專利名稱：類黃酮在制藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及類黃酮的用途，尤其涉及在制藥領域中的用途，具體涉及類黃酮在抑制微生物或化學刺激物導致的白細胞炎癥介質的合成和釋放的應用，并促進白細胞產生和釋放消炎因子以促進炎癥的消退的應用。
背景技術：
本發明人經過數年長期研究并首次在世界上發現支原體感染能刺激中性粒細胞合成和釋放大量組織胺 ，這些組織胺在支原體引起的肺部感染和炎癥反應中發揮重要作用(許翔等，Journal of Experimental Medicine 2006; 203:2907-2917)。在之后的研究中發現包括綠膿桿菌在內的很多微生物感染也能刺激中性粒細胞合成產生和釋放大量組織胺及其它一些炎癥介質(許翔等，Journal of Leukocyte Biology 2012; 91:275-284)。這些炎癥介質能引起瘙癢、紅、腫、熱、痛、血管通透性增高、平滑肌痙攣等機體各種反應。這個發現與肥大細胞和嗜堿性粒細胞作為體內主要組織胺來源的傳統觀念有很大不同。月巴大細胞是人體內最主要的組織胺生產和儲存細胞，少量存在于嗜堿性粒細胞里。肥大細胞和嗜堿性粒細胞在正常體內可以產生和儲存組織胺但不等于在疾病狀態下能釋放它從而導致疾病。相反，本發明人過去的研究發現一些微生物感染后不但不能刺激肥大細胞產生或釋放更多的組織胺、白三烯B4和C4和前列腺素D2甚至還會抑制肥大細胞釋放組織胺(許翔等，Journal of Leukocyte Biology 2012; 91:275-284)。炎癥反應是人和動物應對外來病原體的自然反應，對于保持人和動物在自然界的生存至關重要。但過度的炎癥反應會產生炎癥因子風暴，從而對機體造成傷害，甚至致命，例如敗血癥引起的中毒性休克等(Ira Tabas, et al.Science 2013; 339:166-172)。另一方面，現代研究發現在炎癥反應中除了致炎因子外還有象前列腺素E2和ILlO等消炎因子(Pro-Resolving mediators)的產生，這些消炎因子能幫助機體從炎癥反應中恢復過來(Bruce D.Levy, et al.NatureImmunology 2001; 2:612-619; Ira Tabas, et al.Science 2013; 339:166-172)。以前的研究也發現，吸入前列腺素E2能調節或抑制過敏或非過敏性因子引起的呼吸道痙攣和炎癥反應(Walter G.Smith, et al.American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine 1996; 154:295-299)。由于在感染引起的疾病中的主要浸潤細胞是中性粒細胞而且中性粒細胞是人血液中占絕大多數的白細胞(約占白細胞總數的50-70%左右)，微生物感染刺激中性粒細胞產生和釋放組織胺及其它一些炎癥介質的這一發現意義重大，從而促使本發明人努力尋找能夠抑制微生物導致的中性粒細胞產生和釋放組織胺和其它炎癥介質的藥物。化學刺激物(Irritant)導致的刺激反應(Irritation)已被研究了數十年，至今它的發病機理尚未被完全闡明。本發明人在過去長期研究微生物的過程中發現很多化學物質包括表面活性劑、有些有機溶劑和人工合成的小分子等也能刺激中性粒細胞和肥大細胞產生和釋放大量組織胺、白三烯和前列腺素等炎癥介質。這其中包括很多用于我們日常生活中的化學物質，如很多表面活性劑。這些表面活性劑被大量應用于化妝品、藥品、食品、洗滌用品、印染工業、印刷工業、殺蟲劑等諸多領域。而且隨著科技的進步，每天都有人工合成的新化學物質面世，很多新化學物質在與人體接觸后會引起刺激和炎癥反應。本發明人的研究發現這些化學物質能刺激中性粒細胞合成并釋放大量組織胺和其它炎癥介質并釋放肥大細胞的組織胺和刺激肥大細胞產生其它新的炎癥介質。動物實驗發現化學物質導致的刺激反應的主要的浸潤細胞是中性粒細胞，而肥大細胞是結締組織的正常組成成份之一。這個新的發現促使本發明人竭力尋找能夠抑制這些細胞釋放組織胺及其它炎癥介質的藥物以便治療由接觸這些化學物質引起的疾病。理想的治療藥物是一種藥物能同時抑制數種炎癥介質的釋放，激素類藥物被用于多種疾病中。雖然激素類藥物被廣泛用于各種疾病的治療中，但它的并發癥和副作用是顯而易見的，而且一般情況下禁止使用激素類藥物在由微生物感染引起的疾病當中，因為激素類藥物能降低機體免疫細胞活性而不利于機體感染的控制甚至伴發其它新的感染。目前有很多針對某個特定的炎癥介質的藥物，例如抗組胺藥、抗白三烯藥等，但缺點是這些藥物只針對某一種炎癥介質且副作用很明顯。例如那些抗組胺藥，傳統的抗組胺藥物主要是一些組胺受體拮抗劑，多數抗組織胺的藥常常引起嗜睡、抑郁、頭痛、口干、心臟毒性、便秘、排尿困難、視力模糊等副作用。這些副作用在老人和一些對這些藥物敏感的個體中尤其明顯。盡管很多研究試圖去減少這些藥物的副作用，也開發出較少鎮靜作用的抗組胺藥，但對某些個體仍有很大的風險。另一方面，如果能從源頭上抑制白細胞炎癥介質的產生和釋放將會更加有效且副作用很小，因為從源頭上抑制炎癥介質的產生和釋放而不是通過阻斷受體的方法會減少因為阻斷受體而產生的副作用。因此，尋求新的天然高效低毒的炎癥介質抑制藥物便成為新藥領域的熱點。黃酮類化合物(Flavonoids，簡稱類黃酮)廣泛分布于植物界，目前已發現了 4000多種，以苷或游離態等形式在自然界存在。類黃酮為多酚結構化合物，常常泛指具有酚羥基的苯環(A-與B-環)通過中央三碳原子相互連接而成的一系列化合物，其基本母核為2-苯基色原酮(參見式一)。黃酮類化合物結構中常連接有酚羥基、甲基、甲氧基、異戊烯基等官能團。根據不同結構類黃酮又分為多種亞類，例如黃酮醇(flavonols，包括槲皮素(quercetin)、山柰酹(Kaempferol),等)；黃酮(Flavones,包括黃岑素(baicalein)、療菜素(apigenin),等)；黃燒酮(flavanones,包括柚皮素(naringenin)等)；黃燒_3_醇(flavan-3-ols,包括兒茶素(catechins)等);茶爾酮(chalcones,包括根皮素(phloretin)等)；花色素(anthocyanidins,包括矢車菊(cyanidin)等)；異黃酮(isoflavones,包括染料木黃酮(genistein )等)；茶黃素(theaflavins,包括茶黃素(theaflavin)等)；等。這些類黃酮具有多種多樣的生理作用和生物活性，例如具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗癌、抗過敏、抗自由基、抗炎等生物活性和藥理作用。類黃酮因其具有的多種活性及其無毒無害的安全性而在藥品、食品及化妝品中有廣泛的應用前景。例如一些黃酮類物質能被用于護膚品或藥品中，具有抗衰老、抗皺、抗菌、抗病毒等功效(參見PCT/CN2004/000136，PCT/CN2009/000994, US5665367, CN1830449)。
權利要求
1.類黃酮在制備抑制白細胞炎癥介質的合成及釋放并促進白細胞產生和釋放消炎因子的藥物中的應用，其中，所述類黃酮類化合物包括從各種植物中提取的天然或人工合成的具有黃酮結構的化合物或其類似物。
2.類黃酮在制備抑制由微生物感染或接觸化學刺激物導致白細胞炎癥介質的合成及釋放的藥物中的應用。
3.類黃酮在制備抑制由微生物感染或接觸化學刺激物導致中性粒細胞或肥大細胞合成及釋放組織胺或白三烯的藥物中的應用。
4.根據權利要求1至3任一項所述的應用，其特征在于:所述類黃酮選用但不限于黃芩素、山奈酚、兒茶素、矢車菊、柚皮素、根皮素、染料木黃酮或槲皮素中的一種或多種組合，總濃度為 0.0OOlmM-lM，優選 0.1mM-lOmM，更優選 ImM-lOOOmM。
5.根據權利要求2或3所述的應用，其特征在于:所述化學刺激物為所有能引起機體刺激反應的化學物質，包括但不限于一些表面活性劑、有機溶劑和其它天然或人工合成的化學物質。
6.根據權利要 求2或3所述的應用，其特征在于:所述微生物包括活的和死亡的微生物。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于:所述微生物包括細菌、放線菌、病毒、真菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、寄生蟲；所述細菌包括但不限于金黃色葡萄球菌(簡稱金葡菌)、表皮葡萄球菌、溶血鏈球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌、結核桿菌、綠膿桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、糞腸球菌、克雷伯氏菌、傷寒沙門菌、霍亂弧菌、痢疾桿菌、幽門螺旋菌、李斯特菌、肉毒桿菌、淋球菌、布氏桿菌、鼠疫桿菌、炭疽桿菌、溶血弧菌。
8.根據權利要求1至3任一項所述的應用，其特征在于:所述藥物可應用于皮膚、五官、口腔、呼吸系統、消化系統、泌尿生殖系統、血液系統、神經系統、內分泌系統、肌肉和骨關節系統。
9.根據權利要求1至3任一項所述的應用，其特征在于:將類黃酮溶于水、有機溶劑、脂溶性溶劑、添加增溶劑或藥學上可以接受的填充劑做成單位劑量形式，包括但不限于片劑、丸劑、膠囊、噴霧劑、氣霧劑、貼片劑、軟膏、凝膠劑、貼劑、膜劑、栓劑、粉劑、混懸劑、顆粒齊U、酊劑、糖漿劑、乳液劑、懸浮液、注射劑的劑型以及各種緩釋劑型。
10.根據權利要求1至3任一項所述的應用，其特征在于:所述藥物的給藥形式，包括口服、吸入、非腸道注射、粘膜、肌肉、靜脈內、皮下、眼內、皮內、陰道內或皮膚，其載體、賦形齊U、稀釋劑、增溶劑是藥學上可接受的并與活性成分相容。
11.類黃酮在制備抑制金葡菌刺激導致的中性粒細胞合成和釋放組織胺或白三烯的藥物中的應用。
12.類黃酮在制備增加金葡菌感染中性粒細胞后合成和釋放消炎因子前列腺素E2的藥物中的應用。
13.類黃酮在制備抑制綠膿桿菌導致白細胞合成和釋放組織胺的藥物中的應用。
14.類黃酮在制備抑制毛地黃皂甙刺激白細胞合成和釋放組織胺或白三烯的藥物中的應用。
15.類黃酮在制備抑制毛地黃皂甙刺激肥大細胞合成和釋放組織胺或白三烯的藥物中的應用。
16.根據權利要求11至15任一項所述的應用，其特征在于:所述類黃酮選用黃芩素、山奈酚、兒茶素、矢車菊、柚皮素、根皮素、染料木黃酮或槲皮素中的一種或多種組合，濃度為 0.0OOlmM-lM，優選 0.1mM-lOmM，更優選 ImM-lOOOmM。
17.類黃酮在制備治療金葡菌感染導致搔癢、紅腫熱痛的炎癥反應藥物中的應用。
18.根據權利要求17所述的應用，其特征在于:所述類黃酮選用槲皮素，將其制為槲皮素酒精溶液涂抹于病患處，濃度為0.0001wt%-50wt%,優選0.005wt%-10wt%,更優選.0.01wt%_5wt%。
19.類黃酮在制備治療化學刺激物導致搔癢、紅腫熱痛炎癥反應藥物中的應用。
20.根據權利要求19所述的應用，其特征在于:所述類黃酮選用槲皮素、根皮素、矢車菊中的一種或多種的組合，總濃度為0.0001wt%-50wt%,優選0.005wt%-10wt%,更優選.0.01wt%_5wt%。
21.根據權利要求20所述的應用，其特征在于:所述類黃酮以甘油溶劑為載體制成混懸液涂抹于患處，其中的類黃酮選用lwt%槲皮素或者I wt %的槲皮素與0.03 wt %根皮素的組合或者1 wt %槲皮素與0.01 wt %矢車菊的組合，優選I wt %槲皮素與0.01 wt %矢車菊的組合。
全文摘要
本發明公開了類黃酮在制備抑制白細胞炎癥介質的合成及釋放的藥物中的應用，從源頭上抑制微生物或化學刺激物導致的致炎因子的產生和釋放，并促進白細胞產生和釋放消炎因子以促進炎癥的消退。
文檔編號A61K31/12GK103156837SQ20131010113
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月27日 優先權日2013年3月27日
發明者許翔, 王燕 申請人:許翔, 王燕