具有抗腫瘤活性的6-氧代-1,6-二氫-噠嗪衍生物與其他抗腫瘤化合物的組合的制作方法
【專利摘要】3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與選自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐單抗的化合物聯合的藥物組合物。
【專利說明】具有抗腫瘤活性的6-氧代-1, 6-二氫-噠嗪衍生物與其他 抗腫瘤化合物的組合
[0001] 發明領域
[0002] 本發明涉及用于癌癥病癥的藥物組合物，其包括與具有抗癌活性的選自厄洛 替尼（erlotinib)、西妥昔單抗（cetuximab)、阿普西柏（aflibercept)、貝伐珠單抗 (bevacizumab)的化合物組合的、具有抗癌活性的化合物，即3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌 啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥 學上可接受的鹽和/或溶劑化物。
[0003] 發明背景 本發明的目的是尋找具有重要特性的新藥物組合物，特別是可用于制備藥物的藥物組 合物。
[0004] 此外，本發明的目標是用于預防和治療惡性腫瘤（包括但不限于實體瘤癌癥、淋 巴系統或血液系統的癌癥）的新組合物。
[0005] 業已發現，按照本發明的藥物組合物及其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物具有 非常有價值的藥理學特性，同時耐受性良好。
[0006] 靶向療法選擇性地抑制腫瘤中的特定靶標。通過將這些靶向療法與標準護理 (SoC)結合，SoC活性可以得到提高。已經發現，通過將3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲 氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的 鹽和/或溶劑化物與厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏或B20-4. 1 (貝伐珠單抗（avastin?) 的鼠版本）組合，厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏或B20-4. 1在異種移植中的活性得到提 商。
[0007] 與單一療法相比，NSCLC(非小細胞肺癌）異種移植模型中的療效增強。觀察到聯 合藥物組的療效增強而不增加毒性。
[0008] 現有技術
[0009] 3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧 代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈已描述于W0 2009/006959 A1中。
[0010] 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧 代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物已描述于W0 2009/007074 A1中。
[0011] 西妥昔單抗（Erbitux)是已知的嵌合（小鼠/人）單克隆抗體，一種表皮生長因 子受體（EGFR)抑制劑，經靜脈輸注給藥用于治療轉移性結腸直腸癌和頭頸癌。
[0012] 鹽酸厄洛替尼（商品名Tarceva)是用于治療非小細胞肺癌、胰腺癌和幾種其他類 型癌癥的藥物。它是可逆的酪氨酸激酶抑制劑，其作用于表皮生長因子受體（EGFR)。
[0013] 阿普西柏是美國批準用于治療濕性黃斑變性的融合蛋白。它正在研發用于治療癌 癥。它是血管內皮生長因子的抑制劑。其用于結合VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子（PIGF)。
[0014] B20-4. 1是貝伐珠單抗的鼠特定版本。貝伐珠單抗（商品名Avastin，Genentech/ Roche)是阻斷血管生成（新血管的生成）的藥物。它通常用于治療各種各樣的癌癥，包括 結腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和成膠質細胞瘤。
[0015] 貝伐珠單抗是抑制血管內皮生長因子A(VEGF-A)的人源化單克隆抗體。VEGF-A是 在各種各樣疾病、尤其是癌癥中刺激血管生成的化學信號。在美國貝伐珠單抗是第一個臨 床上使用的血管生成抑制劑。
[0016] 發明概述 本發明涉及3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧 代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與選自厄洛替 尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗的化合物組合的藥物組合物。
[0017] 此外，本發明涉及3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物與選自厄洛替尼、西妥昔單抗、 阿普西柏、貝伐珠單抗的化合物組合的藥物組合物。
[0018] 此外，本發明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與厄 洛替尼組合的按照權利要求1的藥物組合物。
[0019] 此外，本發明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與西 妥昔單抗組合的按照權利要求1的藥物組合物。
[0020] 此外，本發明涉及3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與阿 普西柏組合的按照權利要求1的藥物組合物。
[0021] 此外，本發明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與貝 伐珠單抗組合的按照權利要求1的藥物組合物。
[0022] 此外，本發明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物與厄洛替尼組合的按照權利要 求1的藥物組合物。
[0023] 此外，本發明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物與西妥昔單抗組合的按照權利 要求1的藥物組合物。
[0024] 此外，本發明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物與阿普西柏組合的按照權利要 求1的藥物組合物。
[0025] 此外，本發明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物與貝伐珠單抗組合的按照權利 要求1的藥物組合物。
[0026] 此外，本發明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與選 自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗的化合物組合的藥物組合物，其用于治療 選自頭、頸、眼、口、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨豁、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子 宮、子宮頸、乳房、卵巢、睪丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎、肝、胰腺、腦、 中樞神經系統癌癥、實體瘤和血源性腫瘤的病癥。
[0027] 此外，本發明涉及用于治療癌癥的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧 啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/ 或溶劑化物，其中該藥物將與具有抗癌活性的選自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐 珠單抗的化合物聯合使用。
[0028] 此外，本發明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制 備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中該藥物將與選自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、 貝伐珠單抗的化合物聯合使用。
[0029] 此外，本發明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物在制備用于治療癌癥的藥物中 的用途，其中該藥物將與選自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗的化合物聯合 使用。
[0030] 此外，本發明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} _6_氧代-1，6-二氫-咕嗪_3_基）-節臆鹽酸鹽水合物在制備用于治療選自結腸直腸 癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和成膠質細胞瘤的癌癥的藥物中的用途，其中該藥物將與選自厄洛 替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗的化合物聯合使用。
[0031] 此外，本發明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物在制備用于治療EGFR依賴性 癌癥的藥物中的用途，其中該藥物將與選自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗 的化合物聯合使用。
[0032] 此外，本發明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物在制備用于治療肺癌的藥物的 用途，其中該藥物將與選自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗的化合物聯合使 用。
[0033] 此外，本發明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} _6_氧代-1，6-二氫-咕嗪_3_基）-節臆鹽酸鹽水合物在制備用于治療選自小細胞肺 癌（SCLC)、非小細胞肺癌（NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN)的癌癥的藥物中的用途，其 中該藥物將與選自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗的化合物聯合使用。
[0034] 此外，本發明涉及上述用途，其中按每周250 mg至12500 mg的量、優選按 每周800 mg至8000 mg的量、特別優選按每周500 mg至2000 mg的量，向患者施用 3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠 嗪-3-基）_芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物、或3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌 啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽 水合物。
[0035] 按照本發明，治療活性成分還可借助于藥盒來提供，所述藥盒含有于單獨包裝 或在分開的容器內含有3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物，和 具有抗癌活性的選自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗的化合物的包裝。
[0036] 使用這些組合的療法還可任選包括放射療法。本發明還涉及新的治療形式，包括 在放射療法之前開始施用3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）_芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物。
[0037] 在包括于放射療法之前開始施用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧 啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/ 或溶劑化物的這種新治療形式中，優選的特征為3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧 基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的 鹽和/或溶劑化物在另外的癌癥治療劑給藥之前和/或給藥期間施用，優選至少在治療方 案的重要階段施用。在本文中，按照本發明放射或放射療法優選應被理解為癌癥治療劑。
[0038] 本發明還涉及旋光形式（立體異構體）、對映異構體、外消旋體、非對映異構體和 這些化合物的水合物與溶劑化物。
[0039] 本發明還涉及所述化合物的鹽的溶劑化物，例如鹽酸鹽的單水合物或二水合物。
[0040] 術語所述化合物的溶劑化物是指所述化合物的惰性溶劑分子加成物，它的形成是 由于其相互吸引力所致。溶劑化物為，例如單或二水合物或醇化物。
[0041 ] 表達語"有效量"表示藥物或活性成分在組織、系統、動物或人中引起例如由研究 者或醫生尋求或需要的生物學反應或醫學反應的量。
[0042] 此外，表達語"治療有效量"表示與相應的未接受該量的受治療者相比具有下列影 響的量：改善治療、康復、預防或消除疾病、綜合征、病況、不適、障礙或副作用，或還減少疾 病、不適或障礙的發展。
[0043] 表達語"治療有效量"還包括有效提高正常生理學功能的量。
[0044] 藥物鹽和其他形式 按照本發明的所述化合物可以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發明還包括這些 化合物以其藥學上可接受的鹽形式的應用，所述鹽形式可通過本領域熟知的方法由各種各 樣的有機和無機酸和堿衍生。式I化合物的藥學上可接受的鹽形式在很大程度上通過常規 方法制備。如果式I化合物含有羧基，則其適當的鹽中的一種可通過將該化合物與適當的 堿反應以得到相應的堿加成鹽來制備。這些堿為：例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫 氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇 鉀和丙醇鈉；和各種各樣的有機堿，諸如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式I化合物的 鋁鹽同樣包括在內。就式I的某些化合物而言，酸加成鹽可通過用藥學上可接受的有機酸 和無機酸處理這些化合物而形成，所述有機酸和無機酸例如為：齒化氫，諸如氯化氫、溴化 氫或碘化氫，其他無機酸及其相應的鹽，諸如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，和烷基磺酸鹽和 單芳基磺酸鹽，諸如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，和其他有機酸及其相應的鹽，諸如 乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞 血酸鹽等。相應地，化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括如下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻 酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（苯磺酸鹽（besylate))、硫酸氫鹽、亞硫 酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯代苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、 環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、 延胡索酸鹽、半乳糖二酸鹽（得自粘酸）、半乳糖醛酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘 油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸 鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙 酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽（pectinate)、過硫酸鹽、苯基乙酸 鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、酞酸鹽，但這不代表限制。
[0045] 此外，按照本發明化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵（III)鹽、鐵（II) 鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳（III)鹽、錳（II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但這并不意味代表限制。上述 鹽之中，優選銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，和堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。由藥學上可接受的有 機無毒堿衍生的化合物的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，還包括天然發生的取代的胺、 環狀胺和堿性離子交換樹脂的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、Ν，Ν' -二 芐基乙二胺（芐星青霉素）、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨 基乙醇、乙醇胺、乙二胺、Ν-乙基嗎啉、Ν-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、海巴明 (hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、Ν-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌陡、 聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三（羥甲基）甲基 胺（氨丁三醇），但這并不意味代表限制。
[0046] 含有堿性含氮基團的本發明化合物可使用試劑諸如（(；_(；)烷基鹵，例如甲基、乙 基、異丙基和叔丁基氣、漠和鵬；一 (C「C4)燒基硫酸鹽，例如_甲基、_乙基和_戊基硫酸 鹽；（C1(I_C 18)燒基1?，例如癸基、十_燒基、月桂基、肉?蓮基和硬脂基氣、漠和鵬；和芳基 (Ci-C；)烷基釓例如芐基氯和苯乙基溴來季銨化。水溶性和油溶性的本發明化合物都可使 用這些鹽來制備。
[0047] 優選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡 糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸 鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代 蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇，但這并不意味代表限制。
[0048] 特別優先選擇鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽 和琥珀酸鹽。
[0049] 堿性化合物的酸加成鹽可按常規方式通過使游離堿形式接觸足夠量的所需酸而 形成鹽來制備。游離堿可按常規方式通過使鹽形式與堿接觸并分離游離堿而重新形成。游 離堿形式在某些方面就某些物理性質，諸如在極性溶劑中的溶解性而言與其相應的鹽形式 不同；然而，為了本發明的目的，鹽在其它方面相當于其相應的游離堿形式。
[0050] 如上所述，化合物的藥學上可接受的堿加成鹽用金屬或胺，諸如堿金屬和堿土金 屬或有機胺來形成。優選的金屬為鈉、鉀、鎂和I丐。優選的有機胺為Ν, Ν'-二節基乙二胺、 氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、Ν-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
[0051] 按照本發明的酸性化合物的堿加成鹽按常規方式通過使游離酸形式與足夠量的 所需堿接觸而形成鹽來制備。游離酸可按常規方式通過使鹽形式與酸接觸并分離游離酸 而重新形成。游離酸形式在某些方面就某些物理性質，諸如在極性溶劑中的溶解性而言與 其相應的鹽形式不同；然而，為了本發明的目的，鹽在其它方面則相當于其相應的游離酸形 式。
[0052] 如果按照本發明的化合物含有超過一個能夠形成該類型的藥學上可接受的鹽的 基團，那么本發明還包括復式鹽。典型的復式鹽形式包括例如酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二延 胡索酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這并不意味代表限制。
[0053] 關于上文所述，可以看到在本上下文聯系中表達語"藥學上可接受的鹽"是指含有 一種鹽形式的式I化合物的活性成分，特別是在與之前使用的活性成分的游離形式或活性 成分的任何其他鹽形式相比，該鹽形式給予活性成分改進的藥代動力學性質的情況下。活 性成分的藥學上可接受的鹽形式還可首次提供給該活性成分在以前沒有的所需藥代動力 學性質，甚至可能在其體內治療功效方面對該活性成分的藥效學有積極的影響。
[0054] 此外，本發明涉及含有至少一種化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互 變異構體和立體異構體（包括其所有比例的混合物）和任選的賦形劑和/或輔助劑的藥 物。
[0055] 藥物制劑可以劑量單位的形式施用，其每劑量單位含有預定量的活性成分。這樣 的單位可含有例如0.5 mg至1 g、優選1 mg至700 mg、特別優選5 mg至100 mg的本發明 化合物，取決于所治療的病況、給藥方法和患者的年齡、體重和狀況，或藥物制劑可以劑量 單位的形式施用，其每劑量單位含有預定量的活性成分。優選的劑量單位制劑是含有如上 文所示的日劑量或分劑量、或其相應部分的活性成分的制劑。此外，該類型的藥物制劑可使 用本藥學領域中通常已知的方法來制備。
[0056] 藥物制劑可適應于通過任何所需適當的方法來給藥，例如經口腔（包括頰或舌 下）、直腸、鼻、局部（包括頰、舌下或經皮）、陰道或胃腸外（包括皮下、肌內、靜脈內或皮 內）的方法來給藥。這樣的制劑可用藥學領域已知的所有方法，通過例如將活性成分與賦 形劑或輔助劑混合來制備。
[0057] 適應于口服給藥的藥物制劑，可以分開的單位施用，所述分開的單位為諸如，例如 膠囊或片劑；散劑或顆粒劑；含水液體或非水液體中的溶液或混懸劑；可食用泡沫或泡沫 食物；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。
[0058] 因此，例如，就以片劑或膠囊形式口服給藥而言，活性成分組分可與口服、無毒和 藥學上可接受的惰性賦形劑（諸如，例如乙醇、甘油、水等）混合。散劑通過粉碎所述化合 物至適當的微細大小并將其與以類似方式粉碎的藥物賦形劑（諸如，例如可食用的碳水化 合物，諸如，例如淀粉或甘露醇）混合來制備。矯味劑、防腐劑、分散劑和染料同樣可存在。 [0059] 膠囊通過如上文所述制備粉末混合物并隨后填充成形的明膠殼來制備。助流劑和 潤滑劑，諸如，例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇，可 在填充操作前加入所述粉末混合物中。在獲得膠囊之后同樣可加入崩解劑或增溶劑，諸如 例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以便提高藥物利用度。
[0060] 此外，如果需要或必要，適當的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料同樣可摻入混合 物中。適當的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖，諸如，例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制成的 甜味劑、天然橡膠和合成橡膠，諸如，例如阿拉伯樹膠、黃芪膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、 聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙 酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但其不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑 如下形成：例如，制備粉末混合物，將混合物制成顆粒或干壓，加入潤滑劑和崩解劑，并擠壓 整個混合物以獲得片劑。粉末混合物如下制備：如上文所述將以適當的方式粉碎的化合物 與稀釋劑或堿混合，任選與以下成分混合：粘合劑，諸如例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠 或聚乙烯吡咯烷酮，溶解阻滯劑，諸如例如石錯，吸收促進劑，諸如例如季銨鹽，和/或吸收 齊?，諸如例如膨潤土、高嶺土或磷酸氫二鈣混合來制備。粉末混合物可通過用粘合劑（諸如 例如糖漿、淀粉糊劑、阿卡迪亞黏液或纖維素溶液或聚合物材料）將其潤濕并經過篩擠壓 來形成顆粒。作為制粒的備選方案，可將粉末混合物通過壓片機，獲得非統一形狀的團塊， 將其破碎以形成顆粒。該顆粒可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油潤滑以便防止粘 到片劑鑄模上。然后擠壓經潤滑的混合物以獲得片劑。按照本發明的化合物還可與自由流 動的惰性賦形劑混合，然后直接擠壓獲得片劑，而不進行制粒或干壓步驟。可存在由蟲膠密 封層、糖或高分子材料層和光滑蠟層組成的透明或不透明保護層。染料可加入這些涂層中 以便能夠區分不同的劑量單位。
[0061] 口服液，諸如例如溶液、糖漿和酏劑可以劑量單位的形式制備，以便指定的量包含 預定量的所述化合物。糖漿可通過使化合物溶解在適當矯味劑的水溶液中制備，而酏劑使 用無毒醇溶媒來制備。混懸劑可通過在無毒溶媒中分散化合物來制備。同樣可加入增溶劑 和乳化劑（諸如例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚）、防腐劑、香味添加劑（諸 如例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑）等。
[0062] 如果需要，口服給藥的劑量單位制劑可被封裝入微膠囊中。該制劑還可以延長或 延遲釋放這樣的方式制備，諸如例如通過將顆粒狀材料包覆或埋入聚合物、蠟等中來制備。 [0063] 所述化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體還可以脂質體傳遞系統 (諸如例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡）的形式施用。脂質體可由各種各樣的磷脂 (諸如例如膽固醇、十八烷胺或磷脂酰膽堿）來形成。
[0064] 所述化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體還可使用單克隆抗體作 為單獨載體來遞送，其中所述化合物分子偶聯至單克隆抗體上。所述化合物還可偶聯至作 為靶向藥物載體的可溶性聚合物上。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚 羥基丙基甲基丙烯酰胺基酚、聚羥乙基天冬酰胺基酚或聚氧化乙烯聚賴氨酸，被棕櫚酰基 取代。所述化合物還可偶聯至一類適合獲得藥物控釋的可生物降解性聚合物，例如聚乳酸、 聚ε -己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的 交聯或兩親嵌段共聚物。
[0065] 適于經皮給藥的藥物制劑可作為與接受者的表皮有延長的緊密接觸的獨立硬膏 劑來施用。因此，例如活性成分可經離子電滲療法從硬膏劑遞送，如于Pharmaceutical Research, 3(6)，318 (1986)中概括描述的。
[0066] 適于局部給藥的藥物化合物可配制為軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液 齊IJ、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油。
[0067] 對于眼或其他外部組織例如口和皮膚的治療，優選所述制劑作為局部軟膏劑或乳 膏劑施用。就產生軟膏劑的制劑而言，活性成分可與石蠟或水可混溶性乳膏基一起使用。或 者，活性成分可配制以得到具有水包油乳膏基或油包水基的乳膏劑。
[0068] 適于眼局部給藥的藥物制劑包括滴眼劑，其中的活性成分溶解或懸浮于適當的載 體，特別是含水溶劑中。
[0069] 適于口局部給藥的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。
[0070] 適于直腸給藥的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑的形式施用。
[0071] 適于鼻腔給藥的藥物制劑，其中載體物質是含有粒徑在例如20-500微米的范圍 內的粗粉的固體，其采用鼻吸的方式施用，即通過從靠近鼻的含有粉末的容器經鼻道快速 吸入來施用。作為用液體作為載體物質的鼻噴霧劑或滴鼻劑給藥的適當制劑含有活性成分 的水溶液或油溶液。
[0072] 適于經吸入給藥的藥物制劑含有細顆粒粉塵或煙霧，其可通過各種各樣類型的具 有氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹藥器來產生。
[0073] 適于陰道給藥的藥物制劑可作為陰道栓、衛生棉條、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑 或噴霧制劑給藥。
[0074] 適于胃腸外給藥的藥物制劑包括：含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質的含水和 非水無菌注射液，借助于溶質使制劑與待治療的受治療者的血液等滲；和含水和非水無菌 混懸劑，其含有混懸介質和增稠劑。該制劑可在單劑量或多劑量容器（例如密封安瓿瓶和 小瓶）中施用，并以冷凍干燥（凍干的）狀態儲存，因此僅需要在臨用前加入無菌載體液 體，例如注射用水。根據配方制備的注射溶液和混懸劑可由無菌粉末、顆粒和片劑制備。
[0075] 不言而喻，除了上文具體提及的成分之外，制劑還可含有本領域中與制劑的特殊 類型有關的其他常見的藥劑；因此，例如適合口服給藥的制劑可含有矯味劑。
[0076] 化合物的治療有效量取決于多種因素，包括例如，動物的年齡和體重、需要治療的 精確病癥、及其嚴重性、制劑的性質和給藥方法，并最終由治療醫生或獸醫確定。然而，按照 本發明化合物的有效量范圍通常是每天〇. 1 - 1〇〇 mg/kg受治療者（哺乳動物）體重，且 范圍尤其通常是每天1 一 10 mg/kg體重。因此，對于體重70 kg的成年哺乳動物而言每天 實際量通常為70 - 700 mg，其中該量可以每天單劑量或通常以一連串分劑量（諸如例如 二、三、四、五或六個分劑量）施用，因此每天總劑量是相同的。其鹽、溶劑化物、互變異構體 和立體異構體的有效量可按照本發明化合物本身有效量的分數來確定。可以假定相似的劑 量適于治療上文提及的其他病癥。
[0077] 該類型的聯合治療可借助于同時、連續或分開配發單個治療組分來獲得。該類型 的組合產品使用本發明化合物。
[0078] 本文所定義的抗癌治療可作為單一治療來應用，或除了本發明的組合物以外還可 包括常規手術或放射療法。
[0079] 本文所使用的"治療"表示全部或部分緩解與障礙或疾病相關的癥狀，或放緩或終 止那些癥狀進一步發展或惡化，或在有發生所述疾病或障礙風險的受治療者中阻止或預防 所述疾病或障礙。
[0080] 與所述化合物有關的術語"有效量"可表示能夠全部或部分緩解與障礙或疾病相 關的癥狀、或放緩或終止那些癥狀進一步發展或惡化，或在患有本文公開的疾病（諸如癌 癥）或有發生所述疾病風險的受治療者中防止或提供預防疾病或障礙的量。
[0081] 術語"治療有效的"或"治療有效量"是指有效治療哺乳動物的疾病或障礙的藥物 的量。就癌癥而言，所述藥物的治療有效量可減少癌細胞的數量；減小腫瘤大小；抑制（即 在一定程度上減緩并優選阻止）癌細胞浸潤入外周器官；抑制（即在一定程度上減緩并 優選阻止）腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；和/或在一定程度上減輕一種或多種 與癌癥有關的癥狀。對于藥物可阻止已有癌細胞生長和/或殺死已有癌細胞的程度，它可 以是細胞抑制性的和/或細胞毒性的。對于癌癥治療，療效例如可通過評估疾病發展時間 (TTP)和/或確定反應速率（RR)來測定。
[0082] 優選厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗每周施用一次，優選靜脈輸注。 優選初始劑量為每平方米體表100 - 1000 mg，特別優選每平方米體表200 - 600 mg。隨 后劑量為每平方米體表50 - 600 mg，特別優選每平方米體表100 - 400 mg。
[0083] 用途 本發明化合物適合作為用于哺乳動物（尤其是人類）的藥物活性成分，治療免疫調節 性疾病和應激反應激酶誘導的疾病。這些疾病包括惡性腫瘤，包括但不限于實體瘤癌癥、淋 巴系統或血液系統癌癥、腫瘤細胞的增殖、促進實體瘤生長的病理性新血管生成（或血管 生成）、神經退行性疾病（阿爾茨海默病、核心脫髓鞘疾病多發性硬化癥等）、免疫相關疾病 比如關節炎、牛皮癬、狼瘡或其他自身免疫疾病、以及慢性感染。
[0084] 本發明包括所述化合物和/或其生理學上可接受的鹽和溶劑化物用于制備治療 或預防癌癥的藥物的用途。治療的優選癌選自腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、胃癌、喉癌 和肺癌。另一組優選形式的癌為單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞 瘤、黑色素瘤和乳腺癌。另一組優選形式的癌包括但不限于宮頸癌、成神經細胞瘤、睪丸癌、 巨球蛋白血癥和肉瘤。
[0085] 本發明特別涉及化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異 構體，包括其所有比例的混合物，其用于治療惡性腫瘤（實體瘤癌癥、淋巴或血液系統癌癥 等）、神經退行性疾病、免疫相關障礙比如關節炎、牛皮癬、狼瘡、多發性硬化或其他自身免 疫疾病、以及慢性感染。
[0086] 特別優選治療疾病的用途，其中該疾病為惡性腫瘤。
[0087] 惡性腫瘤優選選自肺、鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝 臟、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃和/或喉的腫瘤。
[0088] 此外，惡性腫瘤優選選自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、結腸癌和乳 腺癌。
[0089] 此外，優選治療血液系統和免疫系統的惡性腫瘤的用途，優選治療選自急性髓性 白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病的腫瘤。
[0090] 化合物可用于治療或預防的代表性的癌癥包括但不限于頭、頸、眼、口、咽喉、食 道、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳房、卵巢、睪丸 或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎、肝、胰腺、腦、中樞神經系統的癌癥、實體 瘤和血源性腫瘤。
[0091] 此外，本發明特別涉及用于治療和/或預防癌癥的化合物， 其中有待治療的癌癥是實體瘤或血液系統和免疫系統的腫瘤。
[0092] 此外，本發明特別涉及用于癌癥治療和/或預防的化合物，其中該腫瘤源于急性 髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病。
[0093] 此外，本發明特別涉及用于治療和/或預防癌癥的化合物，其中實體瘤源自上皮、 膀胱、胃、腎、頭頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃、喉、 骨（包括軟骨肉瘤和尤文肉瘤）、生殖細胞（包括胚胎組織腫瘤），和/或肺的腫瘤，源自單 核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、纖維神經瘤、血管肉瘤、乳腺癌 和/或惡性黑色素瘤。
[0094] 所公開的化合物可與其他已知的治療劑（包括抗癌劑）聯合施用。這里所使用的 術語"抗癌劑"涉及向癌癥患者施用的用于治療癌癥的任何藥劑。
[0095] 與單一療法相比，在NSCLC異種移植模型中的療效提高。觀察到聯合用藥組療效 提高，而毒性沒有增加，如動物沒有顯著的體重減輕所示。
[0096] 與西妥昔單抗組合： 方法：給雌性CD-1裸鼠￠-8周齡）皮下注射人類H1975 NSCLC腫瘤細胞并在腫瘤形成 之后將其分成4組（一組九只動物）。每天單獨向相應的各組口服施用3-(1-{3-(5-(1-甲 基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐 腈鹽酸鹽水合物（l〇〇mg/kg)或每周腹腔內施用一次西妥昔單抗（15mg/kg)，或兩種藥 物同時施用，施用三周。治療結束時計算T/C值，并觀察腫瘤再生長。結果：單一施用的 3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠 嗪-3-基）_芐腈鹽酸鹽水合物是無活性的，而西妥昔單則是有活性的，T/C值為13%，誘導 腫瘤生長延遲CTCD)21天。兩種藥劑的組合是有活性的，T/C值為-1%，且TCD為42天。所 有治療都耐受良好。
[0097] 與厄洛替尼組合： 方法：向雌性⑶-1裸鼠（6-8周齡）皮下注射人類NCI-H441 NSCLC腫瘤細胞， 并在腫瘤形成之后將其分成4組（一組十只動物）。分組單獨向相應各組口服施用 3- (1- {3- (5- (1-基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠 嗪-3-基）_芐腈鹽酸鹽水合物（100mg/kg-用藥5天并停藥2天）或施用厄洛替尼（初 始40mg/kg隨后30mg/kg(MTD) -用藥4天并停藥4天，隨后用藥3天并停藥4天）或兩種 藥物同時施用，施用18天。治療結束時計算T/C值并觀察腫瘤再生長。結果：單一施用的 3- (1- {3- [5- (1-基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠 嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物是有活性的，T/C值為20%且TCD為16天。厄洛替尼是無活 性的（T/C為82%)。兩種藥劑的組合導致抗腫瘤活性增強，T/C值為-36%且TCD為27天。 兩種藥劑聯用耐受性良好，因為與厄洛替尼單一治療組相比，聯合用藥組沒有觀察到顯著 的體重減輕。統計計算已在第7天完成，這一天是厄洛替尼單一治療與聯合用藥組相比體 重差異最大的一天。
【權利要求】
L 3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二 氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與選自厄洛替尼、西妥昔單 抗、阿普西柏、貝伐珠單抗的化合物組合的藥物組合物。 2. 3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二 氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物與選自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗 的化合物組合的藥物組合物。
3. 按照權利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與厄 洛替尼組合的藥物組合物。
4. 按照權利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與西 妥昔單抗組合的藥物組合物。
5. 按照權利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與阿 普西柏組合的藥物組合物。
6. 按照權利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與貝 伐珠單抗組合的藥物組合物。
7. 按照權利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物與厄洛替尼組合的藥物組合物。
8. 按照權利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物與西妥昔單抗組合的藥物組合 物。
9. 按照權利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物與阿普西柏組合的藥物組合物。
10. 按照權利要求1的3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物與貝伐珠單抗組合的藥物組合 物。 11. 3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧 代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與選自厄洛替 尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗的化合物組合的藥物組合物，其用于治療選自以下 的疾病：頭、頸、眼、口、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨豁、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀 胱、子宮、子宮頸、乳房、卵巢、睪丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎、肝、胰 腺、腦、中樞神經系統的癌癥、實體瘤和血源性腫瘤。 12. 3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧 代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治 療癌癥的藥物中的用途，其中該藥物將與選自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單 抗的化合物聯合使用。 13. 3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧 代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其 中該藥物將與選自厄洛替尼、西妥昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗的化合物聯合使用。 14. 3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧 代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物在制備用于治療選自結腸直腸癌、肺癌、 乳房癌、腎癌和成膠質細胞瘤的癌癥的藥物中的用途，其中該藥物將與選自厄洛替尼、西妥 昔單抗、阿普西柏、貝伐珠單抗的藥物聯合使用。
15. 按照權利要求12、13或14的用途，其中3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲 氧基）-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈或其藥學上可接 受的鹽和/或溶劑化物或3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-芐 基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基）-芐腈鹽酸鹽水合物按每周250 mg至12500 mg的 量向患者施用。
【文檔編號】A61K31/506GK104203243SQ201380015339
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年2月21日 優先權日:2012年3月19日
【發明者】F.布拉特, M.弗里澤-哈米姆 申請人:默克專利股份公司