量為200mg.kg_\每天給藥一次，連續給藥30天，考察乳腺癌肺轉移情況，結果如圖
2,表1所示。
[0044]表1普羅布考及其自組裝納米粒在體抑制乳腺癌肺轉移
【權利要求】
1.一種普羅布考及其衍生物在制備用于抑制腫瘤轉移的藥物中的用途。
2.根據權利要求1所述的用途，其中，所述腫瘤轉移為乳腺癌轉移。
3.根據權利要求2所述的用途，其中，所述乳腺癌轉移為乳腺癌肺轉移。
4.根據權利要求1~3中任意一項所述的用途，其中，所述普羅布考衍生物為普羅布考琥珀酸AG1-1067。
5.一種普羅布考藥物組合物在制備用于抑制腫瘤轉移的藥物中的用途，其中，所述普羅布考藥物組合物包含治療有效量的一種或多種選自普羅布考及其衍生物中的化合物以及藥物輔料。
6.根據權利要求5所述的用途，其中，所述腫瘤轉移為乳腺癌轉移。
7.根據權利要求6所述的用途，其中，所述乳腺癌轉移為乳腺癌肺轉移。
8.根據權利要求5所述的用途，其中，所述普羅布考藥物組合物為自微乳、納米混懸液、納米粒或納米乳 。
9.根據權利要求5所述的用途，其中，所述普羅布考藥物組合物為膠囊、片劑、固體分散體或顆粒劑。
10.根據權利要求5~9中任意一項所述的用途，其中，所述普羅布考衍生物為普羅布考琥珀酸AG1-1067。
【文檔編號】A61P15/14GK104000804SQ201310062316
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2013年2月27日 優先權日:2013年2月27日
【發明者】李亞平, 張志文, 劉澤瑩 申請人:中國科學院上海藥物研究所