一種多層固體藥物劑型的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種多層固體藥物劑型，其中含有活性成分的核心用第一層緩釋包衣層包衣、外加一層含有活性成分的藥物層、其外再用第二層緩釋包衣層包衣。
【專利說明】—種多層固體藥物劑型
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及一種多層固體藥物緩釋劑型。
【背景技術】
[0002]藥物制劑科學在過去20年里已經取得了重大進展。然而，每個發展所帶來的信息也提示藥物制劑還存在各種不足。藥劑科學期望能精確地控制某個有效成份在體內的釋放曲線。各種物理和化學環境都將對設計適宜釋放曲線體現出獨特挑戰。本發明用多層的、其藥物釋放曲線可較精確控制的劑型來解決藥物釋放曲線的控制問題。
【發明內容】
[0003]本發明的目的是為了克服以上的不足，提供一種解決了藥物滯后釋放的多層固體藥物緩釋劑型。
[0004]本發明的技術解決方案是:` 一種多層固體藥物劑型，包括:
一個含部分活性藥物成分的核心；
一個覆蓋核心的具滲透性和不溶性的第一層包衣層；
一個覆蓋具滲透性和不溶性第一層包衣層的含部分活性成分的藥物層；及 一個覆蓋藥物層的具滲透性和不溶性的第二層包衣層。
[0005]本發明的進一步改進在于:其中核心是一種片劑。
[0006]本發明的進一步改進在于:其中核心是一種小丸。
[0007]本發明的進一步改進在于:其中的具滲透性和不溶性的第一層包衣層和/或第二層包衣層含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一個材料為具高滲透性、pH非依賴性、可膨脹型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二個材料為具低滲透、PH非依賴型可膨脹型材料，其中第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為4:1 - 1:4。
[0008]本發明的進一步改進在于:其中的第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為3:1 — 1:3。
[0009]本發明的進一步改進在于:其中的第一個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾，第二個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾。
[0010]本發明的進一步改進在于:其中具滲透性和不溶性的第一層包衣層和/或第二層包衣層含乙基纖維素。
[0011]本發明的進一步改進在于:其中含部分活性藥物成分的藥物層含一種粘合劑。
[0012]本發明的進一步改進在于:其中粘合劑為選之淀粉、明膠、玉米蛋白、瓜膠、羥乙基纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、微晶纖維素及其中的任何組合。[0013]本發明的進一步改進在于:其中活性藥物成分為用于治療糖尿病、心血管病或中樞神經系統疾病的藥物，包括二甲雙胍或及其鹽、美托洛爾或及其鹽、地爾硫卓或及其鹽。
[0014]一種多層固體藥物劑型，包括:
一個有隔離層包衣含部分活性藥物成分的核心；
一個覆蓋有隔離層包衣核心的具滲透性和不溶性的第一層包衣層；
一個覆蓋具滲透性和不溶性第一層包衣層的含部分活性成分的藥物層；
一個覆蓋藥物層的具滲透性和不溶性的第二層包衣層；及
可自由選擇的，一個在藥物層與具滲透性和不溶性包衣層之間的隔離層。
[0015]本發明的進一步改進在于:其中有隔離層包衣的核心是一種片劑。
[0016]本發明的進一步改進在于:其中有隔離層包衣的核心是一種小丸。
[0017]本發明的進一步改進在于:其中有隔離層包衣的核心含一個用一層水溶性聚合物包衣的核心。
[0018]本發明的進一步改進在于:其中的具滲透性和不溶性的第一層包衣層和/或第二層包衣層含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一個材料為具高滲透性、pH非依賴性、可膨脹型的甲基丙烯酸酯 共聚物，第二個材料為具低滲透、PH非依賴性、可膨脹型的甲基丙烯酸酯共聚物，第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為4:1
—1:4。
[0019]本發明的進一步改進在于:其中的第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為3:1 — 1:3。
[0020]本發明的進一步改進在于:其中第一個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾，第二個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾。
[0021]本發明的進一步改進在于:其中具滲透性和不溶性的第一層包衣層和/或第二層包衣層含乙基纖維素。
[0022]本發明的進一步改進在于:其中含部分活性藥物成分的藥物層含一種粘合劑。
[0023]本發明的進一步改進在于:其中粘合劑選之淀粉、明膠、玉米蛋白、瓜膠、羥乙基纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素，微晶纖維素及其任何混合物的一種。
[0024]本發明的進一步改進在于:其中活性藥物成分為用于治療糖尿病、心血管病或中樞神經系統疾病的藥物，包括二甲雙胍或及其鹽、美托洛爾或及其鹽、地爾硫卓或及其鹽。
[0025]本發明與現有技術相比具有以下優點:本發明旨在為藥劑相關領域設計一種新型緩釋劑型。常規的單層膜控技術較難實現理想的藥物釋放曲線。本發明獨特的配方和設置形成了一個活性成分來自各個包裹層和核心的遞藥系統，其遞藥速率可更精確地設計和控制。根據本發明，制劑科學家能夠設計固體劑型來提供活性成分多種不同的釋放曲線來實現所需的緩釋曲線，準確控制遞藥速率，達到藥物治療的要求。
[0026]【專利附圖】
【附圖說明】: 圖1為本發明的結構示意圖；
圖2為單層包衣片的溶出度結果圖；圖3為單層包衣片的溶出曲線圖；
圖4為多層緩釋片溶出度結果圖；
圖5為多層鹽酸二甲雙胍緩釋片劑溶出曲線圖；
圖中標號:1_核心、2-第一層透膜包衣、3-藥物層、4-第一層透膜包衣、5-顏色包衣。
[0027]【具體實施方式】:
為了加深對本發明的理解，下面將結合實施例和附圖對本發明作進一步詳述，下列實施例僅用于解釋本發明，并不構成對本發明保護范圍的限定。
[0028]一種多層固體藥物劑型， 包括 一個含部分活性藥物成分的核心I ;
一個覆蓋核心I的具滲透性和不溶性的第一層包衣層2 ；
一個覆蓋具滲透性和不溶性第一層包衣層2的含部分活性成分的藥物層3 ;及一個覆蓋上述藥物層3的具滲透性和不溶性的第二層包衣層4。
[0029]其中核心I是一種片劑或一種小丸。其中具滲透性和不溶性的第一層包衣層2和/或第二層包衣層4含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一個材料為具高滲透性、pH非依賴性、可膨脹型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二個材料為具低滲透、pH非依賴型可膨脹型材料，其中第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為4:1 一 1:4。其中的第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為3:1 - 1:3。其中的第一個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾，所述的第二個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾。其中具滲透性和不溶性的第一層包衣層2和/或第二層包衣層4含乙基纖維素。其中含部分活性藥物成分的藥物層3含一種粘合劑。其中粘合劑為選之淀粉、明膠、玉米蛋白、瓜膠、羥乙基纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、微晶纖維素及其中的任何組合。其中活性藥物成分為用于治療糖尿病、心血管病或中樞神經系統疾病的藥物，包括二甲雙胍或及其鹽、美托洛爾或及其鹽、地爾硫卓或及其鹽。
[0030]一種多層固體藥物劑型，包括:
一個有隔離層包衣含部分活性藥物成分的核心I ;
一個覆蓋有隔離層包衣核心I的具滲透性和不溶性的第一層包衣層2 ；
一個覆蓋具滲透性和不溶性第一層包衣層2的含部分活性成分的藥物層3 ；
一個覆蓋上述藥物層3的具滲透性和不溶性的第二層包衣層4 ;及
可自由選擇的，一個在藥物層3與具滲透性和不溶性包衣層2、4之間的隔離層。
[0031]其中有隔離層包衣的核心I是一種片劑或一種小丸。其中有隔離層包衣的核心I含一個用一層水溶性聚合物包衣的核心。其中的具滲透性和不溶性的第一層包衣層2和/或第二層包衣層4含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一個材料為具高滲透性、pH非依賴性、可膨脹型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二個材料為具低滲透、pH非依賴性、可膨脹型的甲基丙烯酸酯共聚物，第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為4:1 一 1:4。其中第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為3:1 - 1:3。其中第一個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾，所述第二個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾。其中具滲透性和不溶性的第一層包衣層2和/或第二層包衣層4含乙基纖維素。其中含部分活性藥物成分的藥物層3含一種粘合劑。其中粘合劑選之淀粉、明膠、玉米蛋白、瓜膠、羥乙基纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素，微晶纖維素及其任何混合物的一種。其中活性藥物成分為用于治療糖尿病、心血管病或中樞神經系統疾病的藥物，包括二甲雙胍、美托洛爾、地爾硫卓或其鹽。
[0032]在一個較佳實施例子中，核心含一部分治療劑量的活性藥物成分和藥用輔料。此處所指的活性藥物成分是藥用化合物或其鹽。上述活性藥物成分可根據本領域中已知的方法與輔料混合加工制成小丸或壓制成片芯。
[0033]在一個具體實施例子中，上述核心含一種粘合劑。
[0034]本領域中已知適宜的粘合劑包括但不局限于淀粉、明膠、玉米蛋白、瓜膠、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素以及其中的任何組合。
[0035]在一具體實施例子中，核心用羥丙基纖維素和聚乙烯砒咯烷酮的混合物作為粘合劑。
[0036]在一個較佳的具體實施例子中，核心用第一層具滲透性和不溶性的包衣膜包衣以調節藥物從核心中釋放出來的速度。
[0037]核心可以通過薄膜包衣或壓片包衣等技術包上一層或多層腸溶包衣、隔離層包衣、或屏障包衣。為了達到預期目的，可使用多層包衣。而且，核心可以設計為瞬釋、控釋、緩釋、或有針對性的延遲釋放的任何一種，以達到所需的性能。這些術語的定義對本領域的專業人員是清楚的。此外，制劑的釋放曲線也可受制劑組分的類別及其級別的影響。
`[0038]包衣可應用于片劑、或模塑片、或擠出片、膠囊、微丸、小丸、小珠、顆粒或粉末。包衣可通過使用包衣材料的水分散體或將包衣材料溶解在適當的溶劑中所得溶液來完成。其它添加劑及其級別和主要包衣材料的選擇將取決于每個產品的特定需要而定。
[0039]包衣層可以也通常確實含增塑劑，也可能含其它包衣輔料如著色劑、滑石粉或硬脂酸鎂，這些對本領域的技術人員是眾所周知的。合適的增塑劑包括:檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰化單甘酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇、和鄰苯二甲酸二丁酯等。具體是，甲基丙烯酸酯共聚物包衣通常含10-25%重量的增塑劑，尤其是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和乙酰基檸檬酸三乙酯。本發明采用常規包衣技術如鍋式噴霧包衣技術來包衣。本發明也考慮用流化床噴霧技術來進行藥片包衣。
[0040]除用增塑劑來增溶或分散包衣材料以外，包衣層也可添加促滲劑、著色劑、抗粘劑、表面活性劑、消泡劑、潤滑劑、穩定劑等，以改善包衣過程和產品性能。
[0041]包衣工藝經常涉及將包衣液噴到底物上。包衣溶液可以是不含分散介質的熔融包衣成分液體，也可以是將包衣成分溶解或混懸在水介質、有機溶劑或其混合液中所得溶液。在包衣結束時，殘留的分散介質可以通過利用適當的干燥過程，如真空蒸發、加熱、或用干燥的氣流而不加熱的方法除去使其達到所需的水平。[0042]溶劑型包衣是指將包衣成分溶解或分散在有機溶劑中。溶劑最好是其沸點和蒸發系數均比水低。為了獲得適當的粘度和增溶效果，常會用到混合有機溶劑或水與有機溶劑的混合溶媒。典型溶劑包括乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯等。根據需要，可以添加適當的聚合物。纖維素衍生物和聚甲基丙烯酸酯尤其適合于溶劑型包衣。攪拌或加熱可促進包衣材料的溶解和增溶過程。也可添加增塑劑來促進溶解。著色劑和抗粘劑也可根據需要而使用。
[0043]以下是舉例陳述而不是有意限制本發明的范圍。
[0044]一個通用性方案描述如下:
在一個較佳的具體實施例子中，片芯用第一層膜覆蓋。用本領域中已知的方法，覆蓋包括對藥片的局部覆蓋或完整覆蓋。在一個具體實施例子中，片芯用形成具滲透性包衣膜的材料完整覆蓋。在一個較佳的具體實施例子中，具滲透性的包衣膜是用可控制片芯釋放活性藥物成分的組分形成。
[0045]在另一個較佳的具體實施例子中，第一層具滲透性和不溶性的包衣層含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一個材料為具高滲透性、PH非依賴性、可膨脹型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二個材料為具低滲透性、PH非依賴性、可膨脹型的甲基丙烯酸酯共聚物。在這非限制性的示例中，較佳的混合物是由尤特奇-RL (Eudragit? RL)和尤特奇-RS(Eudragit? RS)混合而成。在一個較佳的實施例子中，尤特奇-RL和尤特奇-RS的比例為4:1 - 1:4。在另一個較佳的具體實施例子中，尤特奇-RL和尤特奇-RS的比例為3:1 -1:3。
[0046]尤特奇-RL和尤特奇-RS為不溶性具滲透性的聚合物，具有pH非依賴性的可膨脹性質。尤特奇-RL具有高滲透性，尤特奇-RS具有低滲透性。因此，這兩個聚合物被用來對鹽酸二甲雙胍(MFH)片包衣進行評估。用尤特奇-RL和尤特奇-RS兩種聚合物以比率為4:1,1:1和1:4的混合物作為包衣層的處方進行篩選研究。瞬釋(IR)片芯用這些處方分別進行包衣使其形成有相同理論增重的一層連續包衣膜。表1列出了包衣片的處方成分。
[0047]如表1所列，包衣膜含尤特奇-RL和尤特奇-RS作為控制釋放速率的聚合物、檸檬酸三乙酯作為增塑劑、滑石粉作為抗粘劑。所成單層包衣片的溶出度結果見圖2。該圖中的溶出度數據顯示，包衣膜對藥物有滲透性，而且，在單層包衣膜中使用不同比率的尤特奇-RL和尤特奇-RS可以提供范圍廣泛的溶出度，但有明顯滯后釋放的不足。
[0048]表1篩選用含單層包衣膜的處方
【權利要求】
1.一種多層固體藥物劑型，其特征在于:多層固體藥物劑型包括: 一個含部分活性藥物成分的核心(1); 一個覆蓋上述核心(1)的具滲透性和不溶性的第一層包衣層(2)； 一個覆蓋上述具滲透性和不溶性第一層包衣層(2)的含部分活性成分的藥物層(3);及 一個覆蓋上述藥物層(3)的具滲透性和不溶性的第二層包衣層(4)。
2.如權利要求1所述劑型，其特征在于:其中所述核心(1)是一種片劑。
3.如權利要求1所述劑型，其特征在于:其中所述核心(1)是一種小丸。
4.如權利要求1所述劑型，其特征在于:其中所述的具滲透性和不溶性的第一層包衣層(2)和/或第二層包衣層(4)含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一個材料為具高滲透性、PH非依賴性、可膨脹型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二個材料為具低滲透、pH非依賴型可膨脹型材料，其中第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為4:I — 1:4。
5.如權利要求4所述劑型，其特征在于:其中所述的第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為3:1 - 1:3。
6.如權利要求4和權利要求5所述劑型，其特征在于:其中所述的第一個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾，所述的第二個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾。
7.如權利要求1所述劑型，其特征在于:其中所述具滲透性和不溶性的第一層包衣層(2)和/或第二層包衣層(4)含乙基纖維素。
8.如權利要求1所述劑型，其特征在于:其中所述含部分活性藥物成分的藥物層(3)含一種粘合劑。
9.如權利要求8所述劑型，其特征在于:其中所述粘合劑為選之淀粉、明膠、玉米蛋白、瓜膠、羥乙基纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、微晶纖維素及其中的任何組合。
10.如權利要求1所 述劑型，其特征在于:其中所述活性藥物成分為用于治療糖尿病、心血管病或中樞神經系統疾病的藥物，包括二甲雙胍或及其鹽、美托洛爾或及其鹽、地爾硫卓或及其鹽。
11.一種多層固體藥物劑型，其特征在于:多層固體藥物劑型包括 一個有隔離層包衣含部分活性藥物成分的核心(I); 一個覆蓋上述有隔離層包衣核心(I)的具滲透性和不溶性的第一層包衣層(2)； 一個覆蓋上述具滲透性和不溶性第一層包衣層(2)的含部分活性成分的藥物層(3)； 一個覆蓋上述藥物層(3)的具滲透性和不溶性的第二層包衣層(4)；及 可自由選擇的，一個在藥物層(3)與具滲透性和不溶性包衣層(2、4)之間的隔離層。
12.如權利要求11所述劑型，其特征在于:其中所述有隔離層包衣的核心(I)是一種片劑。
13.如權利要求11所述劑型，其特征在于:其中所述有隔離層包衣的核心(I)是一種小丸。
14.如權利要求11所述劑型，其特征在于:其中所述有隔離層包衣的核心(I)含一個用一層水溶性聚合物包衣的核心。
15.如權利要求11所述劑型，其特征在于:其中所述的具滲透性和不溶性的第一層包衣層(2)和/或第二層包衣層(4)含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一個材料為具高滲透性、PH非依賴性、可膨脹型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二個材料為具低滲透、pH非依賴性、可膨脹型的甲基丙烯酸酯共聚物，第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為4:1 一 1:4。
16.如權利要求15所述劑型，其特征在于:其中所述的第一個甲基丙烯酸酯共聚物與第二個甲基丙烯酸酯共聚物的比率為3:1 - 1:3。
17.如權利要求15和權利要求16所述劑型，其特征在于:其中所述第一個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾，所述第二個甲基丙烯酸酯共聚物為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩爾質量約為32000克/摩爾。
18.如權利要求11所述劑型，其特征在于:其中所述具滲透性和不溶性的第一層包衣層(2)和/或第二層包衣層(4)含乙基纖維素。
19.如權利要求11所述劑型，其特征在于:其中所述含部分活性藥物成分的藥物層(3)含一種粘合劑。
20.如權利要求19所述劑型，其特征在于:其中所述粘合劑選之淀粉、明膠、玉米蛋白、瓜膠、羥乙基纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素，微晶纖維素及其任何混合物的一種。
21.如權利要求11所述劑型，其特征在于:其中所述活性藥物成分為用于治療糖尿病、心血管病或中樞神經系統疾病的藥物，包括二甲雙胍或及其鹽、美托洛爾或及其鹽、地爾硫卓或及其鹽。
【文檔編號】A61K31/554GK103637999SQ201310673039
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月12日 優先權日:2013年12月12日
【發明者】陳義生, 張國華, 劉曼曼 申請人:南通聯亞藥業有限公司