一種格列吡嗪化合物及含有該化合物的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，具體地說，涉及一種格列吡嗪化合物及含有該化合物的藥物組合物及其制備方法。所述的格列吡嗪化合物的結構式如下：所述的格列吡嗪化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。本發明所提供的格列吡嗪化合物為格列吡嗪的一種新晶型化合物，該化合物可顯著提高其水溶性；從而使得含有該化合物和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物可實現同步釋放的目的，體外溶出優良，其臨床療效與市售原料藥相當，但安全性更好。
【專利說明】一種格列吡嗪化合物及含有該化合物的藥物組合物及其制 備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥【技術領域】，具體地說，涉及一種格列吡嗪化合物及含有該化合物 的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 世界衛生組織統計表明，世衛組織估計全世界超過3. 5億人患有糖尿病。在中國 情況則更加不容樂觀，中國目前糖尿病患者數量約有1億，同時近5億人正面臨著未來罹患 糖尿病的高危風險，糖尿病發病正呈現出年輕化的趨勢。
[0003] 二甲雙胍格列吡嗪片為格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍的復方制劑，兩種藥物通過互補 的作用機制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。降低血糖水平的同時，降低游離脂肪酸和 甘油三酯的水平，從而抑制冠狀動脈粥樣硬化的產生。兩藥的作用機制互補，療效確切，合 用效果在降血糖作用方面互補，具有協同作用，且作用強于格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍單獨 用藥。復方簡化了用藥程序，服用方便，增加了患者的依從性，因為鹽酸二甲雙胍能夠改善 2型糖尿病患者對葡萄糖的耐受性，降低基礎血糖和餐后血糖，而鹽酸二甲雙胍能夠降低肝 糖的生成，減少腸道對葡萄糖的吸收，通過增加外周葡萄糖的攝取和利用來提高胰島素的 敏感性，所以二甲雙胍格列吡嗪片為用于II型糖尿病患者的一線及二線治療藥物。
[0004] 專利200710071832. 2中公開了含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑及其制 備方法，該發明產品采用離心造粒法制備微丸后壓片，其制備過程耗時長，工藝復雜，一般 技術人員操作不易掌握。
[0005] 專利200410032013. 3中公開了格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑及其藥物釋放度 的測定方法，該發明采用的填充劑是預膠化淀粉，該輔料可壓性不好和吸濕性大，不易壓 片。
[0006] 專利200510045949. 4中公開了復方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片及制備方法，該發 明采用了半透膜打孔技術，其存在的弊端是一次性服用一天的藥量，半透膜可能出現包裹 不完全或其它原因發生藥物突釋現象，而導致患者血藥濃度迅速增加而產生不良反應。
[0007] 專利200810025067. 5中公開了一種鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸及其制備方 法，該發明制備工藝非常復雜，而且該發明采用十八醇作為緩釋材料，因為十八醇熔點很 低，約60°C以下，而本發明采用粘合劑為蒸餾水，所以在30-50°C條件下很難干燥。
[0008] 專利ZL200510105796. 8中公開了一種高溶出度的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪膠囊的 制備方法，該發明為了提高格列吡嗪的溶出度，必須將格列吡嗪過200目篩或微粉化處理 時才能使溶出度在90 %以上，這樣小規格的主藥如果先粉碎再過如此小的篩網（200目或 更大目數），浪費非常大。
[0009] 專利201010145010. 6公開了一種二甲雙胍格列吡嗪及其制備方法，該發明通過 對填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑的種類和用量的篩選，以及制備過程中原輔料采用特定 過篩目數、崩解劑采用內外加入的方法、格列吡嗪等量遞加方法混勻、粘合劑采用一定的濃 度、顆粒沸騰干燥等工藝條件制得。但是由于格列吡嗪溶解度小，必須采用特定過篩目數 80-120目過篩，不僅工藝復雜，而且浪費大。另外該專利發明為了使格列吡嗪溶出度達到要 求，加入了大量的崩解劑或其它輔料，其片重高達450-880mg以上，患者吞咽非常困難，順 應性差。
[0010] 有鑒于此，為了根本解決格列吡嗪的溶解度問題，特提出本發明。
【發明內容】
[0011] 本發明的第一目的在于提供一種格列吡嗪化合物，該格列吡嗪化合物具有改善的 水溶性。
[0012] 本發明的第二目的在于提供上述格列吡嗪化合物的制備方法。
[0013] 本發明的第三目的在于提供一種含有上述格列吡嗪化合物的藥物組合物及其制 備方法。
[0014] 為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：
[0015] 一種格列吡嗪化合物，其中，所述的格列吡嗪化合物的結構式如下：
[0016]
【權利要求】
1. 一種格列吡嗪化合物，其特征在于，所述的格列吡嗪化合物的結構式如下：
所述的格列吡嗪化合物使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所 /_J、1 〇
2. -種權利要求1所述的格列吡嗪化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法 包括：取格列吡嗪原料藥，加入DMF/異丙醇的混合溶液，加熱至40?45°C，格列吡嗪原料 藥溶清后，加入活性碳脫色，過濾；濾液移至反應釜中，在攪拌條件下緩慢加入丙酮，加畢， 降溫至0?5°C，過濾，洗滌，干燥，得到白色結晶粉末。
3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的格列吡嗪原料藥與混合溶液 的用量比為lg :1〇?15ml ;其中，所述的混合溶液中DMF與異丙醇的體積比為2?4:1。
4. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，加入丙酮時的攪拌速率為25?30r/ min ;所述丙酮與混合溶液的體積比為3?6 :1。
5. -種含有權利要求1所述的格列吡嗪化合物的藥物組合物。
6. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為片劑。
7. 根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，按重量份計，所述的片劑包括格列 吡嗪、鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、聚維酮K 3(l和硬脂酸鎂；優選，按重量份計， 所述的片劑包括格列吡嗪2. 5重量份、鹽酸二甲雙胍250重量份、微晶纖維素100重量份、 羧甲淀粉鈉10重量份、聚維酮Κ3(ι7重量份和硬脂酸鎂3重量份。
8. -種權利要求7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括 如下步驟： 1) 粘合劑的制備：用20%乙醇溶液將聚維酮Κ3(ι配制成10%的溶液； 2) 將原輔料分別粉碎過篩； 3) 將羧甲淀粉鈉與格列吡嗪混合均勻，得混合物A ; 4) 將微晶纖維素與鹽酸二甲雙胍混合均勻，得混合物B ; 5) 將混合物A和混合物B -起混勻，加入粘合劑濕法制粒，然后干燥、整粒，再加入硬脂 酸鎂壓片，即得所述的片劑。
9. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的過篩為過100目篩。
10. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟5)中所述的干燥為干燥至水分 控制在2. 0-4. 0%。
【文檔編號】A61K31/64GK104086490SQ201410341085
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月17日 優先權日:2014年7月17日
【發明者】徐小強 申請人:徐小強