熱成形的抗篡改含鋅藥物劑型的制作方法

熱成形的抗篡改含鋅藥物劑型的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種熱成形的抗篡改藥物劑型，包含a)藥理活性成分；b)具有大于200000g/mol的重均分子量的聚環氧烷；和c)鋅組分，其中相對于藥物劑型的總重量，所述鋅組分的含量為至少1ppm。
【專利說明】熱成形的抗篡改含鋅藥物劑型
[0001] 本發明涉及一種熱成形的抗篡改藥物劑型，所述劑型包含藥理活性成分、具有大 于200000 g/mol的重均分子量的聚環氧烷和鋅組分，其中相對于藥物劑型的總重量，所述 鋅組分的含量為至少I ppm。
[0002] 許多藥理活性成分具有被濫用的可能性，因此，有利地以抗篡改藥物劑型的形式 提供。這種藥理活性成分的突出實例為阿片樣物質。
[0003] 眾所周知，濫用者壓碎含有阿片樣物質的普通片劑，擊碎定時釋放"微囊"，然后經 口、鼻內、直腸或經注射攝取得到的粉末。
[0004] 已經發展了避免藥理活性成分濫用的各種概念。一種概念依賴于藥物劑型的機械 特性，特別是斷裂強度（抗壓碎性）增加。這種藥物劑型的主要優點是經常規手段比如以 研缽磨碎或借助于錘子破碎來粉碎，特別是粉碎，是不可能的或者至少基本上受阻。
[0005] 這種藥物劑型用于避免其中含有的藥理活性成分的藥理活性成分濫用，因為它 們可能不能經常規手段變成粉末，因此，不能以粉末形式例如經鼻給予。這些藥物劑型的 機械特性，特別是高斷裂強度，使得它們成為抗篡改的。在這種抗篡改藥物劑型的上下文 下，可參照例如 WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、 TO 2006/002883、TO 2006/002884 (對應于US 2006/0002860)、TO 2006/002886、 WO 2006/082097、W0 2006/ 082099、W0 2008/107149、W0 2009/092601和 WO 2011/009 603。
[0006] 用于防止經口給予的藥用產品濫用的方法和組合物公開于WO 2006/058249和EP 2402004 中。
[0007] 藥理活性成分自這種抗篡改劑型的釋放動力學為重要因素。眾所周知，根據藥用 藥理活性成分如何配制成片劑，可改變其釋放模式。
[0008] -方面，在經口給予時提供即釋的制劑，具有它們在胃腸道導致藥理活性成分快 速釋放的有利條件。結果，相對高劑量的藥理活性成分被快速吸收，導致在短的時間段內出 現高的血漿水平和導致藥物作用快速起效，即在給予之后立即開始藥物作用。然而，同時觀 察到藥物作用快速減小，因為藥理活性成分的代謝和/或排泄引起血漿水平降低。因為該 原因，提供藥理活性成分的即釋的制劑一般地需要頻繁地給予，例如每天6次。這可能會造 成相對高的峰值血漿藥理活性成分濃度和在峰值與低谷血漿藥理活性成分濃度之間高的 波動，這又可惡化耐受性。
[0009] 控釋（例如延遲釋放、延長釋放、持續釋放等）可基于各種概念，比如用控釋膜把 藥物劑型包衣；把藥理活性成分包埋于基質中；使藥理活性成分結合于離子交換樹脂，形 成藥理活性成分的復合物等。在這種情況下，可參照例如W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf， 2002。
[0010] 與提供即釋的制劑相比較，提供延長釋放的制劑在經口給予時，具有它們需要較 低頻率地給予，一般地每天一次或每天兩次的有利條件。這可減小峰值血漿藥理活性成分 濃度和在峰值與低谷血漿藥理活性成分濃度之間的波動，這又可提高耐受性。
[0011] 設計延長釋放系統的理想目標是以根據身體需要的速率，向期望的位點遞送藥理 活性成分。在缺乏反饋控制時，人們被留下簡單的延長效應，此時關鍵的問題是藥理活性成 分應以什么速率遞送以保持恒定的血液藥理活性成分水平。這種恒定速率應與經連續的靜 脈內輸注達到的速率相同，此時以恰好等于其消除速率的恒定速率提供給患者藥理活性成 分。這意味著遞送速率必須不依賴于在藥物劑型中剩余的藥理活性成分的量并且隨著時間 的推移恒定。
[0012] 完全不變的藥理活性成分血液或組織水平對時間的曲線為延長釋放系統的理想 起始目標。實現這一目標的方法，在最簡單的情況下，是使用以零級動力學釋放其藥理活性 成分的維持劑量。
[0013] US 5082668公開了滲透驅動的劑型，即包含圍繞隔室的壁的裝置。隔室包含有益 物質組合物和推動組合物。壁中的通道連接隔室與裝置外部，用于以結合經壁控制的速率 遞送有益物質，有益物質組合物和推動組合物隨著時間推移通過裝置的通道。
[0014] US 7300668涉及一種劑型，包含：包含第一區域濃度的至少一種活性藥用成分的 三維印制的最內層區域；和以嵌套排列存在并包含以下的多個三維印制的非最內層區域： a) -個或多個嵌套的內部區域，其中內部區域完全圍繞和與最內層區域接觸，并且存在的 任何其它內部區域完全圍繞另一個位于其內部的內部區域；和b)最外層區域完全圍繞內 部區域，其中內部和最外層區域以嵌套排列存在，其中至少一種活性藥用成分以接近零級 釋放進行釋放。
[0015] WO 2008/086804公開了抗濫用的基于聚乙二醇的藥用組合物。組合物含有一種或 多種聚乙二醇和一種或多種活性物質，并且其耐壓碎、熔化和/或提取。此外，這種組合物 在乙醇-水介質中具有相同或較低的溶解度，即它們不受乙醇誘導的劑量傾瀉效應。
[0016] WO 2008/148798公開了適合于經口給予的分層的藥用組合物，用于治療疾病，其 中在很大一部分胃腸道發生吸收。
[0017] WO 03/024426公開了用于經口使用的控釋藥用組合物，包含以下物質的固體分 散體：i)至少一種治療、預防和/或診斷用的活性物質，其至少部分地以無定形形式存在， ii)具有塑化特性的藥學上可接受的聚合物，和iii)任選地，穩定劑，所述至少一種活性 物質具有有限的水溶性，并且組合物被設計成以基本上零級釋放來釋放活性物質。零級釋 放通過包衣來提供，這種包衣在釋放階段保持完整并以僅有特定的表面區域受到侵蝕的這 樣一種方式覆蓋基質組合物。從而由此釋放活性物質的表面區域在所述時間段保持基本上 恒定。
[0018] WO 2010/057036公開了一種固體組合物，并且提供了用于制備和使用固體組合物 的方法。所述固體組合物包含：(a)在約37°C的溫度下，在具有至多約6. 8的pH的水溶液 中，具有小于約0.3 mg/ml的溶解度的至少一種活性物質；和（b)包含以下的親水性聚合 物基質組合物：i)選自METH0CEL?、P0LY0X? WSR 1105的親水性聚合物及其組合；和任選地 ii)選自Ethocel 20 premium的疏水性聚合物；和（c)選自碳酸興、重質氧化鎂和碳酸氫 鈉的堿化劑；其中組合物在經口給予后的約7-約12小時之間提供至少約70%的活性物質 釋放。
[0019] WO 2005/105036公開了控釋經口藥用粘膜粘附的基質制劑，所述制劑含有分散于 速率控制的聚合物基質中的治療有效量的托特羅定或其藥學上可接受的鹽、前藥及其代謝 物，所述聚合物基質包含：（1)不依賴于PH的膠凝聚合物，比如聚環氧乙烷，（2)依賴于pH 的膠凝聚合物，比如羧甲基纖維素鈉，（3)薄膜包衣聚合物組分，比如Eudragit RS100及其 它常規片劑功能賦形劑。
[0020] V. Pillay 等?，Journal of Controlled Release, 67 (2000) 67-78 公開了一 種方法，用于自通過在環境條件下直接壓制制備的簡單的整體式系統恒速遞送高度可溶的 生物活性物質。
[0021] M. E. McNeill 等，J Biomater Sci Polym 1996，7(11)，953-63 涉及控制水溶 性溶質自聚環氧乙烷水凝膠的擴散和釋放的特性。部分4涉及自部分包衣的球的延長的恒 速釋放。
[0022] D. Henrist等涉及基于淀粉的熱階段擠出的雙基質系統的體外和體內評價。開 發由圍繞所擠出的熱階段的熱階段擠出淀粉管和含藥淀粉芯組成的雙基質系統的目的，是 得到適用于持續藥物釋放域的整體式基質系統。這種系統的行為通過溶出試驗和通過對9 名男性志愿者的隨機的交叉生物利用度研究進行評價。所有的雙基質系統在最初較慢的4 小時釋放階段后，體外顯示幾乎恒定的藥物釋放曲線。這種最初較慢的釋放階段通過用少 量藥物加載淀粉管來避免。
[0023] L. Yang等，J. Pharm. Sciences, 85(2)，1996，170-173 涉及從自校正可浮動 的不對稱配置藥物遞送系統的零級釋放動力學。
[0024] 本發明的一個目的是提供與現有技術的藥物劑型相比較具有有利條件的藥物劑 型。
[0025] 該目的已經通過專利權利要求的主題得到實現。
[0026] 已經令人^(訝地發現，由具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚環氧烷和鋅組 分組成的聚環氧烷組合物在藥物劑型的制備中是有用的，并且與現有技術的聚環氧烷組合 物相比較具有有利條件。特別是，已經令人驚訝地發現，由具有大于200000 g/mol的重均 分子量的聚環氧烷和鋅組分組成的聚環氧烷組合物的水性分散體，具有比基本上不含鋅組 分的聚環氧烷組合物的水性分散體更低的PH值。似乎較低的pH值可增強在藥物劑型中含 有的藥理活性成分和聚環氧烷聚合物的穩定性。因此，有證據表明，由具有大于200000 g/ mol的重均分子量的聚環氧烷和鋅組分組成的聚環氧烷組合物，對藥物劑型的保存期限具 有積極的影響。
[0027] 本發明的第一方面涉及一種熱成形的抗篡改藥物劑型，包含 a) 藥理活性成分； b) 具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚環氧烷；和 c) 鋅組分，其中相對于藥物劑型的總重量，所述鋅組分的含量為至少I ppm。
[0028] 本發明的藥物劑型含有藥理活性成分。
[0029] 對于說明書的目的，術語"藥理活性成分"可指一種或多種藥理活性成分。關于可 摻入到本發明的藥物劑型中的藥理活性成分（藥理活性化合物）一般地沒有限制。
[0030] 在一個優選的實施方案中，藥物劑型僅含有單一的藥理活性成分。在另一個優選 的實施方案中，藥物劑型含有兩種或多種藥理活性成分的組合。
[0031] 優選，藥理活性成分具有被濫用的潛力。具有被濫用的潛力的藥理活性成分為本 領域技術人員已知的，并且包含例如鎮定劑、興奮劑、巴比妥類、麻醉劑、阿片樣物質或阿片 樣物質衍生物。
[0032] 優選，藥理活性成分呈現精神作用。
[0033] 優選，藥理活性成分選自阿片樣物質、興奮劑、鎮定劑及其它麻醉劑。
[0034] 特別優選，藥理活性成分為阿片樣物質。根據ATC索引，阿片樣物質分為天然鴉片 生物堿類、苯基哌啶衍生物、二苯基丙胺衍生物、苯并嗎吩烷衍生物、東罌粟堿衍生物、嗎啡 喃衍生物等。
[0035] 以下阿片樣物質、鎮定劑或其它麻醉劑為具有精神作用的物質，即具有濫用的 潛力，因此，優選包含在本發明的藥物劑型中：阿芬太尼、阿洛巴比妥、烯丙羅定、阿法羅 定、阿普唑侖、安非拉酮、安非他明、安非他尼（amphetaminil)、異戊巴比妥、阿尼利定、 阿樸可特因、阿索馬多、巴比妥、羥基哌替啶、芐嗎啡、貝齊米特、溴西泮、溴替唑侖、丁丙 諾啡、丁巴比妥、布托啡諾、卡嗎西泮、卡芬太尼、阿茶堿/D-去甲偽麻黃堿、氯氮卓、氯 巴占、氯苯達諾、氯硝西泮、氯尼他秦、氯卓酸鹽、氯噻西泮、氯噁唑侖、可卡因、可待因、 環己巴比妥、賽克羅酚、環丙諾啡、地洛西泮、二氫脫氧嗎啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐 辛、地恩丙胺、海洛因（diamorphone)、地西泮、雙氫可待因、雙氫嗎啡、二氫嗎啡酮、地 美沙朵、地美庚醇（dim印hetamol)、二甲噻丁、嗎福淋二苯丁酸乙酯、地匹哌酮、屈大麻 酚、依他佐辛、艾司唑侖、乙庚嗪、乙甲噻丁、氯氟卓乙酯、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、 faxeladol、芬坎法明、芬乙茶堿、芬哌酰胺、芬普雷司、芬太尼、氟地西泮、氟硝西泮、氟西 泮、哈拉西泮、海洛唑侖、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、羥甲基嗎啡喃 (hydroxymethylmorphinan)、凱他唑侖、凱托米酮、左旋乙酰美沙醇（LAAM)、左美沙酮、左 啡諾、左芬啡燒（Ievophenacylmorphane)、levoxemacin、二甲磺酸賴右苯丙胺、洛芬太 尼、氯普唑侖、勞拉西泮、氯甲西泮、氯苯咪吲哚、美達西泮、美芬雷司、哌替啶、甲丙氨酯、 metapon、美普他酚、美他佐辛、甲基嗎啡、甲基苯丙胺、美沙酮、甲喹酮、3-甲基芬太尼、 4_甲基芬太尼、哌甲酯、甲苯巴比妥、甲乙哌酮、甲基二氫嗎啡酮、咪達唑侖、莫達非尼、嗎 啡、麥羅啡、大麻隆、納布啡、納洛芬、罌粟堿、尼可嗎啡、硝甲西泮、硝西泮、去甲西泮、去甲 左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、奧沙西泮、惡唑侖、氧可酮、羥嗎啡酮、罌 粟、阿片全堿、2-亞氨基-5-苯基-4-卩惡唑啉酮（pernoline)、噴他佐辛、戊巴比妥、哌替陡、 苯嗎庚酮（Phenadoxone)、非諾啡燒（phenomorphane)、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、福 爾可定、芬美曲秦、苯巴比妥、芬特明、匹那西泮、哌苯甲醇、哌腈米特、普拉西泮、普羅法多、 普羅庚嗪、二甲哌替陡、丙哌利定（properidine)、丙氧芬、雷米芬太尼、仲丁巴比妥、司可巴 比妥、舒芬太尼、他噴他多、替馬西泮、四氫西泮、替利定（順式和反式）、曲馬多、三唑侖、乙 烯比妥、N-(1-甲基-2-哌陡子基乙基）-N-(2-批陡基）丙醜胺、（IR, 2R)_3_(3-二甲基 氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）苯酚、（IR, 2R, 4S)_2_(二甲基氨基）-甲基_4_(對-氟 芐氧基）-1-(間-甲氧基苯基）環己醇、（IR, 2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-環己基）苯 酌?、（IS, 2S) _3_ (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）苯酌?、（2R, 3R) -1-二甲基氨 基-3 (3-甲氧基苯基）-2-甲基-戊-3-醇、（1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲 氧基苯基）-環己烷-1，3-二醇（優選作為外消旋體）、3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環 己基）苯基2-(4-異丁基-苯基）丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環己基） 苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基）丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-環己-1-烯基）-苯基 2_ (4-異丁基-苯基）丙酸酯、3- (2-二甲基氨基甲基-環己-1-烯基）-苯基2- (6-甲氧 基-萘-2-基）丙酸酯、（RR-SS) -2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3- (2-二甲基氨基甲 基-1-羥基-環己基）-苯基酯、（RR-SS) -2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸3- (2-二甲基氨基 甲基-1-羥基-環己基）-苯基酯、（RR-SS) -4-氯-2-羥基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲 基-1-羥基-環己基）-苯基酯、（RR-SS) -2-羥基-4-甲基-苯甲酸3- (2-二甲基氨基甲 基-1-羥基-環己基）-苯基酯、（RR-SS) -2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸3- (2-二甲基氨基甲 基-1-羥基-環己基）-苯基酯、（RR-SS) -2-羥基-5-硝基-苯甲酸3- (2-二甲基氨基甲 基-1-羥基-環己基）-苯基酯、（RR-SS) -2'，4' -二氟-3-羥基-聯苯-4-羧酸3- (2-二 甲基氨基甲基-1-羥基-環己基）_苯基酯和相應的立體異構體化合物，在每一種情況下， 其相應的衍生物、生理學上可接受的對映體、立體異構體、非對映體和外消旋體及其生理學 上可接受的衍生物，例如醚、酯或酰胺，并且在每一種情況下其生理學上可接受的化合物， 特別是其酸或堿加成鹽和溶劑合物，例如鹽酸鹽。
[0036] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型含有選自DPI-125、M6G (CE-04-410)、ADL-5859、CR-665、NRP290 和癸二酰基二環丁 甲羥氫嗎啡酯（sebacoyl dinalbuphine ester)的阿片樣物質。
[0037] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型含有選自羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、嗎啡 及其生理學上可接受的鹽的一種藥理活性成分或多種藥理活性成分。
[0038] 在另一個優選的實施方案中，藥理活性成分選自他噴他多、faxeladol、阿索馬多 及其生理學上可接受的鹽。
[0039] 在還另一個優選的實施方案中，藥理活性成分選自1，1-(3-二甲基氨基-3-苯 基-1，5-亞戊基）-6-氟-1，3, 4, 9-四氫吡喃并[3, 4-b]吲哚，特別是其半枸櫞酸鹽； 1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基）-1，5-亞戊基]-1，3, 4, 9-四氫吡喃并[3, 4-b]吲哚， 特別是其枸櫞酸鹽；和1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基）-1，5-亞戊基]-1，3, 4, 9-四氫 吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚，特別是其半枸櫞酸鹽。這些化合物由例如WO 2004/043967、W0 2005/066183 已知。
[0040] 藥理活性成分可以生理學上可接受的鹽例如生理學上可接受的酸加成鹽的形式 存在。
[0041] 生理學上可接受的酸加成鹽包含其可通過用合適的有機和無機酸處理藥理活性 成分的堿形式便利地得到的任何酸加成鹽。含有酸性質子的藥理活性成分可通過用合適的 有機和無機堿處理，轉化為其非毒性的金屬或胺加成鹽形式。術語加成鹽也包含藥理活性 成分能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這種形式的實例為例如水合物、醇化物等。
[0042] 除非另外明確指明，否則以下詳述的藥理活性成分的所有量根據游離化合物的相 應量給出。
[0043] 藥理活性成分以治療有效量存在于藥物劑型中。構成治療有效量的量根據所使用 的藥理活性成分、所治療的病癥、所述病癥的嚴重性、所治療的患者以及藥物劑型被設計成 即釋還是延遲釋放而變化。本發明使用的藥理活性成分的量基于藥物劑型的總重量，優選 在約0. 01%重量-約95%重量，更優選在約0. 1%重量-約80%重量，甚至更優選在約1. 0% 重量-約50%重量，仍然更優選在約1. 5%重量-約30%重量，和最優選在約2. 0%重量- 20%重量的范圍內。
[0044] 藥物劑型中的藥理活性成分的含量不受限制。適合于給予的藥理活性成分的劑 量，優選在〇? I mg-2000 mg或0? I mg-1000 mg或0? I mg-500 mg的范圍內，更優選在L 0 mg-400 mg的范圍內，甚至更優選在5. 0 mg-300 mg的范圍內，和最優選在10 mg-250 mg的 范圍內。在一個優選的實施方案中，在藥物劑型中含有的藥理活性成分的總量在0. 01-200 mg，更優選在0. 1-190 mg，仍然更優選在I. 0-180 mg，仍然更優選在I. 5-160 mg，最優選在 2.0-100 mg，并且特別是在2. 5-80 mg的范圍內。在另一個優選的實施方案中，在藥物劑型 中含有的藥理活性成分的總量，在10-500 mg，更優選在12-450 mg，仍然更優選在14-400 mg，仍然更優選在16-350 mg，最優選在18-325 mg，并且特別是在20-300 mg的范圍內。
[0045] 優選,藥理活性成分的含量基于藥物劑型的總重量,在0. 01-80%重量,更優選在 0. 1-50%重量，仍然更優選在1-25%重量的范圍內。在一個優選的實施方案中，藥理活性成 分的含量基于藥物劑型的總重量，在7±6%重量，更優選在7±5%重量，仍然更優選在5± 4% 重量、7 ± 4%重量或9 ± 4%重量，最優選在5 ± 3%重量、7 ± 3%重量或9 ± 3%重量，并且特別是 在5 ± 2%重量、7 ± 2%重量或9 ± 2%重量的范圍內。在另一個優選的實施方案中，藥理活性 成分的含量基于藥物劑型的總重量，在11 ± 10%重量，更優選在11 ±9%重量，仍然更優選在 9±6%重量、11 ±6%重量、13±6%重量或15±6%重量，最優選在11 ±4%重量、13±4%重量 或15±4%重量,并且特別是在11±2%重量、13±2%重量或15±2%重量的范圍內。在還一 個優選的實施方案中，藥理活性成分的含量基于藥物劑型的總重量，在20±6%重量，更優 選在20 ± 5%重量，仍然更優選在20 ± 4%重量，最優選在20 ± 3%重量，并且特別是在20 ± 2% 重量的范圍內。
[0046] 在一個優選的實施方案中，藥理活性成分以7. 5±5 mg、10±5 mg、20±5 mg、30±5 mg、40±5 mg、50±5 mg、60±5 mg、70±5 mg、80±5 mg、90±5 mg、100±5 mg、110±5 mg、 120±5 mg、130±5、140±5 mg、150±5 mg、160±5 mg、170±5 mg、180±5 mg、190±5 mg、 200±5 mg、210±5 mg、220±5 mg、230±5 mg、240±5 mg 或 250±5 mg 的量包含在藥物劑 型中。在另一個優選的實施方案中，藥理活性成分以5±2. 5 mg、7. 5±2. 5 mg、10±2. 5 mg、 15±2. 5 mg、20±2. 5 mg、25±2. 5 mg、30±2. 5 mg、35±2. 5 mg、40±2. 5 mg、45±2. 5 mg、 50±2. 5 mg、55±2. 5 mg、60±2. 5 mg、65±2. 5 mg、70±2. 5 mg、75±2. 5 mg、80±2. 5 mg、 85±2.5 mg、90±2.5 mg、95±2.5 mg、100±2.5 mg、105±2.5 mg、110±2.5 mg、115±2.5 mg、120±2.5 mg、125±2.5 mg、130±2.5 mg、135±2.5 mg、140±2.5 mg、145±2.5 mg、 150±2.5 mg、155±2.5 mg、160±2.5 mg、165±2.5 mg、170±2.5 mg、175±2.5 mg、 180±2.5 mg、185±2.5 mg、190±2.5 mg、195±2.5 mg、200±2.5 mg、205±2.5 mg、 210±2.5 mg、215±2.5 mg、220±2.5 mg、225±2.5 mg、230±2.5 mg、235±2.5 mg、 240±2. 5 mg、245±2. 5 mg或250±2. 5 mg的量包含在藥物劑型中。在還另一個優選的實 施方案中，藥理活性成分以 250±10 mg、275±10 mg、300±10 mg、325±10 mg、350±10 mg、 375±10 mg、400±10 mg、425±10 mg、450±10 mg、475±10 mg、500±10 mg、525±10 mg、 550±10 mg、575±10 mg或600±10 mg的量包含在藥物劑型中。
[0047] 優選，藥物劑型在1小時后提供優選至多60%，更優選至多40%，仍然更優選至多 30%，仍然更優選至多20%和最優選至多17% ;在2小時后提供優選至多80%，更優選至多 60%，仍然更優選至多50%，仍然更優選至多40%和最優選至多32% ;在3小時后提供優選至 多85%，更優選至多65%，仍然更優選至多55%，仍然更優選至多48%和最優選至多42% ;在4 小時后提供優選至多90%，更優選至多75%，仍然更優選至多65%，仍然更優選至多55%和最 優選至多49% ;在7小時后提供優選至多95%，更優選至多85%，仍然更優選至多80%，仍然更 優選至多70%和最優選至多68% ;在10小時后提供優選至多99%，更優選至多90%，仍然更 優選至多88%，仍然更優選至多83%和最優選至多80% ;和在13小時后提供優選至多99%， 更優選至多95%，仍然更優選至多93%，仍然更優選至多91%最優選至多89%的藥理活性成 分的釋放。
[0048] 在一個特別優選的實施方案中，藥理活性成分為他噴他多，優選為其HCl鹽，并且 藥物劑型適合于每天一次或每天兩次給予。在該實施方案中，藥理活性成分優選以25-250 mg的量包含在藥物劑型中。
[0049] 在另一個特別優選的實施方案中，藥理活性成分為羥嗎啡酮，優選為其HCl鹽，并 且藥物劑型適合于每天兩次給予。在該實施方案中，藥理活性成分優選以5-40 mg的量包含 在藥物劑型中。在另一個特別優選的實施方案中，藥理活性成分為羥嗎啡酮，優選為其HCl 鹽，并且藥物劑型適合于每天一次給予。在該實施方案中，藥理活性成分優選以10-80 mg 的量包含在藥物劑型中。
[0050] 在另一個特別優選的實施方案中，藥理活性成分為氧可酮，優選為其HCl鹽，并且 藥物劑型適合于每天兩次給予。在該實施方案中，藥理活性成分優選以5-80 mg的量包含在 藥物劑型中。在另一個特別優選的實施方案中，藥理活性成分為氧可酮，優選為其HCl鹽， 并且藥物劑型適合于每天一次給予。在該實施方案中，藥理活性成分優選以10-320 mg的 量包含在藥物劑型中。
[0051] 在還另一個特別優選的實施方案中，藥理活性成分為二氫嗎啡酮，優選為其HCl 鹽，并且藥物劑型適合于每天兩次給予。在該實施方案中，藥理活性成分優選以2-52 mg的 量包含在藥物劑型中。在另一個特別優選的實施方案中，藥理活性成分為二氫嗎啡酮，優選 為其HCl鹽，并且藥物劑型適合于每天一次給予。在該實施方案中，藥理活性成分優選以 4-104 mg的量包含在藥物劑型中。
[0052] 在還另一個特別優選的實施方案中，藥理活性成分為曲馬多，優選為其HCl鹽，并 且藥物劑型適合于每天兩次給予。在該實施方案中，藥理活性成分優選以5-300 mg的量包 含在藥物劑型中。在另一個特別優選的實施方案中，藥理活性成分為曲馬多，優選為其HCl 鹽，并且藥物劑型適合于每天一次給予。在該實施方案中，藥理活性成分優選以10-500 mg 的量包含在藥物劑型中。
[0053] 本發明的藥物劑型特征在于藥理活性成分的優良耐久性。優選，在于40°C和75% 相對濕度下儲存4周，更優選為6個月后，藥理活性成分的含量共計為其儲存前初始含量的 至少98. 0%，更優選至少98. 5%，仍然更優選至少99. 0%，仍然更優選至少99. 2%，最優選至少 99. 4%，并且特別是至少99. 6%。
[0054] 此外，本發明的藥物劑型特征在于聚環氧烷的優良耐久性。優選，在于40°C和75% 相對濕度下儲存6個月后，聚環氧烷的含量共計為其儲存前初始含量的至少98. 0%，更優選 至少98. 5%，仍然更優選至少99. 0%，仍然更優選至少99. 2%，最優選至少99. 4%，并且特別是 至少99. 6%。
[0055] 用于觀察聚環氧烷在儲存時的降解的合適參數包括藥物劑型的含水凝膠的粘度 或藥物劑型中的抗氧化劑的含量，如果適用的話。當聚環氧烷的聚合物鏈質量下降，藥物劑 型的含水凝膠的粘度減小。藥物劑型的含水凝膠優選如在試驗部分中描述的那樣制備。因 為聚環氧烷的降解為氧化過程，其也可接著是抗氧化劑含量的減小，如果適用的話。
[0056] 在一個優選的實施方案中，在于40°C和75%相對濕度下儲存6個月后，本發明的藥 物劑型的含水凝膠的粘度，相對于儲存前藥物劑型的含水凝膠的粘度，減小至多15%，更優 選至多12%，仍然更優選至多10%，甚至更優選至多8%，仍然更優選至多7或6%，最優選至多 4%，并且特別是至多2或1%。
[0057] 在一個優選的實施方案中，當本發明的藥物劑型含有抗氧化劑，優選含有a-生 育酚時，在于40°C和75%相對濕度下儲存6個月后，藥物劑型中的抗氧化劑的相對重量含 量，相對于儲存前藥物劑型中的抗氧化劑的相對重量含量，減小至多19%重量，更優選至 多18%重量，仍然更優選至多17%重量，甚至更優選至多16%重量，仍然更優選至多15%重 量，最優選至多10%重量，并且特別是至多5%重量。
[0058] 用于測量藥物劑型中的藥理活性成分、聚環氧烷和抗氧化劑的含量的合適方法為 技術人員已知的。在這方面，參照歐洲藥典（Eur. Ph.)或美國藥典（USP)，尤其是反相HPLC 分析。優選，藥物劑型優選如在試驗部分中描述的那樣儲存于密閉的，優選密封的容器中， 最優選配備除氧劑，特別是配備甚至在低相對濕度下有效的除氧劑。
[0059] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型，特別是在40°C和75%相對濕度下， 于加速儲存條件下，呈現藥理活性成分和/或聚環氧烷的改善的耐久性，盡管藥理活性成 分和/或聚環氧烷的改善的耐久性優選在較溫和的儲存條件，比如在25°C /60%相對濕度或 在30°C /65%相對濕度下不太明顯。
[0060] 本發明的藥物劑型含有聚環氧烷和鋅組分。
[0061] 優選，聚環氧燒選自聚氧化甲烯（polymethylene oxide)、聚環氧乙燒和聚環氧丙 烷或其共聚物或混合物。
[0062] 聚環氧烷具有大于200000 g/mol或至少500000 g/mol，優選至少1000000 g/mol 或至少2500000 g/mol，更優選在約1000000 g/mol-約15000000 g/mol范圍內，和最優選 在約5000000 g/mol-約10000000 g/mol范圍內的重均分子量（Mw)，優選也為粘均分子量 (Mq)。測定^和^的合適方法為本領域技術人員已知的。Mq優選通過流變測量進行測 定，而Mw可通過凝膠滲透色譜法（GPC)進行測定。
[0063] 優選，聚環氧燒的分子量分散度Mw/Mq在2. 5±2. 0,更優選在2. 5±1. 5,仍然更優 選在2. 5±1. 0,仍然更優選在2. 5±0. 8,最優選在2. 5±0. 6,并且特別是在2. 5±0. 4的范 圍內。
[0064] 聚環氧烷在25°C下優選具有以1%重量水溶液測量的30-17600 mPa*s，更優 選 55-17600 mPa*s，仍然更優選 600-17600 mPa*s，仍然更優選 4500-17600 mPa*s，甚至 更優選 4500-12000 mPa*s，最優選 5000-10500 mPa*s，并且特別是 5500-7500 mPa*s 或 7500-10000 mPa*s 的粘度。
[0065] 聚環氧烷可包含具有特定平均分子量的單一聚環氧烷或者不同聚合物，比如2、3、 4或5種聚合物，例如相同化學性質但是不同平均分子量的聚合物、不同化學性質但是相同 平均分子量的聚合物或不同化學性質以及不同分子量的聚合物的混合物（摻混物）。
[0066] 對于說明書的目的，聚烷二醇具有最多20000 g/mol的分子量，而聚環氧烷具有大 于20000 g/mol的分子量。在藥物劑型中包含的所有聚環氧烷的重均分子量大于200000 g/mol。因此，聚烷二醇，如果存在的話，在測定聚環氧烷的重均分子量時優選不加考慮。 [0067] 對于說明書的目的，術語"鋅組分"意指包括元素鋅以及任何種類的含鋅組分，例 如無機或有機鹽、復合物、合金、氧化物、螯合物和有機鋅化合物。此外，術語"鋅組分"包含 含有鋅（即共價鍵合的）、以離子形式存在的或以其它含鋅組分的形式添加的聚合物。
[0068] 在一個優選的實施方案中，鋅組分為或包含通式R2Zn的有機鋅化合物，其中優選 R分別獨立地代表-CV8-脂族基團、-C3_12_脂環族基團、-芳基、-雜芳基、-Cp 8-脂族基 團-c3_12-脂環族基團、-CV8-脂族基團-芳基、-CV 8-脂族基團-雜芳基、_C3_8-脂環族基 團-CV8-脂族基團、-c3_8-脂環族基團-芳基或-C3_ 8-脂環族基團-雜芳基；其中"脂族 基團"分別為支化或未支化的、飽和的或單_或多不飽和的、未取代的或單-或多取代的脂 族烴殘基；"脂環族基團"分別為飽和的或單-或多不飽和的、未取代的或單-或多取代的 脂環族、單-或多環烴殘基；其中關于"單_或多取代的" "脂族基團"和"脂環族基團"意 指用相互獨立地選自以下的取代基單-或多取代一個或多個氫原子：_F、-Cl、-Br、-I、-CN、 -N02、-CH0、-0、-R、-C (=0) R、-C (=0) H、-C (=0) OH、-C (=0) OR、-C (=0) NH2、-C (=0) NHR、-C (=0) N(R)2、-OH, -OR、-0C(=0)H、-0C(=0)R、-0C(=0)0R、-0C(=0)NHR、-0C(=0)NR2、-SH、-SR、 _S03H、-S (=0)"-!?、-S (=0)^0?' -NH2、-NHR、-NR2、-N+R3、-N+(R) 2O' -NHC (=0)R、-NHC (=0) 0尺、-順<：(=0)順2、-順(：(=0)-順1?、-順-(：(=0)順2、-511? 3和-?0((?)2，每一個"1?"如以上定 義；"芳基"分別獨立地代表具有至少一個芳環，但是在該環中沒有雜原子的碳環系統，其 中任選地，芳基殘基可與其它飽和的、（部分）不飽和的或芳環系統縮合（condensed),并 且每一個芳基殘基可以未取代的或單-或多取代的形式存在，其中芳基取代基可為相同或 不同的，并且在芳基的任何期望和可能的位置；"雜芳基"代表5-、6_或7-元環狀芳族殘 基，其含有1、2、3、4或5個雜原子，其中相同或不同的雜原子為氮、氧或硫，并且雜環可為 未取代的或單-或多取代的；其中在雜環上有取代的情況下，取代基可為相同或不同的， 并且可在雜芳基的任何期望和可能的位置；并且其中雜環也可為雙-或多環系統的部分； 其中關于"單_或多取代的" "芳基"和"雜芳基"意指用選自以下的取代基單-或多取代 環系統的一個或多個氫原子：_F、-Cl、-Br、-1、-CN、-N02、-CH0、-0、-R、-C(=0)R、-C(=0) H、-C (=0) OH、-C (=0) OR、-C (=0) NH2、-C (=0) NHR、-C (=0) -NR2、-OH、-0 (CH2) ^0-、-OR、-OC (= 0) H、-OC (=0) R、-OC (=0) OR、-OC (=0) NHR、-OC (=0) NR2、-SH、-SR、-S03H、-S (=0) h-R、-S (=0 ^2NH2, -NH2、-NHR、-NR2、-N+R3、-N +R2O' -NHC (=0)R、-NHC (=0) OR、-NH-C (=0)NH2、-NHC (=0) 順尺、-順(：(=0)殿2、-511?3或-?0((?)2，每一個"1?"如以上定義 ；其中存在的任何^環原子可 分別被氧化。
[0069] 更優選，R分別獨立地代表（i)含有I-約8個碳原子，優選1-6個碳原子，和最優 選2或3個碳原子的烷基，或（ii)苯基或萘基，或烷基-取代的苯基或萘基，其中烷基含有 1-約3個碳原子，或（iii)含有4-6個環碳原子的環烷基，或（iv)雙環戊二烯基，或（V) 含有1-約8個碳原子的醇化物基團。實例包括但不限于鋅羧酸鹽（例如戊二酸鋅、己二 酸鋅、間苯二甲酸鋅、丙酸鋅）、烷基鋅、一元和/或多元醇的醇鋅鹽、環烷基鋅、芳基鋅或雙 環戊二烯基化合物（例如二甲基鋅、二乙基鋅、二丙基鋅、二異丙基鋅、二丁基鋅、二異丁基 鋅、二叔丁基鋅、二戊基鋅鹽、二己基-和二庚基-和二辛基鋅鹽、二-2-乙基己基鋅、二苯 基鋅、二甲苯基鋅、二環丁基鋅、二環戊基鋅、二-甲基環戊基鋅、二環己基鋅、甲基苯基鋅、 甲基甲苯基鋅、甲基萘基鋅、乙基苯基鋅）、強酸的鋅鹽（例如硝酸鋅）或有機酸的鋅鹽（例 如乙酰丙酮酸鋅、乙酸鋅、脂肪酸的鋅鹽）、酞菁鋅、鹵化鋅、有機鹵化鋅（例如烷基或芳基 鹵化鋅）、萘菁鋅、鋅卟啉、（甲基）丙烯酸鋅（例如丙烯酸鋅、二丙烯酸鋅、甲基丙烯酸鋅、 二甲基丙烯酸鋅）、鹵代苯硫酚鋅鹽（例如五氯苯硫酚的鋅鹽）、及其混合物。
[0070] 在一個優選的實施方案中，聚環氧烷可通過在通式R2Zn的鋅組分存在下聚合環氧 烷得到。特別優選，聚環氧烷可通過在鋅組分存在下聚合環氧烷得到，其中鋅組分為一元和 /或多元醇的醇鋅鹽。
[0071] 在另一個優選的實施方案中，聚環氧烷可通過在鋅組分存在下聚合環氧烷得到， 其中基于每摩爾環氧烷單體的鋅原子含量計，鋅組分的量在0. 01-1%摩爾的范圍內。
[0072] 如果聚環氧烷通過在鋅組分存在下聚合環氧烷得到，鋅組分優選在聚合反應后以 減活的形式，最優選以水解的形式，并且甚至更優選作為Zn(0H)2、Zn(OH)42' ZnO或其混合 物的形式存在。
[0073] 在一個優選的實施方案中，鋅組分基本上不含硬脂酸鋅和/或硫酸鋅。在一個特 別優選的實施方案中，本發明的藥物劑型基本上不含硬脂酸鋅和/或硫酸鋅。
[0074] 對于說明書的目的，除非另外明確指明，"基本上不"優選視為相對于劑型的總重 量低于I ppm，更優選相對于劑型的總重量低于0.1 ppm，仍然更優選"檢測不到"，即低于檢 測限。
[0075] 在一個優選的實施方案中，鋅組分為或包含二烴基鋅化合物與線性鏈烷二醇比如 1，4- 丁二醇的反應產物。這種反應產物在環狀氧化物比如環氧乙烷的聚合中用作催化劑， 并且例如由US 4667013已知，其通過引用結合到本文中。
[0076] 在另一個優選的實施方案中，鋅組分為或包含二烴基鋅化合物與多元醇-表面活 性劑-分散助劑的乳液的反應產物。這種反應產物在環氧烷的聚合中用作催化劑，并且例 如由EP 0239973已知，其通過引用結合到本文中。
[0077] 在還另一個優選的實施方案中，鋅組分可通過 -二烷基鋅（例如二甲基鋅、二乙基鋅、二丙基鋅或二丁基鋅）、二苯基鋅或二環丁基 鋅 與 -脂族多元醇（例如乙二醇、丙二醇、1，2_ 丁二醇、1，3_ 丁二醇、1，4_ 丁二醇、2, 3-丁 二醇、1，5-戊二醇、2, 3, 4-戊三醇、甘油或季戊四醇），和 -一元醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇） 反應得到。
[0078] 根據該實施方案，鋅組分優選可如在US 5326852和US 6979722中描述的那樣得 至IJ，兩者通過引用結合到本文中。
[0079] 在還一個優選的實施方案中，鋅組分為制備聚環氧烷時聚合聚環氧烷過程中使用 的聚合催化劑的剩余部分，其中優選鋅組分的量基于聚環氧烷中含有的每摩爾環氧烷單元 的鋅原子含量計在〇. 01-1%摩爾的范圍內。根據該實施方案，在聚合反應后，剩余部分的催 化劑優選以減活的形式，優選以水解的形式，更優選作為Zn(0H)2、Zn(OH)42' ZnO或其混合 物的形式存在。
[0080] 在一個優選的實施方案中，在本發明的藥物劑型中含有的聚環氧烷可通過在鋅組 分存在下，優選在如以上描述的US 4667013或US 5326852或US 6979722或EP 0239973的 鋅組分存在下聚合環氧烷得到。在一個特別優選的實施方案中，在本發明的藥物劑型中含 有的聚環氧烷可通過在鋅組分存在下聚合環氧烷得到，所述鋅組分優選可如在US 5326852 或US 6979722中公開的那樣，通過二烷基鋅與脂族多元醇和一元醇反應得到，其中優選鋅 組分的量基于每摩爾環氧烷單體的鋅原子含量計在0. 01-1%摩爾的范圍內。
[0081] 在一個優選的實施方案中，鋅組分為還包含聚環氧烷的聚環氧烷組合物的組分， 其中純聚環氧烷組合物的水性分散體具有比不含鋅組分，一般地基本上不含鋅的另外的類 似聚環氧烷的分散體更低的PH值。
[0082] 優選，pH值在把純的聚環氧烷組合物分散于水中幾天后，優選4天后，進行測量。
[0083] 在一個優選的實施方案中，純的聚環氧烷組合物在純水中的水性分散體，在25°C 下和在1%重量的濃度下，具有至多7. 7的pH值。
[0084] 優選，純的聚環氧烷組合物在純水中的水性分散體，在25 °C下和在1%重量的濃度 下，在幾天后，優選在4天后，具有至多7. 7的pH值。優選，純的聚環氧烷組合物在純水中 的水性分散體，在25°C下和在1%重量的濃度下，在幾天后，優選在4天后，具有至多7. 6,更 優選至多7. 5,仍然更優選至多7. 4,仍然更優選至多7. 3,甚至更優選至多7. 2,最優選至多 7. 1，并且特別是至多7. 0的pH值。在還另一個優選的實施方案中，純的聚環氧烷組合物在 純水中的水性分散體，在25°C下和在1%重量的濃度下，在幾天后，優選在4天后，具有至多 6. 9,更優選至多6. 8,和最優選至多6. 7的pH值。
[0085] 在一個優選的實施方案中，本發明藥物劑型中鋅組分的含量，相對于藥物劑型的 總重量為至少I ppm,更優選至少2 ppm,仍然更優選至少5 ppm,仍然更優選至少7 ppm,甚 至更優選至少10 ppm,最優選至少15 ppm,并且特別是至少至少20 ppm。
[0086] 優選，本發明藥物劑型中鋅組分的含量為低于0.01 g，更優選低于8 mg，和最優選 低于5 mg。
[0087] 優選，本發明藥物劑型中鋅組分的含量，相對于藥物劑型的總重量為至多10000 ppm,更優選至多8000 ppm,仍然更優選至多6000 ppm,仍然更優選至多5000 ppm,甚至更優 選至多4000 ppm,最優選至多3000 ppm,并且特別是至多2000 ppm。
[0088] 優選，本發明藥物劑型中鋅組分的含量，為相對于藥物劑型的總重量至多1000 ppm,更優選至多950 ppm,仍然更優選至多900 ppm,仍然更優選至多850 ppm,甚至更優選 至多800 ppm,最優選至多750 ppm,并且特別是至多700 ppm。
[0089] 在另一個優選的實施方案中，本發明藥物劑型中鋅組分的含量，為相對于藥物劑 型的總重量優選至多600 ppm,更優選至多400 ppm,仍然更優選至多200 ppm,最優選至多 100 ppm,并且特別是至多80 ppm。
[0090] 優選，本發明藥物劑型中鋅組分的含量低于200 ppm,更優選低于200 ppm。
[0091] 對于說明書的目的，除非另外明確指明，"ppm"視為ppmw，即按重量計的百萬分數， 以致I ppm相當于0.0001%重量。
[0092] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型含有包含聚環氧烷和鋅組分的聚環 氧烷組合物。根據該實施方案，優選相對于聚環氧烷組合物的總重量，所述鋅組分的含量為 至少I ppm,更優選至少2 ppm,仍然更優選至少5 ppm,仍然更優選至少7 ppm,甚至更優選 至少10 ppm,最優選至少15 ppm,并且特別是至少20 ppm。進一步根據該實施方案，優選 相對于聚環氧燒組合物的總重量，所述鋅組分的含量為至少50 ppm,更優選至少100 ppm, 仍然更優選至少200 ppm,仍然更優選至少400 ppm,甚至更優選至少600 ppm,最優選至少 700 ppm,并且特別是至少800 ppm。
[0093] 在一個優選的實施方案中，本發明藥物劑型中鋅組分的含量，基于聚環氧烷中含 有的每摩爾環氧烷單元的鋅原子含量計在0. 01-1%摩爾，更優選0. 015-0. 5%摩爾，最優選 0. 015-0. 1%摩爾，并且特別是0. 018-0. 05%摩爾的范圍內。
[0094] 在另一個優選的實施方案中，本發明藥物劑型中鋅組分的含量，相對于聚環氧烷 組合物的總重量，共計860±700 ppm，更優選860±600 ppm，仍然更優選860±500 ppm， 仍然更優選860 ±400 ppm，甚至更優選860 ±300 ppm，最優選860 ±200 ppm，并且特別是 860 ±100 ppm。
[0095] 優選，本發明藥物劑型中鋅組分的含量，為相對于聚環氧烷組合物的總重量至多 20000 ppm,更優選至多18000 ppm,最優選至多15000 ppm,并且特別是至多12000 ppm。優 選，本發明藥物劑型中鋅組分的含量，為相對于聚環氧烷組合物的總重量至多1000 ppm，更 優選至多950 ppm,仍然更優選至多900 ppm,仍然更優選至多850 ppm,甚至更優選至多800 ppm,最優選至多750 ppm,并且特別是至多700 ppm。優選，本發明藥物劑型中鋅組分的含 量，為相對于聚環氧燒組合物的總重量至多600 ppm,更優選至多500 ppm,仍然更優選至多 400 ppm,仍然更優選至多300 ppm,最優選至多250 ppm,并且特別是至多200 ppm。
[0096] 優選，鋅組分以沒有任何生理效應，特別是副作用比如引起嘔吐的量包含在本發 明的藥物劑型中。根據該實施方案，鋅組分，優選為硫酸鋅，優選以少于0.01 g，更優選少 于I mg，仍然更優選少于0.1 mg，甚至更優選少于0.01 mg，仍然更優選少于1呢，最優選 少于0.1呢，并且特別是少于〇.〇1呢的量包含在本發明的藥物劑型中。
[0097] 優選，鋅組分以沒有任何生理效應，特別是副作用比如引起嘔吐的量包含在本發 明的藥物劑型中。根據該實施方案，鋅組分，優選為硫酸鋅，優選以少于10000 ppm，更優選 少于1000 ppm,最優選少于500 ppm,并且特別是少于100 ppm的量包含在本發明的藥物劑 型中。
[0098] 在一個優選的實施方案中，鋅組分均勻地分布于本發明的藥物劑型中。優選，聚環 氧烷或聚環氧烷組合物和鋅組分緊密的均勻分布于藥物劑型中，以致藥物劑型不含任何片 段（segment)，其中分別不存在聚環氧烷和聚環氧烷組合物下存在鋅組分，或者其中不存在 鋅組分下分別存在聚環氧烷和聚環氧烷組合物。
[0099] 當藥物劑型被薄膜包衣時，鋅組分優選均勻分布于藥物劑型的芯中，即薄膜包衣 優選不含鋅組分。
[0100] 在一個優選的實施方案中，本發明的聚環氧烷組合物提供給本發明的藥物劑型延 長的保存期限。
[0101] 在一個優選的實施方案中，在本發明的藥物劑型中，以陽離子或中性形式存在的 元素鋅的含量，為相對于藥物劑型的總重量至少I pprn，更優選至少2 ppm，仍然更優選至少 5 ppm,仍然更優選至少7 ppm,甚至更優選至少10 ppm,最優選至少15 ppm,并且特別是至 少20 ppm。在另一個優選的實施方案中，在本發明的藥物劑型中，以陽離子或中性形式存在 的元素鋅的含量，為相對于藥物劑型的總重量至少25 ppm,更優選至少35 ppm,仍然更優選 至少45 ppm,仍然更優選至少55 ppm,甚至更優選至少65 ppm,最優選至少75 ppm,并且特 別是至少85 ppm。在還一個優選的實施方案中，在本發明的藥物劑型中，以陽離子或中性形 式存在的元素鋅的含量，為相對于藥物劑型的總重量至少100 ppm，更優選至少300 ppm，仍 然更優選至少500 ppm,仍然更優選至少800 ppm,甚至更優選至少1000 ppm,最優選至少 3000 ppm，并且特別是至少5000或8000 ppm。
[0102] 特別優選，在本發明的藥物劑型中，以陽離子或中性形式存在的元素鋅的含量， 在200 ppm-800 ppm的范圍內。在一個優選的實施方案中，在本發明的藥物劑型中，以陽 離子或中性形式存在的元素鋅的含量，為相對于藥物劑型的總重量250±200 ppm，更優選 250 ±150 ppm，仍然更優選250 ±130 ppm，甚至更優選250 ±110 ppm，仍然更優選250 ±90 ppm，最優選250±70 ppm，并且特別是250±50 ppm。在另一個優選的實施方案中，在本 發明的藥物劑型中，以陽離子或中性形式存在的元素鋅的含量，為相對于藥物劑型的總重 量300 ±200 ppm，更優選300 ±150 ppm，仍然更優選300 ±130 ppm，甚至更優選300 ±110 ppm,仍然更優選300±90 ppm,最優選300±70 ppm,并且特別是300±50 ppm。在還另一個 優選的實施方案中，在本發明的藥物劑型中，以陽離子或中性形式存在的元素鋅的含量，為 相對于藥物劑型的總重量500±400 ppm，更優選500±300 ppm，仍然更優選500±250 ppm， 甚至更優選500 ±200 ppm，仍然更優選500 ±150 ppm，最優選500 ±100 ppm，并且特別是 500±50 ppm。在還另一個優選的實施方案中，在本發明的藥物劑型中，以陽離子或中性形 式存在的元素鋅的含量，為相對于藥物劑型的總重量700±600 ppm，更優選700±500 ppm， 仍然更優選700 ±400 ppm,甚至更優選700 ±300 ppm,仍然更優選700 ±200 ppm,最優選 700 ±100 ppm，并且特別是 700 ±50 ppm。
[0103] 優選，在本發明的藥物劑型中，以陽離子或中性形式存在的元素鋅的含量，為相對 于藥物劑型的總重量至多2%重量，更優選至多1. 8%重量，仍然更優選至多1. 5%重量，仍然 更優選至多1.3%重量，甚至更優選至多1.0%重量（10000 ppm)，最優選至多0.8%重量。優 選，在本發明的藥物劑型中，以陽離子或中性形式存在的元素鋅的含量，為相對于藥物劑型 的總重量至多1000 ppm,更優選至多950 ppm,仍然更優選至多900 ppm,仍然更優選至多 850 ppm,甚至更優選至多800 ppm,最優選至多750 ppm,并且特別是至多700 ppm。
[0104] 優選，在本發明的藥物劑型中，以陽離子或中性形式存在的元素鋅，優選為鋅（II) 的含量，基于聚環氧烷中含有的每摩爾環氧烷單元的鋅原子含量計在0. 01-1%摩爾的范圍 內。
[0105] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型中的鋅（II)的含量，為相對于藥理 活性成分物質的量至少0. 01%摩爾，更優選至少0. 03%摩爾，仍然更優選至少0. 06%摩爾， 仍然更優選至少〇. 10%摩爾，甚至更優選至少〇. 15%摩爾，最優選至少0. 20%摩爾，并且特 別是至少0.5%摩爾。在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型中的鋅（II)的含量， 為相對于藥理活性成分物質的量至少1%摩爾，更優選至少4%摩爾，仍然更優選至少8%摩 爾，仍然更優選至少12%摩爾，甚至更優選至少15%摩爾，最優選至少18%摩爾，并且特別是 至少20%摩爾。
[0106] 優選，本發明的藥物劑型中的鋅（II)的含量，為相對于藥理活性成分物質的量至 多50%摩爾，更優選至多45%摩爾，仍然更優選至多40%摩爾，仍然更優選至多35%摩爾，甚 至更優選至多30%摩爾，最優選至多25%摩爾，并且特別是至多20%摩爾。
[0107] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型中的鋅（II)的含量為至少1*1(T7mol,更優選至少2*KT7 mol,仍然更優選至少3*KT7 mol,仍然更優選至少4*KT7 mol,甚至 更優選至少5*KT7 mol,最優選至少7*KT7 mol,并且特別是至少I^KT6 mol。在另一個優選 的實施方案中，本發明的藥物劑型中的鋅（II)的含量為至少1*1(T5 mol，更優選至少1*1(T4mol,仍然更優選至少1*10_3 mol,仍然更優選至少5* 10_3 mol,甚至更優選至少8* 10_3 mol, 最優選至少9* 10_3 mol,并且特別是至少I* 10_2 mol。
[0108] 優選，本發明的藥物劑型中的鋅（II)的含量為至多100*1(T3 mol，更優選至多 80*1(T3 mol,仍然更優選至多70*1(T3 mol,仍然更優選至多60*1(T3 mol,甚至更優選至多 50*10_3 mol，最優選至多40*10_3 mol，并且特別是至多35*10_3 mol。優選，本發明的藥物 劑型中的鋅（II)的含量為至多1*10_3 mol，更優選至多7*10_4 mol，仍然更優選至多5*10_4mol,仍然更優選至多4* 10_4 mol,甚至更優選至多3* 10_4 mol,最優選至多2* 10_4 mol,并且 特別是至多I*KT4 mol。
[0109] 優選，聚環氧烷的或聚環氧烷組合物的含量為基于藥物劑型的總重量至少10%重 量，更優選至少15%重量，仍然更優選至少20%重量，甚至更優選至少25%重量，最優選至少 30%重量，并且特別是至少35%重量，其中鋅組分的含量基于聚環氧烷中含有的每摩爾環氧 燒單元的鋅原子含量計在0. 01-1%摩爾的范圍內。
[0110] 優選，聚環氧烷的或聚環氧烷組合物的含量，在基于藥物劑型的總重量20-99%重 量，更優選25-95%重量，仍然更優選30-90%重量，仍然更優選30-85%重量，最優選30-80% 重量，并且特別是30-75%重量或45-70%重量的范圍內。聚環氧燒的或聚環氧燒組合物的 含量，為基于藥物劑型的總重量至少20%重量,優選至少25%重量,更優選至少30%重量,仍 然更優選至少35%重量，并且特別是至少40%重量。
[0111] 在一個優選的實施方案中，聚環氧烷的或聚環氧烷組合物的總含量在25±5% 重量的范圍內。在另一個優選的實施方案中，聚環氧烷的或聚環氧烷組合物的總含量在 35± 15%重量，更優選35 ± 10%重量，并且特別是35±5%重量的范圍內。在還另一個優選 的實施方案中，聚環氧烷的或聚環氧烷組合物的總含量在45 ± 20%重量，更優選45 ± 15%重 量，最優選45± 10%重量,并且特別是45±5%重量的范圍內。在還另一個優選的實施方案 中，聚環氧燒的或聚環氧燒組合物的總含量在55 ±20%重量，更優選55 ± 15%重量，最優選 55± 10%重量，并且特別是55±5%重量的范圍內。在還一個優選的實施方案中，聚環氧燒的 或聚環氧燒組合物的總含量在65±20%重量，更優選65± 15%重量，最優選65± 10%重量， 并且特別是65±5%重量的范圍內。在還另一個優選的實施方案中，聚環氧烷的或聚環氧烷 組合物的總含量在75±20%重量，更優選75± 15%重量，最優選75± 10%重量，并且特別是 75±5%重量的范圍內。在還另一個優選的實施方案中，聚環氧烷的或聚環氧烷組合物的總 含量在80 ± 15%重量，更優選80 ± 10%重量，和最優選80 ± 5%重量的范圍內。
[0112] 在一個優選的實施方案中，聚環氧烷或聚環氧烷組合物均勻地分布于本發明的藥 物劑型中。優選，藥理活性成分和聚環氧烷或聚環氧烷組合物緊密地均勻分布于藥物劑型 中，以致藥物劑型不含任何片段，其中分別不存在聚環氧烷和聚環氧烷組合物下存在藥理 活性成分，或者其中不存在藥理活性成分下分別存在聚環氧烷和聚環氧烷組合物。
[0113] 當藥物劑型被薄膜包衣時，聚環氧烷或聚環氧烷組合物優選均勻分布于藥物劑型 的芯中，即薄膜包衣優選不含聚環氧烷或聚環氧烷組合物。然而，薄膜包衣本身當然可含 有一種或多種聚合物，然而這種聚合物優選不同于在芯中含有的聚環氧烷或聚環氧烷組合 物。
[0114] 聚環氧烷可與一種或多種不同的聚合物組合，或聚環氧烷組合物可另外包含一種 或多種不同的聚合物，所述聚合物選自聚環氧烷，優選聚氧化甲烯、聚環氧乙烷、聚環氧丙 烷；聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚（烷基）丙烯酸酯； 聚羥基脂肪酸，比如3-羥基丁酸酯-3-羥基戊酸酯共聚物（BiopoO、聚羥基戊酸；聚己內 酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚琥珀酸乙二醇酯、聚內酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、 聚縮醒（例如任選地具有改性側鏈的多糖）、輕丙基甲基纖維素（Hypromellose)、聚丙交酯 /乙交酯、聚內酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚乙二醇與聚對苯二甲酸丁二酯的嵌段聚合 物（Polyactive?)、聚酐（Polifeprosan)、其共聚物、其嵌段共聚物及至少兩種所述聚合物 的混合物、或具有以上特性的其它聚合物。
[0115] 優選，聚環氧烷或聚環氧烷組合物與藥理活性成分的相對重量比為至少0. 5:1，更 優選至少1: 1、至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1或至少 9:1，仍然更優選至少10:1或至少15:1，仍然更優選至少20:1，最優選至少30:1，并且特別 是至少40:1。在一個優選的實施方案中，聚環氧烷或聚環氧烷組合物與藥理活性成分的相 對重量比在3:1-50:1，更優選3:1-40:1，并且特別是3:1-30:1的范圍內。
[0116] 在一個優選的實施方案中，本發明的聚環氧烷組合物提供給藥理活性成分提高的 穩定性。
[0117] 除了藥理活性成分和聚環氧烷或聚環氧烷組合物外，本發明的藥物劑型可含有其 它成分，例如一種或多種常規藥用賦形劑，例如無機鹽、填充劑、助流劑、粘合劑、制粒劑、防 粘結劑、潤滑劑、矯味劑、染料和/或防腐劑。
[0118] 優選，本發明的藥物劑型不含鋅組分作為潤滑劑或助流劑。更優選，本發明的藥物 劑型基本上不含硬脂酸鋅作為潤滑劑或助流劑，助流劑特別用于在壓制操作期間得到期望 的流動和更小的摩擦。
[0119] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型含有至多1000 ppm，更優選至多500 ppm,仍然更優選至多100 ppm,甚至更優選至多10 ppm,仍然更優選至多I ppm,最優選至多 0.1 ppm,并且特別是至多0.01 ppm的I丐組分。在一個特別優選的實施方案中，本發明的藥 物劑型基本上不含鈣組分。
[0120] 優選，藥物劑型包含增塑劑。增塑劑改善聚環氧烷或聚環氧烷組合物的加工特性。 優選的增塑劑為聚烷二醇，像聚乙二醇、三醋精、脂肪酸、脂肪酸酯、蠟和/或微晶蠟。特別 優選的增塑劑為聚乙二醇，比如PEG 6000。
[0121] 優選，增塑劑的含量在基于藥物劑型的總重量的0. 1-25%重量，更優選0. 5-22. 5% 重量，仍然更優選1. 0-20%重量，仍然更優選2. 5-17. 5%重量，最優選5. 0-15%重量，并且特 別是7. 5-12. 5%重量的范圍內。
[0122] 在一個優選的實施方案中，增塑劑為具有一定含量的聚烷二醇，所述含量基于藥 物劑型的總重量在10 ±8%重量，更優選10 ±6%重量，仍然更優選10 ±5%重量，仍然更優選 10±4%重量，最優選10±3%重量，并且特別是10±2%重量的范圍內。
[0123] 在另一個優選的實施方案中，增塑劑為具有一定含量的聚烷二醇，所述含量基于 藥物劑型的總重量在15 ±8%重量，更優選15 ±6%重量，仍然更優選15 ±5%重量，仍然更優 選15±4%重量，最優選15±3%重量，并且特別是15±2%重量的范圍內。
[0124] 在一個優選的實施方案中，聚環氧烷或聚環氧烷組合物與任選地含有的聚烷 二醇的相對重量比在4. 2±2:1，更優選4. 2± 1. 5:1，仍然更優選4. 2± 1:1，仍然更優選 4. 2±0. 5:1，最優選4. 2±0. 2:1，并且特別是4. 2±0. 1:1的范圍內。該比例滿足相對高的 聚環氧烷含量和良好可擠出性的要求。
[0125] 當自通過切割擠出束（strand)得到的切片制備藥物劑型時，切片的重量確定所 生成的劑型重量。這些切片重量的明顯變化導致劑型與目標重量一致的重量偏差。切片的 重量變化強烈地依賴于擠出束的表面性質。具有完全光滑表面的束使得能夠產生呈現低重 量變化的切片。相比之下，波狀或鯊魚皮狀的束導致呈現較高重量變化的切片，從而增加廢 品數目。
[0126] 在一個優選的實施方案中，擠出束的表面性質可通過聚環氧烷：聚烷二醇重量比 觸發。
[0127] 優選，藥物劑型進一步包含抗氧化劑。合適的抗氧化劑包括抗壞血酸、丁基化羥基 茴香醚（BHA)、丁基化羥基甲苯（BHT)、抗壞血酸的鹽、單硫代甘油、亞磷酸、維生素 C、維生 素 E及其衍生物、松柏醇苯甲酸酯、nordihydroguajaretic acid、gallus酸酯、亞硫酸氫 鈉，特別優選是丁羥甲苯或丁羥茴香醚和a-生育酚。抗氧化劑優選以相對于藥物劑型的 總重量0. 01-10%重量，優選0. 03-5%重量的量使用。
[0128] 在一個優選的實施方案中，藥物劑型進一步包含酸，優選為枸櫞酸。酸的量，相對 于藥物劑型的總重量，優選在0. 01-約20%重量的范圍內，更優選在0. 02-約10%重量的范 圍內，和最優選在〇. 05-約5%重量的范圍內。
[0129] 在一個優選的實施方案中，藥物劑型含有天然、半合成或合成的蠟。具有至少 50°C，更優選60°C的軟化點的蠟為優選的。巴西棕櫚蠟和蜂蠟為特別優選的，尤其是巴西棕 櫚蠟。
[0130] 在一個優選的實施方案中，藥物劑型進一步包含另一種優選選自以下的聚合物： 纖維素酯和纖維素醚，特別是羥丙基甲基纖維素（HPMC)。其它聚合物，優選為羥丙基甲基 纖維素的量，相對于藥物劑型的總重量，優選在〇. 1%重量-約30%重量的范圍內，更優選在 1. 0%重量-約20%重量的范圍內，和最優選在2. 0%重量-約15%重量的范圍內。
[0131] 在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型不含除了聚環氧烷或聚環氧烷組 合物和任選的聚乙二醇外的任何其它聚合物。
[0132] 本發明的藥物劑型優選為口服劑型，特別是片劑。然而，也可經不同途徑給予藥物 劑型，因此，藥物劑型或者可適合于頰、舌、直腸或陰道給予。植入劑也是可能的。
[0133] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型為整體式劑型或多顆粒。
[0134] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型為整體式的。
[0135] 優選，藥物劑型既不是薄膜形式，也不是多顆粒。
[0136] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型為圓形片劑。該實施方案的片劑優 選具有在約I mm-約30 mm的范圍內，特別是在約2 mm-約25 mm的范圍內，更特別是在約 5 mm-約23 mm,甚至更特別是在約7 mm-約13 mm的直徑；和在約I. 0 mm-約12 mm的范 圍內，特別是在約2. 0 mm-約10 mm的范圍內，甚至更特別是在3. 0 mm-約9. 0 mm,甚至進 一步特別是在約4. 0 mm-約8. 0 mm的厚度。
[0137] 在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型為橢圓形片劑。該實施方案的片 劑優選具有約I mm-約30 mm，特別是在約2 mm-約25 mm的范圍內，更特別是約5 mm-約 23 mm,甚至更特別是約7 mm-約20 mm的縱長延伸（縱向延伸）；和在約1.0 mm-約12 mm 的范圍內，特別是在約2. 0 mm-約10 mm的范圍內，甚至更特別是在3. 0 mm-約9. 0 mm,甚 至進一步特別是在約4. 0 mm-約8. 0 mm的厚度。
[0138] 本發明的藥物劑型優選具有在0.01-1. 5 g的范圍內，更優選在0.05-1. 2 g的范 圍內，仍然更優選在o.l g-l.o g的范圍內，仍然更優選在0.2 g-o. 9 g的范圍內，和最優 選在0.25 g-0. 8 g的范圍內的重量。
[0139] 本發明的藥物劑型通過熱成形來制備。
[0140] 優選，本發明的藥物劑型通過熱熔體擠出來制備，盡管還可使用其它熱成形的方 法以制備本發明的藥物劑型，比如在升高的溫度下模壓成型，或者在第一步驟加熱通過常 規壓制制備的片劑，然后在第二步驟高于片劑中的聚合物的軟化溫度進行加熱，以形成硬 的片劑。在這方面，熱成形意指在施加熱以后物質的形成或成型。在一個優選的實施方案 中，藥物劑型通過熱熔體擠出來熱成形。
[0141] 在一個優選的實施方案中，藥物劑型通過熱熔體擠出，優選通過雙螺桿擠出機來 制備。熔體擠出優選提供熔體擠出的束，后者優選切割成單塊，然后將其壓制和形成片劑。 在這方面，術語"片劑"優選不應理解為通過壓制粉末或顆粒（壓緊），而是作為成形的擠出 物制備的劑型。優選，壓制通過沖模和沖頭，優選自通過熔體擠出得到的整體式物質獲得。 如果經熔體擠出得到，壓制步驟優選用呈現環境溫度，即在20-25°C范圍內的溫度的整體式 物質實施。通過擠出得到的束可本身經歷壓制步驟，或者可在壓制步驟之前進行切割。這種 切割可經通常的技術實施，例如使用旋轉刀或壓縮空氣。或者，可如在EP-A 240906中描述 的那樣，經使擠出物通過兩個反向旋轉的壓輥之間，并直接成形為片劑來發生成形。當然也 可使擠出束在仍然溫熱時，即在擠出步驟后或多或少立即，經受壓制步驟或經受切割步驟。 擠出優選通過雙螺桿擠出機來進行。
[0142] 本發明的藥物劑型可任選地部分或全部提供有常規包衣。本發明的藥物劑型優選 用常規的薄膜包衣組合物進行薄膜包衣。特別優選，本發明的藥物劑型根本不包衣或完全 包衣，但是優選不是部分包衣。
[0143] 合適的包衣材料為例如以商標Opadry?和Eudragit?可市售得到的。
[0144] 合適材料的實例包括纖維素酯和纖維素醚，比如甲基纖維素（MC)、羥丙基甲基纖 維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、羧甲基纖維素鈉（Na-CMC)、乙基 纖維素（EC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP);聚 (甲基）丙烯酸酯，比如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚 物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合 物，比如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯；及天然成 月旲劑，比如蟲月父。
[0145] 在一個特別優選的實施方案中，包衣為水溶性的。在一個優選的實施方案中，包 衣為基于聚乙烯醇，比如聚乙烯醇-部分水解的，并可另外含有聚乙二醇，比如聚乙二醇 (macrogol) 3350,和/或顏料。在另一個優選的實施方案中，包衣為基于羥丙基甲基纖維 素，優選為具有3-15 mPa*s粘度的輕丙甲纖維素（hypromellose)型2910。
[0146] 包衣可耐胃液，并作為釋放環境的pH值的函數溶解。通過這種包衣，可確保本發 明的藥物劑型通過胃不溶解，并且藥理活性成分僅在腸釋放。耐胃液的包衣優選在5-7. 5 之間的PH值下溶解。用于藥理活性成分延遲釋放和用于涂布耐胃液的包衣的相應材料和 方法，對于本領域技術人員例如自"包衣的藥物劑型-原理、制備技術、生物制藥方面、測試 方法和原材料（Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials)，'，Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart,第 I 版，1998, Medpharm Scientific 出版社已知。
[0147] 也可涂布包衣，例如以改善藥物劑型的美學印象和/或味道，并且它們可方便 吞咽。將本發明的藥物劑型包衣也可用于其它目的，例如改善穩定性和保存期限。合 適的包衣制劑包含成膜聚合物，比如聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素，例如羥丙甲纖維素 (hypromellose);增塑劑比如二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；遮光劑比如二氧化鈦；薄膜增 滑劑比如滑石粉。合適的包衣溶劑為水及有機溶劑。有機溶劑的實例為醇類例如乙醇或異 丙醇、酮類例如丙酮、或鹵代烴類例如二氯甲烷。任選地，包衣可含有治療有效量的一種或 多種藥理活性成分，以提供所述藥理活性成分的即釋，因此提供由所述藥理活性成分治療 的癥狀的立即緩解。本發明的包衣劑型優選通過首先制備芯，隨后使用常規技術將所述芯 包衣進行制備，比如在包衣鍋中包衣。
[0148] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型提供其中含有的藥理活性成分的即 釋。
[0149] 在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型含有在控釋基質中的藥理活性成 分，這種控釋基質提供其中含有的藥理活性成分的控釋。
[0150] 本發明藥物劑型的控釋優選不依賴于包衣，這種包衣在釋放階段保持完整并以僅 有特定的表面區域受到侵蝕的這樣一種方式覆蓋基質組合物。因此，本發明的藥物劑型的 由此釋放活性物質的表面區域優選不通過這種包衣基本上保持恒定。相反，本發明藥物劑 型的控釋優選基于其中包埋藥理活性成分的基質的特性，使得惰性包衣可完全省略。因此， 盡管本發明的藥物劑型可用常規包衣材料比如聚乙烯醇包衣，優選不用惰性包衣材料包 衣，這種惰性包衣材料用于持久覆蓋藥物劑型的外表面的相當大部分，以允許藥物僅通過 預定的未包衣部分釋放的目的。因此，在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型為未包 衣，或者其用基本上覆蓋藥物劑型的完整外表面，但是不留下某些未包衣部分的包衣材料 包衣。
[0151] 在一個優選的實施方案中，藥理活性成分包埋于控釋基質中，該控釋基質包含聚 環氧烷和鋅組分，優選為由聚環氧烷和鋅組分組成的聚環氧烷組合物。
[0152] 藥理活性成分自口服劑型的控釋為本領域技術人員已知的。對于說明書的目的， 控釋包括延遲釋放、延緩釋放、持續釋放、緩釋、延長釋放等。
[0153] 控制或延長釋放應根據本發明理解為優選意指其中藥理活性成分經相對長的時 間釋放的釋放曲線，攝入頻率減少，意在治療作用延長。優選，關于藥物劑型釋放曲線的命 名法，術語"延長釋放"的含義應依照歐洲指南（CHMP)。這特別是通過經口給予得以實現。 表達"至少部分延遲或延長釋放"根據本發明包括確保其中含有的藥理活性成分的調節釋 放的任何藥物劑型。藥物劑型優選包含包衣或未包衣的藥物劑型，它們通過特定方法或通 過兩種可能選項的結合，用特定的輔助物質產生，以有目的地改變釋放速率或釋放位置。
[0154] 在本發明藥物劑型的情況下，控釋形式的釋放時間曲線可例如如下調節：緩釋、反 復作用釋放、延長釋放和持續釋放。
[0155] 對于說明書的目的，"控釋"優選意指其中藥理活性成分隨著時間推移的釋放受制 劑的類型和組成控制的產品。對于說明書的目的，"緩釋"優選意指其中藥理活性成分的釋 放延遲有限的滯后時間，之后釋放不受阻礙的產品。對于說明書的目的，"反復作用釋放" 優選意指其中藥理活性成分最初釋放第一部分，隨后藥理活性成分接著釋放至少另外一個 部分的產品。對于說明書的目的，"延長釋放"優選意指其中藥理活性成分在給予后自制劑 釋放的速率隨著時間推移減小，以保持治療活性、減小毒性作用或用于一些其它治療目的 的產品。對于說明書的目的，"持續釋放"優選意指一種配制藥物的方法，以致其經長的時 間段穩定地釋放至體內，因此減少給藥頻率。對于進一步的細節，可參照例如K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie,第6版，WVG Stuttgart, 1999;和歐洲 藥典。
[0156] 優選，在生理條件下，本發明的藥物劑型在30分鐘后已經釋放0. 1-75%，在240 分鐘后已經釋放0. 5-95%，在480分鐘后已經釋放1. 0-100%和在720分鐘后已經釋放 2. 5-100%的藥理活性成分。進一步優選的釋放曲線R1-RjK述于下面表中[所有數據以所 釋放的藥理活性成分的wt. _%表示]:
【權利要求】
1. 一種熱成形的抗篡改藥物劑型，所述藥物劑型包含 a) 藥理活性成分； b) 具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚環氧烷；和 c) 鋅組分，其中相對于藥物劑型的總重量，所述鋅組分的含量為至少1 ppm。
2. 權利要求1的藥物劑型，所述藥物劑型含有包括聚環氧烷和鋅組分的聚環氧烷組 合物，和/或其中基于聚環氧烷中含有的每摩爾環氧烷單元的鋅原子含量，所述鋅組分的 含量在0. 01-1%摩爾的范圍內。
3. 權利要求2的藥物劑型，其中聚環氧烷可通過在鋅組分存在下聚合環氧烷得到。
4. 權利要求2或3的藥物劑型，其中純的聚環氧烷組合物在純水中的水性分散體在 25°C下和在1%重量的濃度下，具有至多7. 7的pH值。
5. 權利要求2-4中任一項的藥物劑型，其中相對于聚環氧烷組合物的總重量，所述鋅 組分的含量為至少10 ppm。
6. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其具有至少300 N的斷裂強度。
7. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其中相對于藥物劑型的總重量，所述鋅組分的 含量為至多10000 ppm。
8. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其中所述藥理活性成分為阿片樣物質。
9. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其中所述藥理活性成分包埋于包含聚環氧烷 和鋅組分的控釋基質中。
10. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其為整體式劑型或多顆粒。
11. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其被熔體擠出。
12. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其適合于每天一次、每天兩次或每天三次給 予。
13. -種制備前述權利要求中任一項的藥物劑型的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 混合藥理活性成分、權利要求2-5中任一項定義的聚環氧烷組合物和任選存在的 賦形劑；和 (b) 在暴露于熱之前、同時或之后，把在步驟（a)中得到的混合物壓制成形。
14. 權利要求13的方法，其中步驟（b)通過擠出機進行。
15. -種可通過權利要求13或14的方法得到的藥物劑型。
【文檔編號】A61K47/34GK104428002SQ201380024652
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年5月10日 優先權日:2012年5月11日
【發明者】L.巴恩沙伊德, E.加利亞, A.蓋斯勒, J.珀茨, S.施維爾, J.巴龍斯基-普羅布斯特 申請人:格呂倫塔爾有限公司