具有光學活性的苯并二氧雜環衍生物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種具有光學活性的苯并二氧雜環及其制備方法和應用，重氮化合物、鄰位取代芳醛、芳胺和水在醋酸銠，手性磷酸和堿催化下，實現四組分反應合成得到產物。本發明原料價廉易得，同時構建三個手性碳，制備路線短，操作安全簡單，反應條件溫和，具有高原子經濟性，高選擇性，能方便地獲得多取代苯并二氧雜環衍生化合物，提供多樣性的化合物骨架，可應用于新藥篩選和制藥工藝。
【專利說明】具有光學活性的苯并二氧雜環衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成化學【技術領域】，涉及一種具有光學活性的苯并二氧雜環衍生 物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 具有光學活性的二氧雜環衍生物是一類具有特殊藥用化合物的重要骨架結構。現 有技術中，例如，首都醫科大學的彭師奇教授通過實驗證明，二氧雜環化合物具有良好的抗 炎性（Bioorg. Med. Chem. 2006141339-1347)，其合成方法是通過天然氨基酸通過多步制備 得到。俄羅斯Roman S. Pavelyev教授證明含硫的二氧雜環化合物具有良好的抗真菌活性 (Mendeleev Commun.，2012, 22,127-128)，且具有光學活性的二氧雜環活性優于消旋體。但 是上述兩者合成方法都繁瑣，或者通過臭氧氧化引入取代基，具有較大的操作危險性。因 此，需要發展一種便捷且安全有效的方法來合成多取代的二氧雜環化合物尤其是具有光學 活性的二氧雜環化合物，該化合物可以提供多樣性的化合物骨架，對新藥篩選和制藥工藝 具有非常重要的意義。
【發明內容】
[0003] 本發明提出一種如式（I)所示的具有光學活性的苯并二氧雜環衍生物，其結構如 下，
[0004]
【權利要求】
1. 如式α)所示的具有光學活性的苯并二氧雜環衍生物，其特征在于，其結構如式α) 所示， a,2'NH C02Me 0 C 〇2 M e 式（丨）； 其中，Ar1為苯基或帶有取代基團的苯基；Ar2為帶有取代基團的苯基；R為氫、鹵素、甲 氧基、或叔丁基；η為0或1。
2. 如式（I)所示的具有光學活性的苯并二氧雜環衍生物的制備方法，其特征在于，重 氮化合物、鄰位取代芳醛、芳胺和水在醋酸銠和手性磷酸催化下，再通過加入堿發生分子內 關環，實現四組分反應合成所述具有光學活性的取代苯并二氧雜環衍生物； 所述制備方法的反應式為： 〒02_ _l Rhz_c)4 Af2?_ g〇2關e Ar1''N2 * PpA _ 0 base R：K^\ ? 處_ ?'Hrv-c〇2W,e 其中，Ar1為苯基或帶有取代基團的苯基；Ar2為帶有取代基團的苯基；R為氫、鹵素、甲 氧基、或叔丁基；η為0或1。
3. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述鄰位取代芳醛：芳胺：苯基重 氮酸酯：醋酸銠：手性磷酸：堿的摩爾比為1.0 :(1.0-2. 0) :(1.0-2. 0) :(0.01-0. 02): (0· 05-0. 1) : (1. 0-2. 0)。
4. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述重氮化合物是重氮苯基乙酸甲酯， 間溴苯基重氮乙酸甲酯，對溴苯基重氮乙酸甲酯，對氯苯基重氮乙酸甲酯，對甲氧基苯基重 氮乙酸甲酯，對甲基苯基重氮乙酸甲酯。
5. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述鄰位取代芳醛為： Ο 卿·式復I); 其中，R為對甲氧基、對溴、對氯、對氟、對叔丁基、鄰甲氧基；η為0或1。
6. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述芳胺是對溴苯基胺，間溴苯基 胺，對氯氯苯基胺，間氯苯基胺，3,4-二氯苯基胺，3,4-二氟苯基胺，3, 5-二氟苯基胺， 3-氟-4_溴苯基胺。
7. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述手性磷酸如式（III)所示，包括R 型和S型； 〇?：,〇 'oh 式（m );. 其中，Ar為三苯基硅基，苯基，對甲苯基，對甲氧苯基，對氟苯基，3, 5-二氟苯基，對三 氟甲苯基，3, 5-二三氟苯基或9-菲基。
8. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括：將鄰位取代芳醛、芳胺、 羧酸銠、吸水劑、有機溶劑加入反應瓶中混合攪拌，其中，有機溶劑的加入量為10_30ml / mmol鄰位取代基的芳香醛；接著，將重氮化合物溶解于有機溶劑中得到重氮溶液，其中，用 于溶解重氮化合物的有機溶劑的量為10_30ml / mmol ;然后在室溫下通過蠕動泵將重氮溶 液滴加到反應瓶中，攪拌過濾得到粗產品；將粗產品溶解在有機溶劑中，再加堿，室溫下攪 拌過夜，旋蒸去除溶劑得到粗產品；經柱層析，得到具光學活性的苯并二氧雜環衍生物。
9. 如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述堿是氫氧化鉀，氫氧化鈉，1，8-二 氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-烯；所述有機溶劑是氯代烷烴，甲苯或二甲苯。
10. 如式（1)所示的具有光學活性的苯并二氧雜環衍生物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活 性中的應用。
【文檔編號】A61P3/10GK104059049SQ201310571889
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2013年11月15日 優先權日:2013年3月21日
【發明者】胡文浩, 邱林, 郭鑫, 馬超群, 劉順英, 楊琍蘋, 趙蕓 申請人:華東師范大學