一類n-芐基取代的氨基水楊酸2-氨基乙醇酯衍生物及其藥物用途
【專利摘要】一類N-芐基取代的氨基水楊酸2-氨基乙醇酯衍生物及其藥物用途，結構符合通式該類藥物既具有較好的中樞神經系統分布，而且具有較好的水溶性，有利于藥物制劑，吸收迅速，具有良好的口服生物利用度，對腦梗塞、神經病理性疼痛具有良好的藥效。可用于制備治療腦卒中、神經病理性疼痛以及老年癡呆等神經退行性疾病的藥物。
【專利說明】一類N-芐基取代的氨基水楊酸2-氨基乙醇酯衍生物及其藥物用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于制藥領域，提供一類N-芐基取代的氨基水楊酸2-氨基乙醇酯衍生物及其藥物用途。
【背景技術】
[0002]腦梗塞(缺血性腦卒中)具有高死亡率、高致殘率、高復發率等特點，嚴重危害人類健康。由于腦組織結構精細復雜，對缺血缺氧損傷特別敏感且脆弱，迄今臨床上少見療效確切的治療藥物。研究顯示:腦缺血條件下，興奮性氨基酸(如谷氨酸)過度釋放，引起N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)過度激活，通過NMDAR-PSD-95-nNOS的途徑病理性釋放一氧化氮(N0)(Science，1999, 284, 1845-1848)。NO本身具有較強的氧化性，釋放過多或清除功能不足時，會直接損傷周圍細胞表面脂質和內部結構。另一方面，腦缺血再灌注過程中生成了大量的氧陰離子自由基(02__ )，和NO反應生成超氧陰離子自由基(0N00__ )，后者作為穩定的強氧化物，將對細胞造成更為嚴重的損傷(Cell.Mol.Life Sc1.，2004，61，657-668)。因此，NMDAR介導的nNOS激活是神經元興奮性毒性發生的關鍵事件，圍繞這兩個靶分子開發了許多藥物，由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，對它們的直接干預往往導致嚴重的副作用(Curr.0pin.Pharmacol.，2006, 6，53-60.)。如果不直接干預NMDAR或nNOS,僅僅阻斷NMDAR與PSD-95或者nNOS與PSD-95的偶聯，可以在不影響NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制腦缺血后NO的病理性釋放，可能獲得沒有明顯副作用的安全有效的抗腦卒治療藥物，而nNOS與PSD-95的偶聯處在整個信號通路的下游，是更為理想藥物作用革巴點(Neuropharmacology, 2003, 45, 738-754)。
[0003]nN0S-PSD-95解偶聯劑卞基苯胺衍生物4_N_ (2_羥基_3，5- 二氯卞基)氨基水楊酸(ZL006)，能夠在不影響NMDAR、nN0S生理功能的前提下，減少NMDAR介導的NO的病理性釋放，對谷氨酸刺激下的神經 細胞損傷顯示出明顯的神經保護作用，改善中腦動脈閉塞(MCAO)再灌注動物神經缺陷癥狀、縮小梗死容積(Nature Medicine2010, 16，1439 - 1443)。ZL006避免了直接干預NMDAR、nNOS可能引起的學習記憶障礙、行為異常等副作用，具有更好的安全性，對于腦缺血損傷相關疾病的治療具有重要意義(Nature.Rev.Neur., 2011, 7, 61.)。
[0004]神經病理性疼痛是一種“損害或疾病累及軀體感覺系統后直接導致的疼痛”。流行病學調查表明有7%~8%的人一生中經歷過神經病理性疼痛的困擾(Pain, 2008，136:380-387)。是一種難治且對人類有巨大危害的疾病(Physical Medicineand Rehabilitation Clinics of North America2013, 24，507-520),神經病理性疼痛是一個持續的過程，病情可能反復出現，需要長期治療。一般首選普瑞巴林(pregebalin)以及三環類抗抑郁藥等藥物治療。
[0005]普瑞巴林與中樞神經系統中α 2- δ位點(電壓門控鈣通道的一個輔助性亞基)有高度親和力。普瑞巴林是抑制性神經遞質Y-氨基丁酸(GABA)的結構衍生物，但它并不直接與GABAa，GABAb或苯二氮類受體結合，不增加體外培養神經元的GABAa反應，不改變大鼠腦中GABA濃度,對GABA攝取或降解無急性作用。pregebalin由于作用于中樞神經系統，不良反應較多，三環類抗抑郁藥同樣存在較多的中樞神經系統不良反應。
[0006]實驗表明，通過小分子化合物和PSD-95末端類似多肽干擾PSD-95與nNOS偶聯，能夠顯著減輕嚙齒類動物的急性熱痛敏和慢性機械痛敏現象(J PainRes.，2012,5:1-6)，nN0S-PSD-95解偶聯劑IC87201，在嚙齒動物疼痛模型顯示其具有顯著的抑制機械痛敏和熱痛敏作用，可能發展成為具有全新作用機制的鎮痛藥物(Brit.J.Pharmacol.2009, 158, 494-506)。
[0007]
【權利要求】
1.一類N-芐基取代的氨基水楊酸2-氨基乙醇酯衍生物，其特征在于結構符合通式
2.根據權利要求1所述一類N-芐基取代的氨基水楊酸2-氨基乙醇酯衍生物，其特征在于選自: 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-特丁基芐)氨基苯甲酸-(2-N，N- 二乙氨基)乙醇酯、2-乙酰氧基-4-(3，5-二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-N，N-二乙氨基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-N，N- 二乙氨基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-甲基芐)氨基苯甲酸-(2-N，N-二乙氨基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-特丁基芐)氨基苯甲酸-(2-嗎啉基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(3，5-二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-嗎啉基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-嗎啉基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-甲基芐)氨基苯甲酸-(2-嗎啉基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-特丁基芐)氨基苯甲酸-(2-嗎啉基)乙醇酯、 2-羥基-4-(3，5- 二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-嗎啉基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-嗎啉基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-甲基芐)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-特丁基芐)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(3，5- 二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-甲基芐)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-特丁基芐)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-羥基-4-(3，5- 二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-甲基芐)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-特丁基芐)氨基苯甲酸-(2-哌啶基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(3，5- 二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-哌啶基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-哌啶基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-甲基芐)氨基苯甲酸-(2-哌啶基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-特丁基芐)氨基苯甲酸-(2-哌啶基)乙醇酯、 2-羥基-4-(3，5- 二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-哌啶基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-哌啶基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-甲基芐)氨基苯甲酸-(2-哌啶基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-特丁基芐)氨基苯甲酸-(2-吡咯基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(3，5- 二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-吡咯基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-吡咯基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羥基-3-氯-5-甲基芐)氨基苯甲酸-(2-吡咯基)乙醇酯、` 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-特丁基芐)氨基苯甲酸-(2-吡咯基)乙醇酯、 2-羥基-4-(3，5- 二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-吡咯基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-吡咯基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-甲基芐)氨基苯甲酸-2-吡咯基乙醇酯、 2-羥基-4- (-2-羥基-3-氯-5-特丁基芐)氨基苯甲酸-(2-N，N- 二乙氨基)、 2-羥基-4-(3，5-二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-N，N-二乙氨基)乙醇、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-N，N- 二乙氨基)乙醇酯、 2-羥基-4-(-2-羥基-3-氯-5-甲基芐)氨基苯甲酸-(2-N，N- 二乙氨基)乙醇酯、 2-甲氧基-4-(3，5- 二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-N，N- 二乙氨基)乙醇酯、 2-甲氧基-4-(3，5- 二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-嗎啉基)乙醇酯或 2-甲氧基-4-(3，5- 二氯-2-羥基芐)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯。
3.權利要求1或2所述一類N-芐基取代的氨基水楊酸2-氨基乙醇酯衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備解除nNOS與PSD-95蛋白之間耦聯的藥物中的應用。
4.權利要求1或2所述一類N-芐基取代的氨基水楊酸2-氨基乙醇酯衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療腦卒中、慢性病理性疼痛或神經退行性疾病藥物中的應用。
5.解除nNOS與PSD-95蛋白之間耦聯的藥物，其特征在于有效成分為權利要求1或2所述的N-芐基取代的氨基水楊酸2-氨基乙醇酯衍生物或其藥學上可接受的鹽。
6.治療腦卒中、慢性病理性疼痛或神經退行性疾病藥物，其特征在于有效成分為權利要求I或2所述的N-芐基取代的氨基水楊酸2-氨基乙醇酯衍生物或其藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】C07D295/088GK103819354SQ201410057481
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月20日 優先權日:2014年2月20日
【發明者】李飛, 張晶, 戴鵬, 趙婷, 李婷 申請人:南京醫科大學