N-(2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物及其應用，所述衍生物的藥物活性好，其可以大大增加藥物的半衰期,延長藥物在人體內滯留的時間,同時提高血液中藥物的濃度,從而達到更好的療效。由于藥物的半衰期大大增加，使得藥物在血液中可以更長時間地保持活性濃度，使得在有劑量限制的治療條件下,可以在保持療效的同時減少藥物的使用劑量，從而消除了藥物的不良代謝問題，減少了藥物毒性，使得在用藥過程中的毒副作用小。
【專利說明】N- (2-氟苯基)-2, 6- 二氟苯磺酰胺的衍生物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種化合物的衍生物及其應用，屬于藥物【技術領域】。
【背景技術】
[0002]黑色素瘤是一種惡性程度相當高的惡性腫瘤，又稱惡性黑瘤，大多原發于皮膚，也可起源于眼、鼻腔等處，早期可發生轉移，轉移部位多見肺、腦。黑色素瘤是皮膚疾病中導致死亡的最主要的病種。美國國家癌癥研究所預計2013年有多達76690名美國人被診斷為黑色素瘤，并且有9480名死于此種疾病。2013年5月29日，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了一種新藥用于治療轉移性黑色素瘤和不能行手術治療的黑色素瘤病人，同時這種新藥的使用也可用于診斷該病人是否適合接受治療。這種新藥的化學名稱為:N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6- 二氟苯磺酰胺。商品名稱:達拉菲尼(Dabrafenib)。該藥物為BRAF抑制劑，適用于攜帶BRAF V600E突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤患者的治療。FDA指出近半數起源于皮膚的黑色素瘤都存在BRAF基因突變。BRAF基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶BRAF與細胞生長調控密切相關。在黑色素瘤中，BRAF常常突變引發細胞生長調控紊亂。達拉菲尼針對突變型BRAF—Val600BRAF發揮作用。一項針對黑色素瘤中常見基因突變的實驗性藥物研究證實，達拉菲尼成功地縮小了發生腦轉移的黑色素瘤患者的腫瘤病灶，有效率達90%。在達拉菲尼的臨床試驗研究中發現，與化療相比，達拉菲尼顯著改善了病人的無進展生存期和總生存期。由于在使用達拉菲尼進行治療時，通常為了達到治療效果而加大用藥劑量，導致產生很多藥物不良代謝問題，由于藥物通過不良代謝反應產生的活性代謝物通常是藥物產生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治療過程中會對人體產生很多毒副作用，治療中的患者通常會出現不同程度的不良反應，最嚴重的不良反應包括:發生皮膚鱗狀細胞癌的風險升高，高燒伴發低血壓、重度寒顫、脫水、腎功能衰竭，和需要糖尿病藥物控制的高血糖水平。最常見的不良反應包括:皮膚角化過度、頭痛、高燒、關節痛、良性皮膚腫瘤的出現、脫發、手足綜合癥。同時FDA指出育齡期婦女使用達拉菲尼有導致胎兒損害的風險，男性病人和女性病人使用該種藥物有導致不孕不育的風險。女性在接受達拉菲尼治療前應確認是否妊娠，男女患者均應被警告這些風險并需要采取節育措施。
【發明內容】
[0003]本發明的目的在于克服現有技術中的缺陷，提供N- (2-氟苯基)-2，6- 二氟苯磺酰胺的衍生物及其應用，所述衍生物的藥物活性好，同時可解決藥物的不良代謝問題，在用藥過程中的毒副作用小。
[0004]本發明是通過以下技術方案予以實現的。
[0005]N- (2-氟苯基)_2，6- 二氟苯磺酰胺的衍生物，具有下列化學結構通式:
[0006]
【權利要求】
1.N-(2-氟苯基)_2，6- 二氟苯磺酰胺的衍生物，其特征在于，具有下列化學結構通式:
2.如權利要求1所述的N-(2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3中一個或幾個為氘。
3.如權利要求2所述的N-(2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3均為氘。
4.如權利要求1所述的N-(2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3中一個或幾個為氟。
5.如權利要求4所述的N-(2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3均為氟。
6.如權利要求1-5中任一項所述的N-(2-氟苯基)-2，6- 二氟苯磺酰胺的衍生物的應用，其特征在于，所述衍生物在制備治療攜帶BRAF V600E突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤疾病的藥物中的應`用。
【文檔編號】A61K31/506GK103880831SQ201310606639
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2013年11月25日 優先權日:2013年11月25日
【發明者】陳興海 申請人:鎮江圣安醫藥有限公司