齊墩果烷型三萜類酯衍生物抗神經退行性藥物用途
【專利摘要】本發明提供齊墩果烷型五環三萜類酯衍生物在制備防治老年癡呆癥藥物中的應用，所述老年癡呆癥包括神經退行性疾病。所述藥物是齊墩果烷型五環三萜類酯衍生物與藥學上可接受的載體或賦形劑制成。本發明所述的齊墩果烷型五環三萜類酯衍生物具有顯著的類似神經生長因子的活性，可以在制備預防及治療老年癡呆癥等神經退行性疾病藥物中應用。本發明的齊墩果烷型五環三萜類酯衍生物的結構式：。
【專利說明】齊截果燒型H瞄類醒衍生物抗神經退行性藥物用途
【技術領域】
[0001] 本發明屬醫藥【技術領域】，具體涉及齊域果焼型五環H聰類醋衍生物及其在預防及 治療老年性癡呆等神經退行性疾病中的應用。
【背景技術】
[0002] 老年人口的快速增長，使得人們更加關也該群體的健康狀況，而老年癡呆癥則嚴 重影響老年人身體健康，其已成為成年人死亡的四位主要病因之一。在國際阿爾茨海默癥 協會2009年報告中指出：2010年，全世界約有3600萬人患有癡呆癥，且將會W每20年增 長一倍的速度，在2030年達到6600萬人，而2050年將達到1億1540萬人，中低收入國家 患者數量將占到全球總數的71%。在2010年報告中，全球由于老年癡呆癥導致的社會總成 本大約為6040億美元，超過全球GDP的1. 0%。
[0003] 我國老年癡呆患者估計超過500萬，約占世界總病例數的1/4 ;而且，隨著我國人 口老齡化進程的加快，該個數字將更為鹿大，給社會穩定與發展帶來重大的影響。據統計， 中國老年性癡呆癥的發病率65歲W上是5%，70歲W上是10%，80歲W上是30%，到了 85歲 W上則高達40%。再過20年，如今的中年人都將步入老年人的行列，癡呆癥患者數量將急劇 增加，老年人的健康也必將關系到整個社會的穩定與發展。因此，研究和開發有效的預防治 療老年癡呆等神經退行性疾病的藥物已成為全世界迫切需要解決的醫學問題。
[0004] 在老年癡呆癥H大分類中，AD是發病率最高，也是最重要的一種癡呆型疾病。AD 是由神經退行性病變、腦血管病變、感染、外傷、腫瘤、營養代謝障礙等多種原因引起的一組 癥候群，是病人在意識清醒的狀態下出現的持久的全面的智能減退，表現為記憶力、計算 力、判斷力、注意力、抽象思維能力、語言功能減退，情感障礙，日常生活能力和工作能力進 行性減退直至喪失，并有各種神經精神癥狀和行為障礙。AD的確切病理機制尚不清楚，目前 主要學術觀點有W下幾種；1.目淀粉樣多膚(A目）毒性及沉積；2.膽堿能缺失學說；3.神 經退行性病變（Neurodegeneration) ;4.其它多種因素，如基因突變學說、氧化應激學說。
[0005] 研究表明，神經營養因子對神經發育和成年神經系統的疾病過程都有重要的影 響。在神經退行性變動物模型中，發現神經生長因子（nerve growth factor, NGF)能阻止或 減少神經元的退變。NGF是人類發現的第一個神經營養因子，也是最重要的神經營養因子； 是一種對神經細胞的生長、發育、分化和功能保持等方面有重要調控作用的生物活性多膚； 對神經萎縮、神經變性、外傷修復等神經疾病的治療有顯著效果。研究發現，NGF -定程度 可阻止AD進展，其促進神經生長和神經保護作用是長期的研究熱點。然而，它是一個由100 多個氨基酸組成的多膚；由于分子量大和極性強等原因，不能通過血腦屏障（Blood化ain Barrier),并且難W大規模制備等諸多因素，局限了它的實際臨床應用，NGF除腦內手術直 接投藥之外還沒有找到更好的治療方法。因此，尋找具有類似NGF活性（NGF mimics)或能 增強其活性（NGF enhancer)并且能通過血腦屏障的低分子化合物就自然成為了研究熱點。 由于PC12細胞（Pheoc虹omo巧toma cells,從大鼠腎上腺嗜鉛細胞克隆得到)，具有神經細 胞的一般特征和可傳代特點，在NGF的作用下細胞會停止分裂，長出突起，轉化成神經元樣 細胞。因此，在細胞分子水平研究NGF的功能PC12細胞是一個很好的模型。目前，已經有 NGF mimics在H期臨床試驗階段。
[0006] 近來，本研究組從中藥餓媽幢中分離純化得到齊域果焼型五環H聰類醋化合物， 且發現其具有顯著地擬神經生長因子活性。迄今為止，尚未有此類化合物具有類似NGF活 性的相關報道。W齊域果焼型五環H聰類醋化合物作為先導物，設計并合成一系列衍生物， 廣泛開展其體外活性研究，尋找該類物質的構效關系。如果能找到具有潛在的更優異活性 和/或更低毒性的化合物，并能用于預防及治療老年癡呆癥等神經退行性疾病，將具有重 要的現實意義。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的是提供齊域果焼型五環H聰類醋衍生物式（I )在制備防治老年癡 呆癥藥物中的應用，所述老年癡呆癥包括神經退行性疾病。
[0008] 本發明提出的齊域果焼型五環H聰類醋衍生物的結構式如下：
【權利要求】
1?一種齊墩果燒型五環三砲類酯衍生物在制備防治老年癡呆癥藥物中的應用，所述老 年癡呆癥包括神經退行性疾病，所述齊墩果烷型五環三萜類酯衍生物的結構式：
式中： RJPR2不同，分別選自羥基或R，在R中：A1I5可分別選自氫、羥基、酯基、氟、氯、溴、碘、 巰基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、丙烯基、烷基、烷氧基、取代苯基;A6可為氧、硫、 氮;A 7可選自氧、硫；A8-A9可為碳原子數從1至20的直鏈或支鏈飽和烷基或不飽和烷基； R 3可選自羥基、酯基、氟、氯、溴、碘、巰基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、丙烯基、 烷基、烷氧基、取代苯基。
2. 根據權利要求1所述的一種齊墩果烷型五環三萜類酯衍生物在制備防治老年癡呆 癥藥物中的應用，其特征在于，所述藥物是齊墩果烷型五環三萜類酯衍生物與藥學上可接 受的載體或賦形劑制成。
3. 根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述藥物的制劑形式為液體制劑或固體 制劑，給藥途徑為腸道和非腸道。
【文檔編號】A61K31/56GK104224796SQ201310235938
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月16日 優先權日:2013年6月16日
【發明者】戚建華, 曹時寧, 向蘭 申請人:浙江大學