一種提高苯酰胺類胃動力藥物溶出度的組合物及其應用的制作方法

一種提高苯酰胺類胃動力藥物溶出度的組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種提高苯酰胺類胃動力藥物溶出度的組合物，其具體包括：含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物和/或其銨鹽、以及至少一種有機酸。本發明所述的組合物自身溶解后產生局部酸性微環境，因此，活性成分溶出受介質pH值的影響較小，實現了非pH依賴性的溶出；因此，在消化管內pH值大幅變化的情況下，其依然能夠實現較高的溶出度，因此，降低了飲食或體質差異對藥物療效造成的影響，可以有效地提高活性藥物成分的溶出度，并提高生物利用度；且生產成本低廉、易于使用，可實現活性藥物成分非pH依賴性釋放；本發明所述的組合物的處方中還不包含表面活性劑，適合對表面活性劑敏感的患者使用。
【專利說明】一種提高苯酰胺類胃動力藥物溶出度的組合物及其應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種口服藥物組合物，尤其涉及一種可改善藥物溶出度對pH值敏感 性、從而提高藥物溶出度的口服用藥物組合物及其應用。

【背景技術】
[0002] 胃腸道是消化系統中的重要部位之一，胃腸道可將人體攝入的食物進行消化及吸 收，其中，胃是人體消化道中最重要的部位，也是人體營養吸收的重要的部位，小腸中還會 分泌出各種消化液，可以對經過胃部處理掉的食物進行二次消化吸收，并傳輸消化后的物 質到大腸中。
[0003] 人體胃中可分泌酸性消化液，幫助對食物的消化吸收，胃液主要包括鹽酸、胃蛋白 酶和粘液等，鹽酸所造成的酸性環境，可使胃蛋白酶發揮作用；而在小腸中則含有小腸液， 小腸液中含有多種消化酶，可以將糖、脂肪、蛋白質消化和吸收；但是由于攝取食物的多樣 化以及現代人飲食習慣的變化，已出現由胃腸動力或功能失調而引起腹脹、消化不良、便秘 等癥狀。
[0004] 胃腸推動藥，又稱胃動力藥，是能增加胃腸推進蠕動的一類藥物。臨床可用于胃腸 脹滿、食管返流、胃輕癱、功能性消化不良及放化療病人惡嘔吐的治療。
[0005] 苯甲酰胺類促胃腸動力藥物為一種常用的胃腸推動藥，其中，苯甲酰胺類促胃腸 動力藥物通過增加腸道內乙酰膽堿的濃度而增加胃腸蠕動，臨床用于治療胃腸動力不足 引起的消化道疾病。如專利CN1262674B中公開的一種胃動力單環苯甲酰胺，具體為3-或 4_取代的4-(氨基甲基）-哌啶衍生物的胃動力單環苯甲酰胺。再如CN1022830C公開的 N-哌啶基苯甲酰胺衍生物。
[0006] 苯甲酰胺類藥物結構中一般含有一個苯甲酰胺環及一個弱堿性的胺基，在強酸性 條件下，該類藥物結構的溶解度較大，但隨pH上升，溶解度下降，在高pH值介質（如pH值 為6. 8)條件下溶解度很小，該類藥物制劑在通過胃腸道期間往往經受pH值的大幅改變，例 如從約pH值1. 2 (在禁食期間），在消化食物后上升至4. 0左右，變化到其他部位（膽汁的 pH值：7. 0-7. 4,及腸道的pH值pH :5-7)的7. 4,因此，在經歷胃腸道期間或進食的影響，消 化管內pH值的變化會影響藥物的溶出。由于苯甲酰胺類促胃腸動力藥物及其鹽的溶解度 呈現pH值依賴的特點，經常無法按固定的速率釋放；因此需要開發該類藥物的非pH值依賴 的釋放制劑。
[0007] 此外，由于人體體質差異的影響，現有的苯甲酰胺類促胃腸動力藥物往往無法達 到該藥物溶出度的要求。例如，不同人體內胃腸道pH值具有較大的差異性，如果在體內胃 腸道內的pH值發生較大的變動（如由于年齡，食物等因素改變所引起的），制劑的溶出將發 生很大的變化，從而影響治療效果。
[0008] 綜上所述，現有的苯甲酰胺類促胃腸動力藥物無法達到應用的藥效，導致其藥物 藥力作用較差，因此，亟待對提高苯甲酰胺類促胃腸動力藥物的溶出度的技術進行進一步 的研究。


【發明內容】

[0009] 本發明旨在為解決現有的苯酰胺類胃動力藥物溶出性較差的問題提供一種解決 方案，從而減少藥物在介質中溶出時對pH值的敏感性，實現此類藥物的非pH值依賴的釋 放，改善藥物的溶出性。
[0010] 本發明的第一發明提供了一種提高苯酰胺類胃動力藥物溶出度的組合物，其具體 包括：
[0011] 含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物和/或其銨鹽、以及至少一種有機酸； 其中，所述組合物中羧基摩爾數大于苯酰胺類胃動力藥物中未成鹽的胺基的摩爾數。
[0012] 在本發明的一種優選實施例中，所述羧基摩爾數大于所述未成鹽的胺基的摩爾數 的至少5 %，更優選為至少10 %，至少20 %，并優選為不超過150 %，更優選為不超過100 %， 如 30% -70%，40% -50%。
[0013] 其中，所述的未成鹽的胺基可以是伯胺基、仲胺基、叔胺基中的任意一種或幾種， 但是不是酰胺中的胺基。
[0014] 其中，所述的含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物和/或其銨鹽與所述至 少一種有機酸的混合重量比優選為（3-10) :(5-12)。更優選為（4-8) :(5-10)，更優選為 (4-7) :(6-10)。
[0015] 在本發明一個較為優選的實施例中，所述的含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力 藥物和/或其銨鹽進一步優選為所述的含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物銨鹽。
[0016] 優選地，所述的含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物銨鹽可以選自莫 沙必利（mosapride)，西沙必利（cisapride)，甲氧氯普胺（Metoclopramide),伊托 必利（Itopride)，盧卡必利（Prucalopride),雷那必利（Renzapride)，左旋舒必利 (Levosulpiride)及其鹽中的任意一種或幾種。
[0017] 優選地，所述的含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物銨鹽可以選自莫 沙必利（mosapride)，西沙必利（cisapride)，甲氧氯普胺（Metoclopramide),伊托 必利（Itopride)，盧卡必利（Prucalopride),雷那必利（Renzapride)，左旋舒必利 (Levosulpiride)及其藥用的酸加成鹽中的任意一種或幾種。
[0018] 優選地，所述的含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物和/或其銨鹽可以選自 莫沙必利、枸櫞酸莫沙必利中的一種或幾種。
[0019] 在本發明一個較為優選的實施例中，所述的有機酸可以選自含羥基羧酸、氨基酸、 C1-C18脂肪族羧酸，C7-C25芳香族羧酸，和/或其酸酐；所述羧酸選自一元羧酸和/或多 元羧酸，飽和酸和/或不飽和酸，如可以是枸櫞酸、二羥基丁二酸、β -羥基丁酸、乳酸、絲氨 酸、蘇氨酸、谷氨酸、乙酸、丙酸、丁酸、庚酸、苯甲酸、不飽和脂肪酸等等。
[0020] 優選地，所述的有機酸為藥學上可接受的有機酸，包括但不局限于枸櫞酸（檸檬 酸）、乳酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、門冬氨酸、山梨酸，苯甲酸以及谷 氨酸；
[0021] 更優選地，所述的有機酸選自檸檬酸、乳酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、琥珀 酸、草酸、門冬氨酸、山梨酸，苯甲酸或谷氨酸中的一種或幾種。最優選為富馬酸。
[0022] 在本發明一個較為優選的實施例中，上述的組合物包括莫沙必利和/或枸櫞酸莫 沙必利、以及富馬酸。
[0023] 在本發明一個較為優選的實施例中，上述的組合物還包括填料，重量比例如下：
[0024] 含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物和/或其銨鹽3-10
[0025] 至少一種有機酸5-12
[0026] 填料 85-95。
[0027] 優選地，所述的組合物，還可為以下重量比例：
[0028] 含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物和/或其銨鹽4-8
[0029] 至少一種有機酸5-10
[0030] 填料 90-95。
[0031] 優選地，所述的組合物，以組合物的總重量為基準，重量比例還可以進一步如下：
[0032] 含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物和/或其銨鹽4-7
[0033] 至少一種有機酸6-10
[0034] 填料 90-92。
[0035] 優選地，所述的填料為藥學上可以接受的填充劑、基料和/或賦形劑，可以選自淀 粉，乳糖，微晶纖維素，糊精，蔗糖，甘露醇，環糊精，β -環糊精等中的一種或幾種。
[0036] 在本發明一個較為優選的實施例中，上述的組合物還包括助劑。其中，所述的助劑 可以包括黏合劑、崩解劑、助流劑或潤滑劑等中的一種或幾種。
[0037] 其中，所述的黏合劑為藥學上可以接受的黏合劑，可以選自聚乙烯吡咯酮、聚乙烯 吡咯酮與乙烯醇的共聚物、聚乙烯吡咯酮與乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮與氯乙烯 的共聚物、聚乙烯吡咯酮與丁酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮與月桂酸乙烯酯的共聚物、 聚乙烯吡咯酮與硬脂酸乙烯酯的共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧烷基纖維 素、聚氧化乙烯、羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、阿拉伯膠、淀粉以及明膠中的任意一種或幾種。 [0038] 所述的崩解劑為藥學上可以接受的崩解劑，可以選自淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基 淀粉鈉，預交化淀粉，低取代羥丙基纖維素，微晶纖維素等中的一種或幾種。
[0039] 所述的助流劑為藥學上可以接受的助流劑，可以選自硅態二氧化硅、滑石粉等中 的任意一種。
[0040] 所述的潤滑劑為藥學上可以接受的潤滑劑，可以選自硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇 類與月桂醇硫酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油等中的一種或幾種。
[0041] 本發明的第二方面是提供了一種所述提高苯酰胺類胃動力藥物溶出度的組合物 的應用，用于制備促進胃腸動力藥物；
[0042] 具體可以制成如片劑，顆粒劑，細粒劑，膠囊劑，散劑，丸劑等中的任意一種，其中， 優選為制成片劑，顆粒劑，細粒劑，膠囊劑，散劑或丸劑中的任意一種，更優選為制成片劑， 顆粒劑和膠囊劑。
[0043] 本發明所述的組合物，通過在組合物中加入適量的有機酸，從而能使微觀中化合 物附近的pH值降低；所述組合物中的含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物中的胺基 在酸性環境中的溶解度會增加，從而促進了所述組合物中藥物的溶出。
[0044] 本發明所述的藥物組合物具有如下有益效果：
[0045] 1)本發明藥物組合物中，由于有機酸的加入，組合物自身溶解后產生局部酸性微 環境，因此，活性成分溶出受介質pH值的影響較小，實現了非pH依賴性的溶出；因此，在消 化管內pH值大幅變化的情況下，其依然能夠實現較高的溶出度；
[0046] 2)本發明藥物組合物，在不同離子強度的介質中溶出度高，介質離子強度變化對 本發明所述的組合物的影響較小；
[0047] 3)本發明藥物組合物具有良好的穩定性；
[0048] 4)本發明所述的組合物的處方中還不包括表面活性劑，適合對表面活性劑敏感的 患者使用。
[0049] 總之，本發明所述的組合物可實現活性藥物成分非pH依賴性釋放，降低飲食或體 質差異對藥物療效造成的影響，有效地提高活性藥物成分的溶出度，進而提高生物利用度， 改善療效；并且本發明所述的組合物生產成本低廉、易于使用。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0050] 圖1為市售枸櫞酸莫沙必利在不同的pH值介質中的溶出度的變化曲線圖；
[0051] 圖2為本實施例中所述的枸櫞酸莫沙必利組合物在不同的pH值介質中的溶出度 的變化曲線圖。 具體實施例
[0052] 下面結合具體實施例對本發明做進一步說明，但不作為本發明的限定。
[0053] 實施例1
[0054] 制備一種提高苯酰胺類胃動力藥物溶出度的組合物膠囊劑，具體為含有枸櫞酸莫 沙必利的膠囊劑，所述組合物原料的具體用量如表1中所示：
[0055] 表1，制備枸櫞酸莫沙必利膠囊劑的組合物原料列表
[0056]

【權利要求】
1. 一種提高苯酰胺類胃動力藥物溶出度的組合物，其特征在于，具體包括： 含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物和/或其銨鹽、以及至少一種有機酸； 其中，所述組合物中羧基摩爾數大于苯酰胺類胃動力藥物中未成鹽的胺基的摩爾數。
2. 根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的含有至少一個胺基的苯酰胺類 胃動力藥物和/或其銨鹽選自莫沙必利，西沙必利，甲氧氯普胺，伊托必利，盧卡必利，雷那 必利，左旋舒必利及其鹽中的任意一種或幾種。
3. 根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的含有至少一個胺基的苯酰胺類 胃動力藥物為莫沙必利。
4. 根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的有機酸選自含羥基羧酸、氨基 酸、C1-C18脂肪族羧酸，C7-C25芳香族羧酸，和/或其酸酐。
5. 根據權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的有機酸為富馬酸。
6. 根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的含有至少一個胺基的苯酰胺類 胃動力藥物與所述至少一種有機酸的混合重量比為選自（3-10) :(5-12)。
7. 根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，包括填料，重量比例如下： 含有至少一個胺基的苯酰胺類胃動力藥物和/或其銨鹽3-10 ; 至少一種有機酸5-12 ; 填料 85-95。
8. 根據權利要求7所述的組合物，其特征在于，所述的填料選自淀粉，乳糖，微晶纖維 素，糊精，蔗糖，甘露醇，環糊精，β-環糊精中的一種或幾種。
9. 一種包括權利要求1中所述組合物的促進腸胃動力藥物，其特征在于，所述促進胃 腸動力藥物為固體制劑。
10. 根據權利要求9所述的應用，其特征在于，制成片劑，顆粒劑，細粒劑，膠囊劑，散劑 或丸劑中的任意一種。
【文檔編號】A61P1/14GK104147602SQ201410367203
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月29日 優先權日:2014年7月29日
【發明者】孟建強, 廖志勇, 曹云, 杜狄崢 申請人:上海秀新臣邦醫藥科技有限公司