一種磷酸鈣基復合自固化骨修復材料及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種磷酸鈣基復合自固化骨修復材料及其制備方法。通過將具有快速凝固、快速降解、生物活性與骨傳導性的透鈣磷石骨水泥和具有良好力學性能、生物相容性的羥基磷灰石骨水泥結合起來，輔以結構增強和摻雜改性技術，制備出一種新型磷酸鈣基骨修復材料，其初凝時間為3-10min，終凝時間為12-20min，固化后的抗壓強度為21.2-40.0MPa，14天降解率可達18.2％，適合于人體非負載部位骨缺損的修復。本發明和現有技術相比成本低、產品質量穩定、力學綜合性能優良，擁有可降解性、骨傳導性和阻礙X射線性的優點，能夠緩釋鍶離子，從而延長鍶離子對植入部位的藥理性治療功效，適用于工業化大批量生產。
【專利說明】一種磷酸鈣基復合自固化骨修復材料及其制備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明屬于骨缺損修復醫用材料領域，特別涉及一種新型磷酸鈣基復合自固化骨 修復材料。
【背景技術】：
[0002] 骨折、骨缺損的修復是骨科領域長期未解決的重大問題，骨移植是治療骨缺損的 主要手段和方法，包括自體骨移植、異體骨移植、生物陶瓷及骨水泥等。自體骨移植是修復 重建的一種最有效的材料，然而此種手段必須以犧牲人體部分正常組織為代價，來修復病 損或缺損骨，增加手術創傷，且供骨來源有限，很難根據缺損部位準確塑形，挖肉補瘡、以創 傷治療創傷，導致患者須承受第二次手術痛苦及供骨區并發癥；此外，供骨區可能出現形態 和功能障礙。異體骨移植是另一種選擇（包括同種異體，即人的骨頭以及異種異體，即牛、 豬等的骨頭以及它們的處理物、衍生物等），但它們存在不同程度的免疫排斥反應，及潛在 的血液病源傳播危險。生物活性陶瓷作為骨充填材料已經在臨床上大量應用，但由于這些 材料都是高溫燒結后的塊狀或顆粒狀，不具有可塑性。醫生在手術過程中無法按照病人骨 缺損部位任意塑型，而且不能完全充填異形骨空穴。另一方面，人工關節的固定、不穩定 性骨折的內固定等同樣也需要一種新的生物醫用材料一生物骨水泥。生物骨水泥在發展過 程中形成了兩大體系：生物相容性較差的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)骨水泥和生物相容性 良好的磷酸鈣骨水泥。
[0003] PMMA骨水泥是一種以聚甲基丙烯酸甲酯為主，常溫下可以自行固化的樹脂，由于 其具有可塑性及良好的粘結性，在臨床上常被用于骨缺損、骨癌刮除后的空洞填充修復和 人工關節假體的固定。目前臨床應用的PMMA疲勞壽命長，抗張強度和彈性模量高，已接近 皮質骨；具有生物惰性，不與人體組織發生反應；骨組織能長入骨水泥中獲得生物學固定， 從而保證了骨水泥的生物醫學性能。但是PMMA骨水泥在臨床應用中存在以下問題：固化 過程強放熱，會引起周圍組織的損傷；固化體生物相容性差，在體內不能降解；由于其固化 過程強放熱性也不能作為生物活性物質的載體，從而限制了它在臨床上的應用。
[0004] 目前國內PMMA骨水泥市場被Stryker、Depuy等外國公司占領，國內天津合成樹脂 工業研究所生產的PMMA骨水泥僅占少量份額。而且Stryker、D印uy公司的PMMA骨水泥產 品價格昂貴（800元/20g)，因此，若能開發出性能優良、價格低廉的國產新型骨水泥骨修復 材料則可以極大地降低目前的臨床材料費用，從而讓更多的患者接受治療。
[0005] 上世紀80年代，科技工作者開發了一種新型的骨修復材料，具有生物活性的膠凝 材料一磷酸I丐生物活性水泥（Calcium Phosphate cement, CPC)。在世界范圍內引起極大的 關注。CPC是由幾種磷酸鈣鹽粉末組成的混合物與調和液發生水化凝固反應，在生理條件下 具有自固化能力及降解活性、成骨活性的骨修復材料。
[0006] CPC能在一定的溫度（37°C )、濕度（100% )下發生水化反應得到與人體骨組織相 近的固化產物。對人體非負重部位的修復，與傳統的人工骨材料相比，CPC更符合臨床使用 的要求，例如各種良性骨腫瘤刮除后的缺損填充、顱面骨缺損的修復、筋骨供骨區的填塞以 及牙根管的充填。因此CPC具有優異的性能和廣闊的應用前景。
[0007] CPC的優越性能體現在以下方面：（1)良好的生物相容性，水化產物與人體骨的無 機質類似，植入后和宿主骨形成骨性結合；（2)操作方便，可以任意塑型，克服了羥基磷灰 石（HA)陶瓷難以塑型的缺點；（3)水化過程的放熱小，克服了 PMMA聚合過程中放出大量熱 量灼傷周圍組織的缺點；(4)可吸收性，隨著植入時間的延長逐漸降解并被吸收，最終被宿 主組織所代替；(5)生物活性，可以在材料表面形成HA，和周圍的松質骨形成緊密、直接、突 起樣接合；(6)可以促進細胞的功能和表達；（7)骨傳導性，可以為新骨的形成提供模板和 支架；(8)具有比松質骨高的抗壓強度。
[0008] 根據固化產物的不同，磷酸鈣骨水泥可以分為兩種：羥基磷灰石型和透鈣磷石型。 羥基磷灰石型骨水泥最先由美國科學家Brown及Chow研究開發，粉劑由兩種或兩種以上的 磷酸鈣鹽粉末組成，如酸性的磷酸氫鈣（DCPD)和堿性的磷酸四鈣（TTCP)，其Ca、P的化學 計量比在1. 67左右；液劑可以用水、稀憐酸、生理鹽水、手術部位的血液等。將粉劑和液劑 按一定比例混合后形成膏狀物，在人體生理環境下不同磷酸鈣鹽之間發生水化反應以及副 產物間的反應，最終可自行轉化為與人體骨結構相似的羥基磷灰石，這種CPC凝固后強度 較高，且生物相容性好；但是，羥基磷灰石型骨水泥材料雖然也具有一定的孔隙率，但由于 空隙尺度為納米級或亞微米級，缺少促使骨組織生長的大孔，不但骨細胞不能長入，連組織 液也難以滲入，該材料在體內的降解吸收過程是逐層進行的，因而吸收率低，降解緩慢，阻 礙了新骨組織的生成和重建，導致這類CPC在臨床應用上存在降解速率過慢的問題。
[0009] 針對這個問題，1987年Mirtchi和Lemaitre等人提出了一種水化產物為透I丐磷 石（Dicalcium Phosphate Dihydrate，DCPD)的磷酸|丐骨水泥；這種骨水泥的組成主要 為 β-憐酸三?丐（β-Tricalcium Phosphate, β-TCP)或 α-憐酸三|丐（a-Tricalcium Phosphate, a-TCP)、酸性憐酸二氫|丐（Monocalcium Phosphate Monohydrate，MCPM)和微 量的緩凝劑組成，其Ca、P的化學計量比在1. 0左右；由于在體內環境下DCPD的溶解度高 于HA，因此這類CPC的降解性相比于羥基磷灰石骨水泥有顯著提高，并且這類材料在植入 后還具有良好的骨傳導性，能夠傳導成骨性細胞遷移和骨組織內生長。但是，這種材料在 應用上仍然存在著一些缺陷，主要體現在：透鈣磷石骨水泥呈酸性，植入體內可能會引起周 圍組織輕微的炎癥反應；雖然凝固較快，降解率高，但凝固之后結構酥松，氣孔率高，強度較 低，只能用于非承重骨缺損的修復。
[0010] 根據檢索得知，目前國內已經有若干羥基磷灰石型磷酸鈣骨水泥的相關專利申請 (申請號為 201010232747. 1 ;200810167872· 1 ;200610113465· 3 ;201010201897· 6 等數十 篇），主要側重于羥基磷灰石型骨水泥的制備及改性；而涉及透鈣磷石型骨水泥的專利申 請較少（申請號為200710047442. 1)。
[0011] 基于上述羥基磷灰石型骨水泥和透鈣磷石型骨水泥各自的特點，本發明提出的設 想是將羥基磷灰石骨水泥和透鈣磷石骨水泥復合在一起，結合結構增強和摻雜改性技術， 開發出一種既具有高強度又易于降解的新型磷酸鈣基復合自固化骨修復材料。
[0012] 鑒于本發明所闡述的骨修復材料具有廣泛的應用背景，所開發的工藝技術又能被 其它功能材料所借鑒，因而具有明顯的產業化前景。同時，本發明的實施、完成和產業化又 能形成一套較為系統的自主知識產權體系，有利于國內產品與國外公司和跨國集團的產品 競爭，為打破國外壟斷、降低治療成本和患者負擔創造條件。
【發明內容】
[0013] 本發明的目的是提供一種新型磷酸鈣基復合自固化骨修復材料及其制備方法和 用途；通過將透鈣磷石骨水泥快速凝固、快速降解、生物活性與骨傳導性優良的特點和羥基 磷灰石骨水泥良好的力學性能、生物相容性的特點結合起來，輔以結構增強和摻雜改性技 術，開發出一種新型磷酸鈣基復合自固化骨修復材料，適用于人體骨缺損的修復。
[0014] 根據上述目的，本發明的技術方案為：
[0015] 本發明所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料由粉劑和液劑兩部分組成；粉劑的 成分包括具有一定粒度分布的磷酸四鈣，磷酸三鈣（β-磷酸三鈣或α-磷酸三鈣或兩者的 混合物）和磷酸二氫鈣；通過對粉體粒度分布的選擇實現骨水泥的結構增強；任選摻入一 定量的焦磷酸鹽（焦磷酸鈣、焦磷酸鈉中的一種或兩種）作為礦化抑制劑調整骨水泥的固 化速率；或者任選加入一定量的鍶磷酸鹽（磷酸鍶或磷酸氫鍶的一種或兩種）實現骨水泥 的性能提高和X射線阻礙性。
[0016] 鍶（Sr)是人體中存在的一種微量元素，在骨中的含量約占其重量的0.01%，人體 中含有的99%以上的Sr、Ca均積聚在骨骼之中。Sr與Ca均屬堿土金屬，具有許多相似的 性質。以離子形態存在的Sr 2+分享著與Ca2+相同的生理路線，最終沉積在骨的礦化結構中。 已有研究表明，鍶具有以下特殊藥理作用：（1)在骨骼病區的礦化與重建方面，低劑量的鍶 有利于增加骨的質量與體積，目前尚未發現它對礦化形貌和礦化物化學組成產生不利的影 響。（2)在骨代謝方面，外界不斷供給條件下，鍶在骨中的含量因體內解剖學位置不同而異， 并發現鍶可以與骨中磷灰石晶體表面的少量鈣發生交換。（3)鍶具有增強骨傳導性的作用。 (4)在治療骨質疏松病癥方面，鍶也發揮了顯著療效，近年研究表明，鍶具有刺激骨的形成、 抑制骨再吸收的作用。（5)低劑量的鍶（〈10% )置換磷灰石中部分鈣而獲得的含鍶羥基磷 灰石，不僅具有比純羥基磷灰石更好的組織相容性、骨傳導性、甚至骨誘導能力也在一定程 度上增強；還能夠改變骨水泥溶解動力學，提高體系的生物降解性。因此，將鍶摻入磷酸鈣 骨水泥中，獲得含鍶磷灰石產物，既可保持傳統骨水泥諸多優點，又可充分發揮鍶或者含鍶 磷灰石的上述良好藥理性能或生物學性能。
[0017] 粉劑中的磷酸三鈣有兩種不同粒度分布，分別為1-90 μ m和200-500 μ m，大粒徑 的磷酸三鈣彌散分布在骨水泥中能有效提高材料的力學性能。
[0018] 本發明所述磷酸鈣基復合自固化骨修復材料的粉劑原料是本領域技術人員熟知 的，可以通過下述方法制備：
[0019] 磷酸四鈣（TTCP):將一水磷酸氫鈣（分析純）與碳酸鈣（分析純）按1:1的摩爾 比在球磨機上球磨混合10-60min，然后將混合料移到高溫爐中以100-250°C /h的速率升溫 至1300-1600°C，保溫l_3h后將坩堝從爐膛中取出在空氣中急冷，得到的固相粉末，裝入球 磨機干磨至粉狀，過篩，即可得到磷酸四鈣粉末，密封保存于干燥器中備用。
[0020] 磷酸三鈣（TCP):將一水磷酸氫鈣（分析純）與碳酸鈣（分析純）按2:1的摩爾 比在球磨機上球磨混合10-60min，然后將混合料移到高溫爐中以100-250°C /h的速率升溫 至800-1500°C，保溫l_3h后自然冷卻，得到的固相粉末裝入球磨機干磨至粉狀，過篩，即可 得到磷酸三鈣粉末，密封保存于干燥器中備用。
[0021] 鍶磷酸鹽粉末：將鍶磷酸鹽（分析純）在100-13(TC烘干12h，冷卻后，裝入球磨機 干磨10-60min，研磨至粉狀，過篩，即可得到鍶磷酸鹽粉末，密封保存在干燥器中備用。
[0022] 無水磷酸二氫鈣（MCPM):將一水磷酸二氫鈣（分析純）在100-13(TC烘干12h，發 生脫水作用，冷卻后，裝入球磨機干磨10-60min，研磨至粉狀，過篩，即可得到磷酸二氫鈣粉 末，密封保存在干燥器中備用。
[0023] 焦磷酸鈣（CPP)粉末：將焦磷酸鈣（分析純）在100-130°C烘干1?1后，裝入球磨 機干磨10_60min，研磨至粉狀，過篩，即可得到焦磷酸鈣粉末，密封保存在干燥器中備用。
[0024] 焦磷酸鈉（NPP):將十水焦磷酸鈉（分析純）在100-130°C烘干12h，發生脫水作 用，冷卻后，裝入球磨機干磨10_60min，研磨至粉狀，過篩，即可得到焦磷酸鈉粉末，密封保 存在干燥器中備用。
[0025] 本發明中所述的液劑選自磷酸鹽（磷酸氫鈉或磷酸二氫鈉等）溶液和酸（檸檬 酸、磷酸或焦磷酸等）溶液中的一種或多種的混合物，同時可以含有一定量的分散劑，如聚 乙二醇。
[0026] 本發明所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料的使用方法為將復合粉劑與液劑 按固液質量比為1. 5-5:1的比例充分調和0. 5-lmin，即得到用于人體骨缺損修復的磷酸鈣 自固化骨修復材料。材料的使用可以是直接膏體填充方法，可以是注射的方法，也可以是經 皮椎體成形術的方法，還可以是預先固化成型的固化體在手術中植入。采用本發明的制備 工藝制成的骨水泥，其固化最終產物為含鍶的透鈣磷石和羥基磷灰石的混合物。
[0027] 根據上述目的和成分、工藝原理，本發明具體的技術方案為：
[0028] -種適用于人體骨修復的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料，是由磷酸鈣系列復合 粉劑和液劑組成的糊狀物，以質量百分含量計，復合粉劑的成分為：磷酸四鈣60-70%，磷 酸三鈣15-25 %，磷酸二氫鈣5-15 %，焦磷酸鹽0-5 %和鍶磷酸鹽0-10 % ;所述液劑選自磷 酸鹽溶液或酸溶液中的一種或它們以任意比例組成的混合溶液，還可以含有一定量的分散 齊[J，如聚乙二醇；用于液劑的磷酸鹽選自磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉中的一種或兩種混合； 用于液劑的酸選自朽 1檬酸、磷酸和焦磷酸中的一種或多種混合；復合粉劑與液劑調和的固 液質量比為1.5-5:1。
[0029] 在如上所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料中磷酸四鈣（TTCP)的質量百分含 量優選為62-65% ;粒度分布范圍為1-90 μ m，優選為1-30 μ m。
[0030] 在如上所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料中磷酸三鈣（TCP)選自β-磷酸三 鈣、α-磷酸三鈣或兩者的混合物；其中磷酸三鈣的質量百分含量優選為17-23%，具有兩 種不同粒度分布，分別為1-90 μ m(比如20 μ m、40 μ m、60 μ m、80 μ m)和180-500 μ m(比如 210 μ m、240 μ m、270 μ m、300 μ m、350 μ m、400 μ m、450 μ m)，大粒徑的磷酸三鈣彌散分布在 骨水泥中能有效提高材料的力學性能；小粒徑分布范圍優選為1-30 μ m ;大粒徑分布范圍 優選為230-325 μ m;小粒徑磷酸三鈣的質量百分含量優選為10-13% (指占磷酸鈣基復合 自固化骨修復材料的質量比），大粒徑磷酸三鈣的質量百分含量優選為7-10% (指占磷酸 鈣基復合自固化骨修復材料的質量比）。
[0031] 在如上所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料中磷酸二氫鈣（MCPM)的質量百分 含量優選為8-13%;其粒度分布范圍為1-90 μ m(比如20 μ m、40 μ m、60 μ m、80 μ m)，優選為 1-30 μ m〇
[0032] 在如上所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料中焦磷酸鹽選自焦磷酸鈣（CPP) 或焦磷酸鈉（NPP)中的一種或兩種；焦磷酸鹽的質量百分含量優選為1-3%;粒度分布范圍 為 1-90 μ m (比如 10 μ m、20 μ m、40 μ m、60 μ m、80 μ m)，優選為 1-30 μ m。
[0033] 在如上所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料中鍶磷酸鹽選自磷酸鍶（SP)或 磷酸氫鍶（SHP)的一種或兩種；鍶磷酸鹽的質量百分含量優選為4-7% ;粒度分布范圍為 1-90 μ m (比如 10 μ m、20 μ m、40 μ m、50 μ m、70 μ m)，優選為 1-30 μ m。
[0034] 在如上所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料中磷酸鹽溶液選自磷酸氫鈉或磷 酸二氫鈉或兩者的混合溶液，其特征在于磷酸根的摩爾濃度范圍為〇. 1-1. 〇mol/l (比如 0· 2mol/l、0. 5mol/l、0. 8mol/l)，優選為0· 4-0. 6mol/l，由磷酸鹽引入的氫的摩爾濃度范圍 為 0· 5-1. 5mol/l (比如 0· 7mol/l、l. 0mol/l、l. 3mol/l)，優選為 0· 6-1. Omol/1。
[0035] 在如上所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料中用于液劑的酸選自檸檬酸 (C6H 807)或磷酸（Η3Ρ04)或焦磷酸（Η4Ρ 207)中的一種或多種混合，其特征在于酸的摩爾濃度 0· 1-1. Omol/1 (比如 0· 2mol/l、0. 5mol/l、0. 8mol/l)，優選為 0· 1-0. 6mol/l。
[0036] 在如上所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料的液劑中添加分散劑聚乙二醇，其 中聚乙二醇的分子量范圍為200-800,優選為200或400 ;其在液劑中的質量百分含量為 1-10% (比如 2%、5%、7%、9% )，優選為 1-3%。
[0037] 在如上所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料的制備方法，其特征在于具體工藝 步驟為：
[0038] 磷酸四鈣粉體的制備：采用固固法制備；將一水磷酸氫鈣（分析純）與分析純碳 酸鈣（分析純）按1:1的摩爾比在球磨機上球磨混合10-60min，優選為10-30min，然后將 混合料移到高溫爐中以l〇〇_250°C /h的速率升溫至1300-1600°C，優選升溫速率為150°C / h，優選熱處理溫度為1500°C，保溫l_3h，優選保溫時間為2h ;后將裝有混合料的坩堝從爐 膛中取出在空氣中急冷，得到的固相粉末，裝入球磨機干磨0. Ι-lh，優選為0. 5h，研磨至粉 狀，過400目篩，即可得到磷酸四鈣粉末。
[0039] 磷酸三鈣粉體的制備：將一水磷酸氫鈣（分析純）與碳酸鈣（分析純）按2:1的 摩爾比在球磨機上球磨混合10-60min，優選為10-30min，然后將混合料移到高溫爐中以 100-250°C /h的速率升溫至800-1500°C，優選升溫速率為150°C /h，制備β -磷酸三鈣的 優選熱處理溫度為800-1000°C，制備α-磷酸三鈣的優選熱處理溫度為1200-1300°C，保 溫l-3h，優選保溫時間為2h ;自然冷卻后得到的固相粉末，裝入球磨機干磨0. Ι-lh，優選為 〇.5h，研磨至粉狀，在32目，45目，65目，80目，400目篩網條件下分級篩分，即可得到不同 粒度分布的磷酸三鈣粉末。
[0040] 鍶磷酸鹽：將鍶磷酸鹽（分析純）在100-130°c烘干12h，優選烘干溫度為120°C， 冷卻后，裝入球磨機干磨10_60min，優選為10-30min，研磨至粉狀，過400目篩，即可得到鍶 磷酸鹽粉末。
[0041] 無水磷酸二氫鈣：將一水磷酸二氫鈣（分析純）在100-13(TC烘干12h，優選烘干 溫度為120°C，冷卻后，裝入球磨機干磨10-60min，優選為10-30min，研磨至粉狀，過400目 篩，即可得到磷酸二氫鈣粉末。
[0042] 焦磷酸鹽：將焦磷酸鹽（分析純）在100-13(TC烘干12h，優選烘干溫度為120°C， 冷卻后，裝入球磨機干磨10_60min，優選為10-30min，研磨至粉狀，過400目篩，即可得到焦 磷酸鹽粉末。
[0043] 粉劑的制備：將上述原材料按上述粉劑中各個成分的質量百分比進行球磨混合 0. 5-2h，優選為0. 5-lh，即可得到新型磷酸鈣基復合自固化骨修復材料的粉劑；
[0044] 液劑的制備：根據上述有關磷酸鹽溶液、用于液劑的酸以及分散劑的選擇要求配 制液劑；
[0045] 磷酸鈣基復合自固化骨修復材料的制備：將粉劑與液劑按固液質量比為 1. 5-5:1(可以選擇為2. 5 :1、3 :1、3. 5 :1、4. 5 :1)的比例充分調和0. 5-lmin(優選固液質量 比為2-4 :1)，即得到用于人體骨缺損修復的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料。
[0046] 經測試，采用本發明的工藝制備的骨修復材料均能達到初凝時間為3-10min，終凝 時間為12-20min，固化后抗壓強度為21. 2-40. OMPa，14天降解率可達18. 2%，適合于人體 非負載部位的骨缺損修復。
[0047] 本發明和現有技術相比成本低、產品質量穩定、力學綜合性能優良，擁有可降解 性、骨傳導性和阻礙X射線性的優點，適用于工業化大批量生產。含有鍶離子的產品還能夠 緩釋鍶離子，從而延長鍶離子對植入部位的藥理性治療功效。
[0048] 按照上述內容，在不脫離本發明上述基本技術思想的前提下，根據本領域的普遍 知識和技術手段，向磷酸鈣基復合自固化骨修復材料的粉體顆粒原料和調和液中添加其他 生物相容性和治療性藥物組分，都屬于本
【發明內容】
包括的多種形式的修改、替換和變更，均 屬于本發明的范圍。
【具體實施方式】
[0049] 為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，結合以下實施列，對本發明 進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發明，并不限定本 發明。
[0050] 根據本發明磷酸鈣基復合自固化骨修復材料粉、液劑的組成成分，采用本發明的 方法，制備了系列復合粉劑和液劑；將一定重量的骨水泥復合粉劑與一定重量的液劑用調 刀調和形成均勻一致的水泥漿料，填入直徑為4mm，高度為6mm的不銹鋼圓柱體模具中并施 加一定的壓力壓實，在37°C條件下放置lh后將制成的圓柱體試樣，稱重后置入37°C模擬體 液中，浸泡24h后對試樣的抗壓強度進行檢測，浸泡14天后干燥稱重，評價其降解率。骨水 泥粉劑和液劑的配方，固液質量比及性能數據列于下表。
[0051] 表1為本發明粉劑的組成成分表，表2為液劑的組成成分表，表3為粉液調和及固 液質量比，表4為本發明實施例性能數據。作為比較，表1中粉體配方12的固化產物為透 鈣磷石，配方13的固化產物為羥基磷灰石，其性能數據見表4中18,19。
[0052] 表1粉劑的組成成分表（質量百分含量％ )
[0053]
【權利要求】
1. 一種適用于人體骨修復的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料，其特征在于：所述的磷 酸鈣基復合自固化骨修復材料是由磷酸鈣系列復合粉劑和液劑組成的糊狀物，復合粉劑以 質量百分含量計的成分包括：磷酸四I丐60-70%，磷酸三|丐15-25%，磷酸二氫|丐5-15%，焦 磷酸鹽0-5 %和鍶磷酸鹽0-10 % ;所述液劑選自磷酸鹽溶液和酸溶液中的一種或它們以任 意比例混合的溶液，液劑中任選含有分散劑，分散劑優選為聚乙二醇；用于液劑的磷酸鹽選 自磷酸氫鈉或磷酸二氫鈉中的一種或兩種的混合；用于液劑的酸選自檸檬酸、磷酸或焦磷 酸中的一種或多種的混合；復合粉劑與液劑調和的固液質量比為1. 5-5:1。
2. 根據權利要求1所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料，其中磷酸四鈣的質量百分 含量為62-65% ;粒度分布范圍為1-90 μ m，優選為1-30 μ m。
3. 根據權利要求1-2中任一項所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料，其中磷酸三鈣 選自β-磷酸三鈣或α-磷酸三鈣或兩者的混合物；磷酸三鈣的質量百分含量為17-23%， 具有兩種不同粒度分布，分別為小粒徑分布范圍1-90 μ m和大粒徑分布范圍180-500 μ m， 小粒徑分布范圍優選為1-30 μ m ;大粒徑分布范圍優選為230-325 μ m ;小粒徑磷酸三鈣的 質量百分含量為1〇_13%，大粒徑磷酸三|丐的質量百分含量為7-10%。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料，其中磷酸二氫 鈣的質量百分含量優選為8-13% ;其粒度分布范圍為1-90 μ m，優選為1-30 μ m。
5. 根據權利要求1-4中任一項所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料，其中焦磷酸鹽 為焦磷酸鈣或焦磷酸鈉中的一種或兩種；焦磷酸鹽的質量百分含量優選為1-3 %;粒度分布 范圍為1-90 μ m，優選為1-30 μ m。
6. 根據權利要求1-5中任一項所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料，其中鍶磷酸鹽 為磷酸鍶或磷酸氫鍶的一種或兩種；鍶磷酸鹽的質量百分含量優選為4-7%;粒度分布范圍 為 1-90 μ m，優選為 1-30 μ m。
7. 根據權利要求1-6中任一項所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料，其中磷酸鹽 溶液為磷酸氫鈉或磷酸二氫鈉或兩者的混合溶液，其特征在于磷酸根的摩爾濃度范圍為 0· 1-1. Omol/1，優選為0· 4-0. 6mol/l，由磷酸鹽引入的氫的摩爾濃度范圍為0· 5-1. 5mol/ 1，優選為 〇· 6-L Omol/1。
8. 根據權利要求1-7中任一項所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料，其中用于液劑 的酸為檸檬酸（C6H 807)或磷酸（Η3Ρ04)或焦磷酸（Η4Ρ 207)中的一種或多種的混合物，其特征 在于，酸的摩爾濃度為〇· 1-1. 〇mol/l，優選為0· 1-0. 6mol/l。
9. 根據權利要求1-8中任一項所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料，其中的液劑中 分散劑為聚乙二醇，其特征在于，聚乙二醇的分子量范圍為200-800,優選為200或400 ;其 在液劑中的質量百分含量為1-10%，優選為1-3%。
10. 根據權利要求1-9中任一項所述的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料的制備方法， 其特征在于具體工藝步驟為： 1) 準備復合粉劑和液劑原料； 2) 將復合粉劑原料按配比進行球磨混合0. 5-2h，優選為0. 5-lh，即可得到磷酸鈣基復 合自固化骨修復材料的復合粉劑； 3) 配制液劑； 4) 將復合粉劑與液劑按固液質量比為1. 5-5:1的比例充分調和0. 5-lmin，優選固液質 量比為2-4 :1，即得到用于人體骨缺損修復的磷酸鈣基復合自固化骨修復材料。
11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于： 磷酸四鈣粉體的制備：采用固固法制備；將一水磷酸氫鈣（分析純）與分析純碳酸鈣 (分析純）按1:1的摩爾比在球磨機上球磨混合10-60min，優選為10-30min，然后將混合料 移到高溫爐中以100-250°C /h的速率升溫至1300-1600°C，優選升溫速率為150°C /h，優選 熱處理溫度為1500°C，保溫l_3h，優選保溫時間為2h ;后將裝有混合料的坩堝從爐膛中取 出在空氣中急冷，得到的固相粉末，裝入球磨機干磨〇. 1-lh，優選為0. 5h，研磨至粉狀，過 400目篩，即可得到磷酸四鈣粉末。 磷酸三鈣粉體的制備：將一水磷酸氫鈣（分析純）與碳酸鈣（分析純）按2:1的 摩爾比在球磨機上球磨混合10-60min，優選為10-30min，然后將混合料移到高溫爐中以 100-250°C /h的速率升溫至800-1500°C，優選升溫速率為150°C /h，制備β-磷酸三鈣的 優選熱處理溫度為800-1000°C，制備α-磷酸三鈣的優選熱處理溫度為1200-1300°C，保 溫l-3h，優選保溫時間為2h ;自然冷卻后得到的固相粉末，裝入球磨機干磨0. Ι-lh，優選為 〇.5h，研磨至粉狀，在32目，45目，65目，80目，400目篩網條件下分級篩分，即可得到不同 粒度分布的磷酸三鈣粉末。 鍶磷酸鹽：將鍶磷酸鹽（分析純）在100-130°C烘干12h，優選烘干溫度為120°C，冷卻 后，裝入球磨機干磨10_60min，優選為10-30min，研磨至粉狀，過400目篩，即可得到鍶磷酸 鹽粉末。 無水磷酸二氫鈣：將一水磷酸二氫鈣（分析純）在l〇〇-13(TC烘干12h，優選烘干溫度 為120°C，冷卻后，裝入球磨機干磨10_60min，優選為10-30min，研磨至粉狀，過400目篩，即 可得到磷酸二氫鈣粉末。 焦磷酸鹽：將焦磷酸鹽（分析純）在100-130°C烘干12h，優選烘干溫度為120°C，冷卻 后，裝入球磨機干磨10_60min，優選為10-30min，研磨至粉狀，過400目篩，即可得到焦磷酸 鹽粉末， 粉劑的制備：將上述原材料按權利要求1中的質量百分比進行球磨混合，即可得到磷 酸鈣基復合自固化骨修復材料的復合粉劑。
【文檔編號】A61L27/54GK104056305SQ201410168136
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年4月24日 優先權日:2014年4月24日
【發明者】仇越秀, 李桂珍, 梁新杰, 陳冬冬, 楊俊英, 周少雄, 李強 申請人:安泰科技股份有限公司, 北京安泰生物醫用材料有限公司