一類n-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其藥物用途
【專利摘要】一類N-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其藥物用途，結構符合通式該類藥物為nNOS-PSD-95解偶聯劑和加巴噴丁、普瑞巴林的多靶點孿藥，具有比nNOS-PSD-95解耦聯劑、加巴噴丁、普瑞巴林單靶點藥物更好的神經病理性疼痛鎮痛作用。可用于制備治療神經病理性疼痛疾病的藥物。
【專利說明】一類N-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生 物及其藥物用途
【技術領域】
[0001] 本發明屬于制藥領域，提供一類N-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺 衍生物及其藥物用途。
【背景技術】
[0002] 神經病理性疼痛是一種"損害或疾病累及軀體感覺系統后直接導致的疼 痛"。流行病學調查表明有7%?8%的人一生中經歷過神經病理性疼痛的困擾 (Pain, 2008, 136:380-387)。是一種難治且對人類有巨大危害的疾病（Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America 2013, 24, 507-520)，神經病理性疼痛是 一個持續的過程，病情可能反復出現，需要長期治療。加巴噴丁（gabapentin)及其類似物 普瑞巴林（pregebalin)是常用的口服神經病理性疼痛藥物，但是嗜睡、鎮靜等不良反應 較多（Clin Ther.，2007, 29:26-48)。目前臨床缺乏滿意的安全有效的神經病理性疼痛藥 (Pain，2013, 154:213-220)，nN0S-PSD-95解偶聯是近年發現的神經病理性疼痛藥物靶點 (Brit. J. Pharmacol. 2009, 158:494-506)。nN0S-PSD-95 解偶聯劑 4- (2-羥基-3, 5-二氯芐 胺基）-2_羥基苯甲酸（ZL006)能夠特異性的抑制nN0S-PSD-95的偶聯，對NMDAR、nNOS的 生理功能沒有影響，不影響其他類型的蛋白-蛋白相互作用，避免了直接干預NMDAR、nNOS 可能引起的學習記憶障礙、行為異常等副作用，具有更好的安全性（NatureMedicine, 2010， 16:1439-1443)。由于ZL006具有較大的親水性，中樞神經系統分布不理想，口服無效。神經 病理性疼痛是由許多不同性質的損傷引起的共同結果（European Neuropsychopharmacolo gy，2012, 22:81-91)，多靶點藥物可能更安全有效（藥學學報，2004, 14:2537-2541)。研究 顯示：平衡干預NMDAR和GABAR能夠產生更好的鎮痛作用（Physiology&Behavior, 2014, 1 26:8-14)，nN0S-PSD-95解耦聯處于NMDAR通路的下游，具有更好的安全性。我們將ZL006 為代表的nN0S-PSD-95解偶聯劑和加巴噴丁、普瑞巴林設計為孿藥，獲得更安全有效的神 經病理性疼痛治療藥物。
【發明內容】
[0003] 解決的技術問題：一類N-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生 物及其藥物用途，為nN0S-PSD-95解耦聯劑與加巴噴丁、普瑞巴林設計為孿藥，具有比 nN0S-PSD-95解耦聯劑、加巴噴丁、普瑞巴林單靶點藥物更好的神經病理性疼痛鎮痛作用。 可用于制備治療神經病理性疼痛的藥物。
[0004] 技術方案：一類N-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生物，結構符合 通式（I)
[0005]
【權利要求】
1. 一類N-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生物，其特征在于結構符合 通式（I)
其中R1為-Cl或-Br ;R2為-H、-COCH3、-CH2CH(CH3) 2或形成環狀態結構 的-CH2CH2CH2CH2CH2'
2. 根據權利要求1所述一類N-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生物， 其特征在于優選為羥基-4-(2-羥基-3, 5-二氯苯甲基）氨基苯甲酰]胺甲基}-環 己基乙酸。
3. 根據權利要求1所述一類N-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生物， 其特征在于優選為羥基-4-(2-羥基-3-氯-5-溴苯甲基）氨基苯甲酰]胺甲 基}-環己基乙酸。
4. 根據權利要求1所述一類N-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生物， 其特征在于優選為：3_[2-羥基-4-(2-羥基-3, 5-二氯苯甲基）氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲 基己酸。
5. 根據權利要求1所述一類N-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生物， 其特征在于優選為：3_[2-羥基-4- (2-羥基-3, 5-二氯苯甲基）氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲 基己酸。
6. 權利要求1?5任一所述N-芐基取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生物或 其藥學上可接受的鹽在制備治療慢性病理性疼痛藥物中的應用。
7. 治療慢性病理性疼痛藥物，其特征在于有效成分為權利要求1?5任一所述N-芐基 取代的氨基水楊酸與4-氨基丁酸的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】A61K31/197GK104230745SQ201410329005
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年7月10日 優先權日:2014年7月10日
【發明者】朱東亞, 李飛, 戴鵬, 陳云, 陳明路, 趙婷, 李婷, 沈盈盈, 李俊 申請人:南京醫科大學