一種用于治療放射性肺損傷的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種用于治療放射性肺損傷的中藥組合物，所述中藥組合物的原料藥組成為：生地10-20重量份、玄參10-20重量份、連翹5-15重量份、甘草3-9重量份和馬鞭草10-20重量份。所述中藥組合物在治療放射性肺損傷方面具有顯著的治療效果。
【專利說明】一種用于治療放射性肺損傷的藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于中藥制劑領域，具體涉及一種用于治療放射性肺損傷的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]放射性肺損傷是胸部腫瘤在放療過程中最常見的并發癥，其產生的原因在于肺是對放射線非常敏感的器官，當在放射性治療胸部惡性腫瘤過程中的放射劑量超過肺組織生物效應的閾值時，放射線會對肺產生不同程度的損傷。放射性肺損傷有兩種常見的臨床表現形式，即早期急性放射性肺炎和后期的放射性肺纖維化，輕癥者可無癥狀，炎癥可自行消散，重癥者肺臟發生廣泛纖維化，導致呼吸功能損害，甚至呼吸衰竭。放射性肺損傷還嚴重限制了胸部腫瘤的放療劑量，從而直接影響了腫瘤局部控制率及患者的預后和放療后的生存質量。
[0003]放射性肺損傷的發生機制尚未完全闡明，目前普遍認為放射性肺損傷的發生，并不是單一因素所引起，而是由多種因素共同存在、相互影響、綜合作用的結果。很多學者提出不同的觀點來闡明放射性肺損傷的作用機制，歸納起來主要有以下幾種學說:細胞外基質代謝失衡學說、肺血管內皮細胞損傷學說、肺泡巨噬細胞參與學說、細胞生長因子學說和自由基產生過多學說。
[0004]目前研究表明放射性肺損傷最重要的生理病理基礎是細胞外基質(ECM)代謝失衡。ECM主要由膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖等按一定比例組成，上述物質構成了基底膜和間質結構。細胞外 基質的完整性由局部蛋白成分的合成和降解的動態平衡維持。近年許多研究表明，金屬基質蛋白酶(matrixmetalloproteinases, MMPs)及其組織抑制劑(Tissue-1nhibitors of Metallo-Proteases, TIMPs)在 ECM 的降解與重塑的過程中發揮著重要作用，而且其可以與細胞因子、生長因子之間相互激活、制約，通過對細胞外基質的降解連接炎癥細胞與肺結構細胞之間的信息交流，介導了肺泡炎癥與肺纖維化的進程。MMPs是一類依賴于鋅離子和鈣離子的活性蛋白水解酶，其主要的生理作用是降解ECM。按作用底物不同，將MMPs分為膠原酶、明膠酶、間質膠原酶及彈性蛋白酶等。MMPs的活性主要是TIMPs調節，TIMPs的高表達可抑制MMPs酶活性，因而膠原不能被MMPs迅速降解，即膠原合成與降解代謝失衡，造成了膠原異常沉積。最近，MMPs因在肺實質中過度表達對肺組織造成嚴重損傷而受到重視。已有研究證明肺泡上皮基底膜在維持肺泡上皮的完整性和肺組織結構正常修復中具有關鍵性作用，而放射線會使肺泡上皮基底膜遭到破壞，導致肺泡上皮細胞受損，炎性細胞等遷移到肺泡腔致使ECM成分過度降解，使得基底膜的完整性遭到嚴重破壞，肺通透性增加，最終導致肺損傷。許多研究發現，MMPs在急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及肺間質纖維化(IPF)等肺疾病所致的纖維化中起關鍵作用。研究顯示，MMPs也是肺纖維化形成過程中細胞外基質蛋白降解的主要原因。楊坤禹等發現放射性肺損傷過程中基底膜斷裂與MMP-2和MMP-9高表達有關。MMP-12是金屬基質蛋白酶家族中的一種，主要由巨噬細胞產生，其作用底物主要是彈力纖維，與許多疾病，如動脈粥樣硬化、肺癌的有關。在一些動物實驗研究和臨床研究中發現MMP-12在肺部炎癥性疾病如哮喘，COPD等中起著重要作用，在體內可以誘導炎性反應，降解細胞外基質，參與氣道重塑，調節其他金屬蛋白酶(如MMP-2和MMP-9)和細胞因子。2007年Matute-Bello [6]等人研究發現，小鼠肺損傷早期，MMP-12基因表達增高，激活纖維化基因引起肺纖維化發生；敲除MMP-12基因的小鼠則未發生肺纖維化。李明等發現，對大鼠右胸進行照射后肺組織中MMP-12蛋白表達明顯升高。從而可以認為MMP-12對放射性肺損傷的發生有重要作用。
[0005]放射性肺損傷的發生是一個由多細胞、多因子、多環節參與的復雜過程，目前尚無一種藥物能夠針對多個靶點，阻斷各個環節，從而預防和治療放射性肺損傷。西醫對放射性肺損傷的治療主要是應用糖皮質激素、血管緊張素轉換酶抑制劑、己酮可可堿和細胞因子抑制劑等，但這些藥物的效果并不明顯，而且存在很多副作用，多數藥物還處在動物實驗階段，尚不成熟。然而研究表明傳統中醫在對放射性肺損傷的防治方面體現出了很好的效果，且有毒副作用低的優勢。同時，中醫學的整體觀，注重整體調理，改善人體免疫功能，保護造血系統，從而改善生存質量。
【發明內容】
[0006]為此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種用于治療放射性肺損傷的中藥組合物及其制備方法。
[0007]為解決上述技術問題，本發明提供了一種用于治療放射性肺損傷的中藥組合物，所述中藥組合物的原料藥組成為:生地10-20重量份、玄參10-20重量份、連翹5-15重量份、甘草3-9重量份和馬鞭草10-20重量份。
[0008]所述的用于治療放射性肺損傷的中藥組合物，所述組合物的原料藥組成為:生地15重量份、玄參15重量份、連翹10重量份、甘草6重量份和馬鞭草15重量份。
[0009]所述的用于治療放射性肺損傷的中藥組合物制備成臨床可接受的劑型。
[0010]所述臨床上可接受的劑型包括膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、片劑。
[0011]本發明提供了一種制備所述的用于治療放射性肺損傷的中藥組合物的方法，包括如下步驟:
[0012](a)按照選定的重量份數取生地加水煎煮，過濾后將所得煎煮液濃縮成浸膏；
[0013](b)按照選定的重量份數取所述連翹、甘草和馬鞭草混合，加入乙醇加熱回流提取，將提取液過濾并減壓回收乙醇后得到醇提液；
[0014](C)按照選定的重量份數取所述玄參加水煎煮，過濾后將所得煎煮液與上述步驟(b)中獲得的提取液混合均勻，濃縮至清膏；
[0015](d)將步驟(C)所得清膏與步驟(a)所得的浸膏混合并干燥，加入常規輔料，按照常規工藝制成臨床上可接受的劑型。
[0016]所述的制備方法，包括如下步驟:
[0017](a)按照選定的重量份數取所述生地加水煎煮1-3次，每次加入4-8倍藥物重量的水，每次煎煮1-3小時,合并煎液,過濾后將所得煎煮液濃縮成浸膏；
[0018] (b)按照選定的重量份數取所述連翹、甘草和馬鞭草混合均勻后，加入6-10倍藥物重量的濃度為50-100%的乙醇，加熱回流2-4次，每次回流1-3小時，合并乙醇提取液，過濾并減壓回收乙醇，得醇提液；[0019](c)按照選定的重量份數取所述玄參加水煎煮2-4次，每次加入8-12倍藥物重量的水，每次煎煮2-4小時，合并煎液，過濾后將所得煎煮液與步驟(b)獲得的提取液混合均勻，濃縮至45-55°C下相對密度為1.20-1.25的清膏；
[0020](d)將步驟(C)所得清膏與步驟(a)所得的浸膏混合并干燥，加入常規輔料，按照常規工藝制成臨床上可接受劑型。
[0021]所述的制備方法，包括如下步驟:
[0022](a)按照選定重量份數取生地加水煎煮2次，每次加入6倍所述藥物重量的水，每次煎煮2小時，合并煎液，過濾后將所得煎煮液濃縮成浸膏；
[0023](b)按照選定重量份數取所述連翹、甘草和馬鞭草混合均勻后，加入8倍所述藥物重量的濃度為75%的乙醇，加熱回流3次，每次回流2小時，合并乙醇提取液，過濾并減壓回收乙醇，得醇提液；
[0024](c)按照選定重量份數取所述玄參加水煎煮3次，每次加入10倍所述藥物重量的水，每次煎煮3小時，合并煎液，過濾后將所得煎煮液與上述步驟(b)獲得的提取液混合均勻，濃縮至50°C下相對密度為1.20-1.25的清膏；
[0025](d)將步驟(C)所得清膏與步驟(a)所得的浸膏混合并干燥，加入常規輔料，按照常規工藝制成臨床上可接受的劑型。
[0026]所述的制備方法，所述步驟(d)中，所述常規輔料占所述藥物組合物總重量的20-25%。
[0027]本發明提供了一種由上述的方法制備得到的中藥組合物。
[0028]本發明提供了一種中藥組合物在制備治療放射性肺損傷的藥物中的用途。
[0029]本發明的上述技術方案相比現有技術具有以下優點:
[0030](I)本發明所述的用于治療放射性肺損傷的中藥組合物，通過選取生地、玄參、連翹、甘草和馬鞭草為原料藥制成的中藥組合物在治療放射性肺損傷方面具有顯著的治療效果;
[0031](2)本發明所述的用于治療放射性肺損傷的中藥組合物制備方法，步驟簡單，易操作，通過調整原料藥選擇合適的提取方法，使得制成的中藥組合物中有效成分含量提高，進而提高對放射性肺損傷的治療效果。
[0032]實驗例
[0033]1.實驗方法
[0034]1.1動物分組
[0035]用隨機數字法將75只雄性Wistar大鼠，體重(200±20) g，級別二級(清潔級)，隨機分為空白對照組(A)、單純照射組(B)、本實施例1制備的中藥組合物低劑量組(C組，2g/kg.d)、本實施例1制備的中藥組合物中劑量組(D組，6g/kg.d)、本實施例1制備的中藥組合物高劑量組Φ組，18g/kg.d),每組15只。
[0036]1.2照射方法
[0037]用1%戊巴比妥鈉(30mg/kg)腹腔麻醉固定于板架上，用60Co Y射線照射大鼠的右胸部，照射野為4.5cmX4.0cm,源靶距3m，吸收劑量為25Gy，照射劑量率為288.77cGy/min。A組大鼠同時進行相同麻醉，不進行照射。
[0038]1.3給藥方法[0039]三個本實施例1制備的中藥組合物的高、中、低劑量組分別按成人(按60kg計算)每公斤體重劑量的2倍、6倍、18倍計算給藥量，分別為低劑量組(2g/kg*d)、中劑量組(6g/kg *d)、高劑量組(18g/kg *d),于照射前I周開始用灌胃法按每公斤體重Iml等體積給藥，空白對照組和單純照射組給予等體積生理鹽水，生理鹽水濃度為為0.9%，每日I次。每周根據體重變化調整給藥量。至處死前每日灌胃I次。每周根據體重變化調整給藥量。空白對照組及單純照射組給予等體積生理鹽水灌胃。
[0040]2.觀察指標
[0041]2.1動物一般情況觀察:精神、飲食、活動、毛發、大便等。
[0042]2.2肺臟組織大體觀察:顏色、形態、質地、出血點、切面情況等；右肺濕重并計算右肺系數(右肺系數=右肺濕重/體重X 100% )。
[0043]2.3HE染色:肺組織形態學變化。
[0044]2.4rt-PCR 和 Westernblot 觀察 MMP-12、TIMP-2mRNA 和蛋白表達。
[0045]3.實驗結果
[0046]3.1大鼠一般情況觀察
[0047]A組大鼠在整個實驗過程中精神、活動、進食量、大便均無明顯異常表現。B組大鼠自照射后第4天開始出現精神萎靡，活動減少，鼻周及眼角紅赤，大便發干，照射后I周開始出現照射野毛色變暗，繼而開始出現脫毛現象，照射后第2-4周照射野脫毛現象嚴重，附近皮膚出現糜爛、潰瘍。與B組大鼠比較，C、D、E組大鼠精神萎靡，大便干結、鼻周及眼角紅赤、脫毛癥狀較B組輕，皮膚無糜爛、潰瘍現象。本實施例1制備的中藥組合物的各劑量組之間比較，以D組癥狀最輕，E組大鼠出現腹瀉現象。
[0048]3.2 體重
[0049]體重情況:與A組比較，B、C、D、E組大鼠體重增加明顯延緩(p〈0.01)。照射后第I周D組與B組體重有顯著性差異(P〈0.05)，C、E組與B組體重無顯著性差異(P>0.05)。照射后第2周時C組、D組體重與B組有顯著性差異(P〈0.01)，E組與B組體重無顯著性差異(P>0.05)。第4周時C組與B組體重有顯著性差異(P>0.05)，D組體重與B組亦有顯著性差異(P〈0.01)，E組與B組體重無顯著性差異(P>0.05)。(見表1)
[0050]表1不同實驗組不同時間大鼠體重比較d.丨:S )
[0051]
【權利要求】
1.一種用于治療放射性肺損傷的中藥組合物，其特征在于，所述中藥組合物的原料藥組成為:生地10-20重量份、玄參10-20重量份、連翹5-15重量份、甘草3_9重量份和馬鞭草10-20重量份。
2.根據權利要求1所述的用于治療放射性肺損傷的中藥組合物，其特征在于，所述組合物的原料藥組成為:生地15重量份、玄參15重量份、連翹10重量份、甘草6重量份和馬鞭草15重量份。
3.根據權利要求1-2任一所述的用于治療放射性肺損傷的中藥組合物制備成臨床可接受的劑型。
4.根據權利要求3所述的劑型，其特征在于，所述臨床上可接受的劑型包括膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、片劑。
5.一種制備權利要求1或2所述的用于治療放射性肺損傷的中藥組合物的方法，其特征在于，包括如下步驟: (a)按照選定的重量份數取生地加水煎煮，過濾后將所得煎煮液濃縮成浸膏； (b)按照選定的重量份數取所述連翹、甘草和馬鞭草混合，加入乙醇加熱回流提取，將提取液過濾并減壓回收乙醇后得到醇提液； (C) 按照選定的重量份數取所述玄參加水煎煮，過濾后將所得煎煮液與上述步驟(b)中獲得的提取液混合均勻，濃縮至清膏； (d)將步驟(C)所得清膏與步驟(a)所得的浸膏混合并干燥，加入常規輔料，按照常規工藝制成臨床上可接受的劑型。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (a)按照選定的重量份數取所述生地加水煎煮1-3次，每次加入4-8倍藥物重量的水，每次煎煮1-3小時,合并煎液,過濾后將所得煎煮液濃縮成浸膏； (b)按照選定的重量份數取所述連翹、甘草和馬鞭草混合均勻后，加入6-10倍藥物重量的濃度為50-100%的乙醇，加熱回流2-4次，每次回流1-3小時，合并乙醇提取液，過濾并減壓回收乙醇，得醇提液； (c)按照選定的重量份數取所述玄參加水煎煮2-4次，每次加入8-12倍藥物重量的水，每次煎煮2-4小時，合并煎液，過濾后將所得煎煮液與步驟(b)獲得的提取液混合均勻，濃縮至45-55°C下相對密度為1.20-1.25的清膏； (d)將步驟(c)所得清膏與步驟(a)所得的浸膏混合并干燥，加入常規輔料，按照常規工藝制成臨床上可接受劑型。
7.根據權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (a)按照選定重量份數取生地加水煎煮2次，每次加入6倍所述藥物重量的水，每次煎煮2小時，合并煎液，過濾后將所得煎煮液濃縮成浸膏； (b)按照選定重量份數取所述連翹、甘草和馬鞭草混合均勻后，加入8倍所述藥物重量的濃度為75%的乙醇，加熱回流3次，每次回流2小時，合并乙醇提取液，過濾并減壓回收乙醇，得醇提液； (c)按照選定重量份數取所述玄參加水煎煮3次，每次加入10倍所述藥物重量的水，每次煎煮3小時，合并煎液，過濾后將所得煎煮液與上述步驟(b)獲得的提取液混合均勻，濃縮至50°C下相對密度為1.20-1.25的清膏；(d)將步驟(c)所得清膏與步驟(a)所得的浸膏混合并干燥，加入常規輔料，按照常規工藝制成臨床上可接受的劑型。
8.根據權利要求5-7任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(d)中，所述常規輔料占所述藥物組合物的原料藥總重量的20-25%。
9.根據權利要求5-8任一所述的方法制備得到的中藥組合物。
10.根據權利 要求1、2或9所述的中藥組合物在制備治療放射性肺損傷的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P11/00GK104013737SQ201410251286
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月6日 優先權日:2014年6月6日
【發明者】蔡少華, 李洪霞, 武紅英, 梁小燕, 左震華 申請人:中國人民解放軍總醫院