含有口服抗凝藥和b族維生素的藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發明涉及一種含有新型口服抗凝藥物和B族維生素的藥物組合物，由治療有效量的口服抗凝藥及其藥用前體、活性代謝產物或鹽類中的一種、治療有效量的B族維生素的一種或幾種、和藥學上可接受的載體組成。其中，新型口服抗凝藥主要包括達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，含量為2.5～200mg；B族維生素主要包括葉酸類化合物(優選)、維生素B6、維生素B12，含量為0.1～50mg。本發明還涉及該組合物在制備用于預防房顫患者發生腦卒中的藥物中的用途。由本發明提供的藥物組合物制成的藥物具有更佳的預防腦卒中效果；此外，本發明還可使患者服藥方便，增加依從性。
【專利說明】含有口服抗凝藥和B族維生素的藥物組合物及其用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種含有口服抗凝藥和B族維生素的藥物組合物，用于在心房顫動患者中預防腦卒中的抗凝治療。本發明屬于藥學領域。
【背景技術】
[0002]心房顫動(房顫)是一種心血管“流行病”。在我國同期心血管住院患者中，房顫患者所占比例接近10%。房顫可能導致多種不良后果，腦卒中是最嚴重的并發癥之一，房顫可使腦卒中發生率至少增高4~5倍【Hu D, et al.Epidemiology, Risk Factorsfor Stroke, and Management of Atrial Fibrillation in China.J Am Coll Cardiol, 2008 ；52:865】。研究顯示，全球每年有多達300萬人罹患與房顫有關的腦卒中。房顫相關性卒中的致殘程度更嚴重，致死危險性更大，半數患者在一年內死亡。
[0003]抗凝治療是降低房顫相關卒中死亡率的關鍵。我國首部由中華醫學會心血管病學分會牽頭制定的《心房顫動抗凝治療中國專家共識》明確指出，若無禁忌證，CHADS2評分> 2分的房顫患者，卒中風險較高，應進行長期口服抗凝治療【胡大一，等.心房顫動抗凝治療中國專家共識.心腦血管病防治，2012 ;12(3):173】。
[0004]口服抗凝治療的經典老藥華法林本身有其短板，如治療窗窄、在降低卒中風險的同時可能導致出血風險、需要頻繁監測凝血功能并調整藥物劑量、可能與多種食物及藥物相互作用等，這都在一定程度上限制了房顫患者抗凝治療的依從性。科學家一直致力于尋找替代華法林的新型口服抗凝藥物，達比加群酯(dabigatran etexilate)和沙班類抗凝藥物的相繼問市，為房顫患者帶來了抗凝治療的信心和前景。
[0005]達比加群酯是一種直接的凝血酶(因子IIa)抑制劑,是達比加群(dabigatran)的前體藥物，而沙班類抗凝藥是一類高選擇性、可逆地直接抑制凝血因子Xa的藥物，已上市的有利伐沙班(rivaroxaban, Xarcluf'J.f.瑞'S-K )、阿哌沙班(apixaban, Eliqiiis'?,
艾樂妥—和依度沙班(edoxaban, Lixiana*),在研的有 betrixaban、LY517717、YMl50>DU-176b等。這兩類藥物通過抑制相應的凝血因子而阻斷內源性和外源性凝血途徑，均適用于房顫患者預防卒中的長期口服抗凝治療，且與華法林相比具有不需要常規血液學監測及劑量調整、不受食物影響、出血發生風險低等優勢【①Miller CS, et al.Meta-analysisof efficacy and safety of new oral anticoagulants(dabigatran,rivaroxaban,apixaban)versuswarfarin in patients with atrial fibrillation.Am T Cardiol.2012 ；110:453.② Patel MR, et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrialfibrillation.NEngl JMed, 2011 ;365:883】。[0006]新型口服抗凝藥物在臨床應用上仍存在一定問題，比較突出的仍舊是治療過程中不可避免發生的出血傾向，尤其在劑量加大時，出血發生率比較高，因此仍需要進一步改善。對于房顫患者來說，心房血栓形成、脫落固然是引發卒中的直接原因，但其病理過程并非單一，其中可能涉及其它危險因素。流行病學調研顯示，我國卒中發病率遠高于歐美國家，但居民攜帶卒中危險因素(高血壓、高血脂、肥胖及糖尿病)比率卻低于歐美居民，提示我國存在其它重要危險因素；另一方面，從藥理協同作用角度看，藥物組合物具有臨床價值，每種藥物的劑量可有所減少，故不良反應可減輕或部分抵消，而藥物治療作用可相加乃至協同。
[0007]B族維生素包括維生素B1、維生素B2、維生素PP、維生素B6、維生素B12、葉酸、泛酸和生物素等，對機體新陳代謝、紅細胞形成、保持神經系統和免疫系統功能具有重要作用。B族維生素屬于水溶性維生素，經人體腸道吸收，由尿排出體外，在體內存留時間短暫，很少蓄積，所以必須經常從體外攝取以滿足機體營養和代謝需要。B族維生素缺乏可導致諸多不良后果，包括肌無力、精神及神經系統紊亂、消化障礙、皮膚皺裂、嚴重貧血和心臟損害等。其中，葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏時影響人體內同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)的生化代謝，研究提示血液Hcy水平升高或葉酸水平降低與卒中風險升高呈顯著相關[① Wang X, et al.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a metaanalysis.Lancet, 2007, 369:1876.② Sun Y, et al.Use of serum homocysteine to predictstroke, coronary heart disease and death in Ethnic Chinese:al2-year prospectivecohort study.Circ J.2009 ；73:1423】。
【發明內容】
[0008]本發明的目的是克服新型口服抗凝藥物存在的不足，提供一種在抗凝療效或預防卒中方面優于這些抗凝藥物、而毒副作用不增加或減少的藥物組合物。
[0009]為實現上述目的 ，本發明采用以下技術方案:
[0010]一種藥物組合物，包括
[0011](I)藥用劑量的新型口服抗凝藥物及其藥用前體、活性代謝產物、或鹽類中的一種；
[0012](2)藥用劑量的B族維生素的一種或多種；
[0013](3)藥劑學上可接受的載體。
[0014]上述的“藥用劑量”是指具有協同、預防或治療的藥理作用的量。上述新型口服抗凝藥物選自達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、Betrixaban, LY517717、YMl50,DU-176b的一種，B族維生素選自維生素B6、維生素B12和葉酸類化合物的一種或多種，其中維生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物質的衍生物和可在體內代謝和/或生成該類化合物的物質，維生素B12包括鈷胺素、甲鈷胺素、5'-脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、氰鈷胺素及上述物質的衍生物和可在體內代謝和/或生成該類化合物的物質，葉酸類化合物包括葉酸、5-甲基四氫葉酸、甲酰四氫葉酸、亞葉酸、左亞葉酸鈣、葉酸可藥用鹽或葉酸可藥用鹽的活性代謝產物和可在體內生成葉酸的物質。
[0015]在本發明中，口服抗凝藥物的藥用劑量范圍分別為達比加群酯(50~220mg)、利伐沙班(2.5~20mg)、阿哌沙班(I~IOmg)、依度沙班(10~60mg);這些藥物更佳的安全有效劑量分別為達比加群酯(75~175mg)、利伐沙班(5~15mg)、阿哌沙班(2.5~7.5mg)、依度沙班(15~30mg) ο
[0016]在本發明中，B族維生素的藥用劑量范圍分別為維生素B6(l~50mg)、維生素B12 (0.05~2mg)、葉酸類化合物(0.1~5mg);這些藥物更佳的治療有效量分別為維生素B6 (10~40mg)、維生素B12 (0.1~Img)、葉酸類化合物(0.4~2mg)。
[0017]本研究發現，B族維生素單用(尤其葉酸)對血管內皮具有一定保護作用，與口服抗凝藥物合用能增強對血栓形成的抑制作用。
[0018]根據本發明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性成分來自于新型口服抗凝藥物中的一種，另一個活性成分為B族維生素的一種或多種，該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、顆粒劑、丸劑、口服液、膜劑或貼劑。
[0019]在本發明中，可藥用載體或賦形劑可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如微晶纖維素、無機鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸、亞硫酸鈉、淀粉、纖維素衍生物、預膠化淀粉，羧甲基淀粉鈉，羥丙基淀粉，低取代羥丙基纖維素，交聯羧甲基淀粉鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖等的一種或幾種物質的組合物，屬于本領域常識。
[0020]在本發明 中，可藥用載體或賦形劑可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔料等。
[0021]在本發明中，可藥用載體或賦形劑可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊，二聯膠囊等，包括賦形劑和輔料等。
[0022]術語“藥用劑量”是指為達到有效控制或治療疾病的目的，臨床醫生根據患病個體病情嚴重程度對患病個體施與藥物的劑量。應當理解本發明提供的藥物藥用劑量不是對本發明的限制，而是對本發明的優選，通常情況下，在該劑量優選范圍內，該藥物能夠對患病個體產生有效的治療效果。患病個體是指患有疾病的獨立存在的生命體，在本發明中，生命體尤指人類。應當理解，現有技術中，人類藥用劑量或藥用劑量范圍可與哺乳動物，如大鼠、小鼠等進行換算以得出適合相應動物適用的藥用劑量或劑量范圍。
[0023]本發明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的延遲不應當導致活性成分聯合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物可以混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨立存在。若是以同樣的制劑形式分別獨立存在，則藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式存在。“組合藥盒”是一種盒狀容器，內置一種或多種劑量形式的藥物組合及其使用說明書，在本發明中優選所述的新型口服抗凝藥物中的一種和B族維生素的一種或多種。
[0024]本發明的另一個目的是提供含有藥用劑量的新型口服抗凝藥物及其活性代謝產物或其鹽類中的一種、藥用劑量的B族維生素的一種或多種和可藥用載體的藥物組合物在制備用于房顫患者預防卒中的抗凝治療中的用途，更具體地說，是提供在制備用于治療房顫患者、降低卒中發生危險性的藥物的用途。
[0025]本發明的優點:本發明提供了含有藥用劑量的新型口服抗凝藥物及其活性代謝產物或其鹽類中的一種、藥用劑量的B族維生素的一種或多種和可藥用載體的藥物組合物。口服抗凝藥物和B族維生素的聯合效果并不是各個活性物質的各自作用的簡單相加，而是在患者凝血功能得到更佳改善的基礎上減少藥物副作用、更加有效地降低卒中風險。也就是說，口服抗凝藥物和B族維生素聯合用藥取得了協同治療效果，因此是更適宜的抗凝治療藥物。
[0026]下面結合【具體實施方式】對本發明做進一步說明，并非對本發明的限定，凡依照本
【發明內容】
進行的任何本領域的等同替換，均屬于本發明的保護范圍。
【具體實施方式】
[0027]實施例1.制備復方利伐沙班/葉酸片(1000片量)
[0028]
【權利要求】
1.一種藥物組合物,包括: (1)藥用劑量的口服抗凝藥及其藥用前體、活性代謝產物或鹽類的一種； (2)藥用劑量的B族維生素的一種或多種； (3)藥劑學上可接受的載體。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述口服抗凝藥選自達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、Betrixaban、LY517717、YM150、DU-176b的一種，含量為I~220mgo
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述B族維生素優選自維生素B6、維生素B12、葉酸類化合物的一種或幾種，含量為0.1~50mg。
4.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于:所述的達比加群酯的含量為75~175mg，利伐沙班的含量為5~15mg，阿哌沙班的含量為2.5~7.5mg,依度沙班的含量為15 ~30mgo
5.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于:所述的葉酸類化合物選自葉酸、5-甲基四氫葉酸、甲酰四氫葉酸、亞葉酸、左亞葉酸鈣、葉酸可藥用鹽等的一種，含量為0.2~5mg,優選含量為0.4~1.6mg。
6.根據權利要求1~5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的制藥劑型為口服制劑，包括 片劑、膠囊或顆粒劑等。
7.權利要求1~6中任一項所述的藥物組合物在制備用于房顫患者預防卒中的抗凝治療藥物的用途。
8.權利要求7所述的用途，其特征在于:所述的卒中主要指腦栓塞。
【文檔編號】A61K45/06GK104013964SQ201410257801
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月11日 優先權日:2014年6月11日
【發明者】徐希平, 張磊, 王存芳 申請人:深圳奧薩醫藥有限公司