一種右旋布洛芬注射液組合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種右旋布洛芬注射液組合物，該組合物由右旋布洛芬、精氨酸和注射用水組成，不需要加入其他調節劑和有機溶劑，通過調節精氨酸與右旋布洛芬的比例，使右旋布洛芬充分溶解并形成穩定的藥物組合物。本發明提供的右旋布洛芬注射液具有更好的穩定性，該注射液pH在人體血液耐受范圍，能夠滿足臨床用藥要求。
【專利說明】一種右旋布洛芬注射液組合物
【技術領域】
[0001]發明屬于醫藥【技術領域】，提供一種安全穩定的右旋布洛芬注射液組合物，該制劑可用于緩解疼痛，炎癥，發熱或其他疾病。
【背景技術】
[0002]非留體抗炎藥(NSAIDs)具有較好的消炎解熱鎮痛作用，被廣泛地用于治療關節炎(特別是RA、0A)和各種炎癥引起的疼痛。右旋布洛芬最早是1968年在英國上市，由于解熱鎮痛方面的療效顯著，而且毒性低，優于阿司匹林和撲熱息痛，因而市場迅速擴大。由于右旋布洛芬較好的療效和具有較少的不良反應，美國、英國相繼批準將其同處方藥轉為非處方藥。到20世紀90年代初，世界市場右旋布洛芬制劑的銷售額已突破10億美元大關，是最早突破10億美元的解熱鎮痛藥產品。
[0003]右旋布洛芬良好的解熱鎮痛效果帶動了眾多劑型的開發上市，目前除了注射劑之外，均為口服劑型和局部給藥劑型，有片劑、干混懸劑、顆粒劑、滴劑、泡騰片、口崩片以及軟膏、凝膠、搽劑。右旋布洛芬注射劑如果能夠開發上市，將是眾多疼痛和發熱患者的福音，國外多項大型臨床試驗均顯示了右旋布洛芬注射液在治療輕中度疼痛、甚至是重度疼痛以及解熱方面的優良效果。右旋布洛芬靜脈注射液主要為不能口服的住院患者解除疼痛和退熱。目前國內市售減輕疼痛的注射劑僅有阿片類藥物和哌替啶和非留體消炎藥酮咯芬。阿片類藥物會造成鎮靜、惡心、嘔吐、認知損傷和抑制呼吸。酮咯芬有增加出血的危險，胃腸道和腎并發癥。盡管出現這些不良反應，美國治療疼痛的注射劑市場2008年仍達約6.79億單元。
[0004]藥物的溶解度 對其在體外的溶出和體內的吸收至關重要，右旋布洛芬為芳基烷酸類化合物，幾乎不溶于水。目前臨床上右旋布洛芬片劑、膠囊、分散片、口服混懸液等普通制劑，和其他非留體抗炎藥一樣，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相對慢等缺點，而且對老人和不能吞服固體制劑的患者帶來不便。右旋布洛芬注射液卻具有口服制劑無法比擬的優越性，如生物利用高、起效迅速等優點。
[0005]2009年06月，Cy mberland公司的右旋布洛芬注射液在美國獲得FDA的上市許可，商品名為Caldolor。Caldolor則是迄今FDA批準的第一個右旋布洛芬注射用制劑，可為不能、不適或不便使用口服藥物患者提供一種新的疼痛緩解或發熱治療選擇。Caldolor也是迄今在美獲得批準的第一個靜脈輸注用發熱治療藥物。
[0006]臨床研究顯示，右旋布洛芬靜脈注射液對1400例住院患者減輕疼痛和退熱安全有效。在III期臨床研究中，使用Caldolor患者顯著減輕術后首個24小時疼痛的強度，同時也顯著減少他們使用的mafei量。臨床研究包括病危和非病危發熱患者較安慰劑顯著降低體溫。在這些臨床研究中，右旋布洛芬靜脈注射液未出現嚴重不良反應。
[0007]專利CN1302771C公開了一種右旋布洛芬注射液，其提供的精氨酸和右旋布洛芬的摩爾比不到1:1。
【發明內容】
[0008]本發明的目的在于提供一種安全穩定的右旋布洛芬注射液，不需要加入穩定劑和有機溶劑，通過調節堿性氨基酸與右旋布洛芬的比例，使右旋布洛芬充分溶解并形成穩定的藥物組合物。
[0009]本發明所述右旋布洛芬與精氨酸的摩爾比例范圍為1:0.8至1:1.4。
[0010]本發明所述右旋布洛芬與精氨酸的摩爾比例優選為1:1.3。
[0011]根據原研右旋布洛芬注射液的性質及臨床使用要求，本發明制劑中右旋布洛芬的含量為IOOmg / ml (根據試驗，右旋布洛芬的含量在標示量的±5%偏差范圍內)，堿性氨基酸調節制劑的PH值為7.0-9.0。本發明所述堿性氨基酸可是以精氨酸、賴氨酸、組氨酸或他們的組合物。
[0012]本發明與以往各項相關發明相比，具有如下優勢:
[0013]1、本發明的制備工藝穩定可行，產品經過影響因素試驗考察，含量及有關物質均良好且穩定。
[0014]2、本發明不需要除堿性氨基酸以外的其他pH調節劑，可使該組合物的pH控制在7-9。
[0015]3、本發明作為小針劑型，臨床上使用0.9%氯化鈉溶液或者5%葡萄糖溶液稀釋后靜滴使用。稀釋后的溶液更接近血液PH值，同時又保證右旋布洛芬不因pH環境的改變而析出。
[0016]4、本發明不需要其他等滲調節劑，臨床上使用0.9%氯化鈉溶液或者5%葡萄糖溶液稀釋后靜滴使用。稀釋后的溶液滲透壓在280M0Smol / Kg-320M0Smol / Kg之間，安全性良好。
[0017]本發明的另一個實施方案是制備含有這種比例的右旋布洛芬組合物的方法。該方法包括以下步驟:
[0018]I)用適量注射用水溶解精氨酸至澄清透明，加入處方量右旋布洛芬，攪拌至完全溶解。
[0019]2)加入活性炭，攪拌，過濾脫炭。
[0020]3)定容至全量，濾膜過濾，充氮氣，灌裝，封口。
[0021]4)滅菌，檢漏，燈檢，即得。
[0022]本發明優選常規的水針工藝，生產易于控制，且適合放大生產。
[0023]本發明提供的制劑穩定安全，采用常規的濕熱滅菌，FO大于12.[0024]本發明的制劑工藝穩定可行，產品經過高溫影響因素考察穩定性良好，有關物質沒有明顯變化。
【具體實施方式】
[0025](一)對比試驗
[0026]1、對比試驗一:
[0027]依照表1的配方及制備條件以后附的制備方法制得不同比例的實施例1-6的右旋布洛芬組合物(配方中右旋布洛芬的含量為IOOmg / ml)。
[0028]表1實施例1-6右旋布洛芬組合物的配方及制備條件[0029]
【權利要求】
1.一種右旋布洛芬組合物，其特征在于該組合物中右旋布洛芬與精氨酸的摩爾比為1:0.8至1: 1.4，該組合物的制備方法為將右旋布洛芬溶解于精氨酸的水溶液中制得。
2.根據權利要求書I所述的右旋布洛芬組合物，其特征在于每Iml注射液中含有右旋布洛芬lOOmg，精氨酸67.6~118.2mg。
3.根據權利要求書I所述的右旋布洛芬組合物，其特征在于所述精氨酸選自L-精氨酸、D-精氨酸和L，D-精氨酸中至少一種。
4.根據權利要求書I所述的右旋布洛芬組合物，其特征在于:其制備方法包括以下步驟: 1)用注射用水溶解精氨酸至澄清透明，加入處方量右旋布洛芬，攪拌至完全溶解； 2)加入活性炭，攪拌，過濾脫炭； 3)定容，0.22 μ m濾膜濾膜過濾，充氮氣，灌裝，封口 ； 4)滅菌，檢漏，燈檢，即得。
5.根據權利要求書4所述方法，其活性炭加入量為組合物總重量的0.05%-0.5%。
6.根據權利要求書4所述方法,其特征在于:所述攪拌時間為10min-45min。
7.根據權利要求書4所述方法，其特征在于:所述滅菌方式為濕熱滅菌。
【文檔編號】A61P29/00GK103720647SQ201310694705
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月16日 優先權日:2013年12月16日
【發明者】施猛, 楊欣, 劉恩桂, 張俊珺 申請人:揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司