專利名稱：一種苯基甲磺酰胺衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種苯基甲磺酰胺衍生物及其制備方法，屬于有機化學及藥物合成技術領域。
背景技術：
癌癥與心腦血管疾病被共同列為兩類嚴重威脅人類健康的主要疾病。在所有的癌癥當中，乳腺癌是一種嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤疾病。2006年，全球女性因乳腺癌致死的死亡率達到乳腺癌患者總體的觀.6%。近年來，乳腺癌在世界各地的發病率和死亡率均有增加，嚴重威脅女性的身心健康。按照腫瘤三級預防原則(病因預防、篩查或普查、進展期病例的根治)，其二級預防尤為重要，即早查、早診是控制癌癥發生和發展的有效措施。因此，對乳腺癌早期診治藥物的研究就成為關鍵，是乳腺癌患者得以及時治療和取得良好療效的基礎，也是降低死亡率、延長生存期的重要因素。通常，對腫瘤早期診斷措施準確性的評價包括敏感性和特異性兩大指標，敏感性低會導致腫瘤的大量漏診而失去早期診斷意義，而特異性低則會影響早期診斷的準確性和效率，從而降低其應用價值。2006年，美國Bin Su等人報導了對一系列芳香酶抑制劑苯基甲磺酰胺類物質在乳腺癌細胞中的表達和活性研究(文獻1 =Bin Su, et，al. Novel Sulfonanilide Analogues Suppress Aromatase Expression and Activity in Breast Cancer Cells Independent of C0X_2Inhibition. Journal of Medicinal Chemistry. 2006,49(4), 1413-1419.)。繼這之后，該課題組在2008年先后報導了新型苯基甲磺酰胺類化合物做為抗乳腺癌藥物的合成和生物學評估(文獻2 =Bin Su, et, al. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Sulfonanilide Compounds as Antiproliferative Agents for Breast Cancer, Journal of Combinatorial Chemistry. 2008，10，475—483)，以及不同取代基的該類物質抗腫瘤藥效研究(文獻3 :Bin Su, et, al. Novel Sulfonanilide Analogs Decrease Aromatase Activity in Breast Cancer Cells :Synthesis, Biological Evaluation, and Ligand-Based Pharmacophore Identification. Journal of Medicinal Chemistry. 2008，51，1126-1135)。結果顯示該類化合物對乳腺癌細胞具有較高的特異性和敏感性，因取代基不同而具有不同程度的芳香酶抑制劑活性。該課題組設計的苯基甲磺酰胺的合成路線如下反應式I所示
權利要求
1. 一種苯基甲磺酰胺衍生物，化學名稱為N-[2-正丙氧基-4(1- (2，2’- 二吡啶甲基) 胺基)乙酰胺基]苯基甲磺酰胺，其結構式如下所示
2.權利要求1所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于以2-氨基-5硝基苯酚為原料，經酚羥基烷基化反應、氨基甲磺酰化反應、硝基還原反應、氨基溴乙酰化反應以及N-烷基化反應五步完成，其反應工藝為
3.根據權利要求2所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟A 具體為，將2-氨基5-硝基苯酚、無水K2CO3加入到無水DMF中，加入1-溴丙烷，回流反應， 冷卻，加適量水和飽和Na2CO3溶液停止反應，CH2Cl2萃取反應液，分層，有機相先后用飽和 Na2CO3溶液和水洗滌，干燥，過濾，濾液減壓蒸餾得紅棕色粘稠油狀物，油狀物用乙酸乙酯和正己烷(1:6)做展開劑，經硅膠柱層析得黃色固體2-丙氧基-4硝基苯胺a。
4.根據權利要求2所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟B 具體為，將2-丙氧基-4硝基苯胺、吡啶加入到無水CH2Cl2中，加入甲磺酰氯，室溫下反應， 用NaOH溶液萃取反應液，分層，水相用1 M鹽酸調節pH至強酸性，有黃色固體析出，過濾， 黃色固體用NaOH溶液和鹽酸溶液重結晶，得黃色固體N- (2-丙氧基-4硝基)苯基甲磺酰胺b。
5.根據權利要求2所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟C 具體為，將N- (2-丙氧基-4硝基)苯基甲磺酰胺溶于甲醇中，向其中先后加入濃鹽酸、鐵粉，攪拌，過濾除去鐵粉，濾液濃縮得淡黃色固體N- (2-丙氧基-4氨基)苯基甲磺酰胺C。
6.根據權利要求2所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟D 具體為，將N- (2-丙氧基-4氨基)苯基甲磺酰胺溶解在CH2Cl2中，降溫下加入溴乙酰溴，之后加入三乙胺，升至室溫下反應，過濾，濾液濃縮得紅棕色粘稠油狀物，將油狀物用乙酸乙酯石油醚1:2做展開劑進行硅膠柱層析，得白色固體N- (2-丙氧基-4-溴乙酰氨基)苯基甲磺酰胺d。
7.根據權利要求2所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟E 具體為，將N- (2-丙氧基-4-溴乙酰氨基)苯基甲磺酰胺、K2C03、KI加入到丙酮中，再向其中加入2，2’ - 二吡啶甲基胺，室溫下反應，過濾，減壓蒸餾得紅棕色粘稠油狀物，油狀物經乙酸乙酯無水乙醇6:1做展開劑的硅膠柱層析得淺紅棕色油狀物N-[2-正丙氧基-4 (1- (2，2’ - 二吡啶甲基)胺基)乙酰胺基]苯基甲磺酰胺e。
全文摘要
一種苯基甲磺酰胺衍生物，屬于有機化學及藥物合成技如術領域。其化學名稱為N-[2-正丙氧基-4(1-(2,2’-二吡啶甲基)胺基)乙酰胺基]苯基甲磺酰胺(NSP-PA)，結構式下所示上述苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法是，以2-氨基-5硝基苯酚為原料，經酚羥基烷基化反應、氨基甲磺酰化反應、硝基還原反應、氨基溴乙酰化反應以及N-烷基化反應制得，其可作為[99mTc(CO)3]+標記的前體化合物，實現腫瘤SPECT顯像診斷的目的。
文檔編號A61K103/10GK102432531SQ20111026851
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月9日 優先權日2010年9月9日
發明者林建國, 王燕, 程文, 羅世能, 翟好真, 邱玲 申請人:江蘇省原子醫學研究所