包含阿地尼亞的用于治療哮喘和慢性阻礙性肺病的吸入式組合物的制作方法
【專利摘要】一種供吸入的藥劑組成物，包括干粉型態的阿地尼亞(aclidinium)在藥理學上可接受的鹽，并與一藥理學上可接受的干粉載體相混合，且提供有相當于約400微克阿地溴銨(aclidinium bromide)的阿地尼亞定量標稱劑量。
【專利說明】包含阿地尼亞的用于治療哮喘和慢性阻礙性肺病的吸入式 組合物
[0001] 本申請是題為"包含阿地尼亞的用于治療哮喘和慢性阻礙性肺病的吸入式 組合物"的第200980102870. 7號發明專利申請的分案申請。母案對應國際申請PCT/ EP2009/001832,申請日為2009年3月13日， 優先權日:為2008年3月13日。
【技術領域】
[0002] 本發明是有關一種阿地尼亞（aclidinium)的新穎劑量以及使用阿地尼亞以治療 呼吸系統疾病（尤其是哮喘以及慢性阻塞性肺病）的新穎方法與配方。
【背景技術】
[0003] 阿地溴按（aclidiniumbromide)為（3R)-(2-輕基-2, 2-二噻吩-2-基乙酰氧 基）-1-(3-苯氧丙基）-1-氮雜雙環[2. 2. 2]辛烷溴化物（即敘述于例如W00104118號專 利案中者）。雖然該化合物已知為長效性抗膽堿藥物，且對于治療呼吸系統疾病有所幫助， 然而其最適當的劑量仍尚未被揭露。
【發明內容】
[0004] 在現今研宄結果中意外發現，在治療成人的呼吸系統疾病一尤其是哮喘以及慢性 阻塞性肺病一方面，最有效使用阿地尼亞的方式是利用吸入方式在一次用藥中，給予每一 定量標稱劑量（meterednominaldose)約400微克的阿地尼亞；通常于單一用藥中，給予 每日定量標稱劑量約400微克的阿地尼亞；例如約360微克的吸入器發出劑量（emitted dose)，以及約120微克的微粒劑量（FineParticledose)(相對應于阿地溴按的重量）。
[0005] 因此，本發明于第一實施例中提供一種供吸入的藥劑組成物，包含干粉型態的阿 地尼亞（aclidinium)在藥理學上可接受的鹽（例如阿地溴按），并與一藥理學上可接受的 干粉載體（例如乳糖顆粒）相混合；其（i)包括一相當于約400微克阿地溴按（aclidinium bromide)的阿地尼亞單一定量標稱劑量，或（ii)在多劑量干粉吸入裝置中，以計量提供一 相當于約400微克阿地溴銨的阿地尼亞定量標稱劑量。此組成物可每日給予一次或多次， 較佳每日給予一次或兩次。
[0006] 在第二實施例中，本發明提供一種治療呼吸系統疾病的方法，適用于有需要的病 患，其中該呼吸系統疾病是選自于例如哮喘或慢性阻塞性肺病；該方法包括給予一劑量，通 常為每日給予一次或每日給予兩次的阿地尼亞劑量，例如給予阿地溴銨（相當于約400微 克定量標稱劑量的阿地溴銨），例如包括給予如前文中所述的藥劑組成物。本發明亦提供于 制造藥劑過程中阿地尼亞的使用，例如于前述方法中的使用。
[0007] 阿地尼亞可當作單一治療藥物而加以給予，也可與一種或多種附加的抗發炎以 及/或氣管擴張藥物合并使用（例如皮質類固醇、roEIV抑制劑以及0 2促效劑），例如 佛莫特洛（formoterol)、沙美特洛（salmeterol)、布地奈德（budesonide)以及莫美他松 (mometasone)。本發明進一步提供有如前文所述的方法以及藥劑組成物；該方法更包括給 予有效量的前述附加藥物，該藥劑組成物則更包括前述的附加藥物。
【具體實施方式】
[0008] -般而言，阿地尼亞是與一陰離子X相結合，而以鹽的形式給予，其中X為藥學上 可接受的單價或多價酸的陰離子。X通常是取自于一無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸以及 磷酸）或一有機酸（例如甲磺酸、醋酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸或順丁烯二酸）。 前述阿地尼亞較佳為阿地溴銨的形式。
[0009] 阿地尼亞較佳以干粉形式給予，并與一適當的載體（例如乳糖粉末）相結合，以適 于吸入。
[0010] 舉例而言，在一實施例中，阿地尼亞為阿地溴銨，并與乳糖粉末相混合。
[0011] 可使用本發明所述的配方與方法治療的呼吸系統疾病或病癥通常為哮喘、急性或 慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病（COPD)、支氣管性過度敏感或鼻炎，特別是哮喘或 慢性阻塞性肺病，且尤其為慢性阻塞性肺病。
[0012] 關于活性藥物的劑量方面，本文中所使用的"約"指落入如歐洲與美國藥典所定義 的加/減35%的可接受變異的正常限值內；或指落入由現今最嚴格要求所定義的較佳的可 接受變異的正常限值內（即美國食品及藥物管理局的指南草案中關于吸入器的規定的加 /減25%的范圍）；或特別指落入用于配送系統中定量劑量準確度的范圍內（例如加/減 10% )。因此，『約400微克』的定量標稱劑量，指為400微克的一目標劑量標的，該目標劑量 的變異是落入配送系統中可接受的限值內（例如美國與歐洲藥典所定義的可接受變異加/ 減35% );或較佳的指為300至500微克目標劑量（如現今最嚴格要求所定義的較佳的可 接受變異，即美國食品及藥物管理局的指南草案中關于吸入器的規定）；或最佳是指為340 至460微克的目標劑量（在吸入器的定量劑量準確度的范圍內）。
[0013] 發出劑量以及微粒劑量（微粒劑量=發出劑量中低于5微米的截止氣動臨界值 (cutoffaerodynamicthreshold)的阿地溴按微克數）也具有相同的變異值，且與定量劑 量成比例；因此，對于發出劑量來說，舉例而言，約400微克的定量標稱劑量（加/減35% ) 相當于約360微克的發出劑量（加/減35 % )，且相當于120微克的微粒劑量（加/減 35% ) 〇
[0014] 配方的包裝方式可為適用于單位劑量配送者或適用于多劑量配送者。于多劑量配 送的情況下，該配方可預先定量或在使用時再定量。因此，干粉吸入器可依此分成三種類 型：(a)單一劑量裝置；(b)多單位劑量裝置；以及（c)多劑量裝置。
[0015] 配方通常包括本發明中用于吸入的化合物的粉末混合物，以及一適當的粉末基底 (載體物質）（例如乳糖或淀粉）；其中該載體物質較佳使用乳糖。包含于每一膠囊或儲存 匣中的每一種有療效的活性成份，通常介于2微克至400微克之間。或者該活性成份可能 以未使用賦形劑的方式呈現。
[0016] 關于第一種類型的單一劑量吸入器，制造者秤出單一劑量后，將其置入小容器內； 其中前述小容器大多為硬質膠囊。自一分離的盒體或容器內取出一顆膠囊，將膠囊插入吸 入器的容納區域內。隨后，利用針體或切割刀片將該膠囊打開或穿孔，使部份的吸入蒸氣得 以穿透膠囊而得以傳送粉末，或經由吸入時所產生的離心力而將粉末由膠囊內經該穿孔排 出。在吸入后，必須再次將空膠囊自該吸入器移除。通常，膠囊的插入或移除都必須拆解 該吸入器，而這樣的操作方式對某些病患而言，是相當困難且麻煩的。此外，關于裝載吸入 粉末硬質膠囊的使用方面，仍具有下述其它缺點：(a)、對于周邊空氣中濕氣的抵抗能力差； (b)、對于暴露在極端相對濕度下的膠囊而言，將膠囊打開以及穿孔都會造成膠囊的碎裂或 凹陷等問題；（c)、可能會吸入膠囊碎片。此外，對于為數不少的膠囊吸入器而言，也有報告 指出曾發生不完全排出的情況。
[0017] 如W092/03175專利案所述，一些膠囊吸入器是設有一匣體，個別的膠囊可自該匣 體傳送至一容納室，并在該容納室內將膠囊加以穿孔并排空。其它膠囊吸入器則設置有具 有膠囊室的旋轉式匣體，前述膠囊室可被帶至與氣道相對應的位置，而將藥劑釋放（例如 W091/02558以及GB2242134專利案）。這些膠囊吸入器包括多單位劑量吸入器以及泡囊吸 入器，這些吸入器僅能在一盤體或條體上供給有限數量的單位劑量。
[0018] 相較于膠囊吸入器而言，泡囊吸入器對于濕氣的防潮能力較佳。此外，通過貫穿表 面與泡箔或剝除表面泡箔，則可接觸到粉末。當使用泡條體以取代一盤體時，劑量數目雖可 隨之增加，但對于病患而言，空條體的更換仍然不方便。因此，該類裝置通常與整合于其內 的劑量系統都為可以是拋棄式的，其中整合在其中的劑量系統則包括有運輸條體以及打開 泡囊的技術。
[0019] 在多劑量吸入器中，并未包含有已預先測定數量的粉末配方。這些吸入器是由一 較大的容器以及一必須由病患操作的劑量量測結構所組成。該容器所承載的多劑通過體 積排量，從大的粉末團塊分離而得。前述劑量量測結構有多種類型，包括可旋轉膜（例如 EP0069715 專利案所述）或盤體（例如GB2041763、EP0424790、DE4239402 以及EP0674533 等專利案所述）、可旋轉圓筒（例如EP0166294、GB2165159以及W092/09322等專利案所 述）以及可旋轉的平截頭體（Frustum)(例如W092/00771專利案所述）；前述所有類型的 結構都具有空腔，且必須以容器內的粉末將該空腔加以填滿。其它多劑量裝置則具有測量 用滑道（如US5201308或W097/00703等專利案所述）或測量用活塞；其中該活塞具有局部 或環繞周圍的凹陷，從而將一定容積的粉末自該容器內移轉至一給藥腔或一空氣導管（例 如EP0505321、W092/04068 以及W092/04928 等專利案所述）。
[0020] 對于多劑量吸入式裝置而言，劑量測量的可重復性是主要考慮點之一。一般而言， 由于劑量測量杯或空腔的填入過程主要受到重力影響，因此填裝的粉末配方必須能展現良 好且穩定的流動性質。對于重新填裝的單一劑量以及多單位劑量吸入器而言，使用者可以 確保劑量量測準確度以及可重復性。然而在另一方面，對于多劑量吸入器而言，由于可包含 的劑量數目較高，因此較少在操作時僅裝填一劑量。
[0021] 由于進入多劑量裝置內的吸入蒸氣通常直接穿過劑量測量空腔，且由于大體積剛 性的多劑量吸入器的劑量測量系統無法被該吸入蒸氣所攪動，因此粉末團塊僅自該空腔內 被帶出，而在排出時僅有少量粉末會自該團塊脫離。
[0022] 因此，有必要具有單獨存在的分解裝置（disintegrationmeans)。然而，在實 施時，這些分解裝置并非總是被設計為吸入器的一部份。由于多劑量裝置內劑量數目較 多，因此在不影響到裝置內剩余劑量的情形下，必須將粉末附著在空氣導管與該解聚裝置 (de-agglomerationmeans)內壁上的情形降至最低，以及/或必須能定時清理這些部份。 一些多劑量吸入器擁有可拋棄式藥品承載容器，當攫取預定數目的劑量后，該容器將可被 更換（例如W097/000703)。對于這些具有可拋棄式藥品承載容器的半永久的多劑量裝置而 言，須更為嚴格地防止藥品的積聚。
[0023] 在一較佳實施例中，阿地尼亞是經由一由呼吸致動、多劑量、干粉吸入器加以給 予，而計量給予400微克的阿地尼亞定量標稱劑量的每日劑量。為達此目的，所提供的更 佳的吸入裝置為Genuair?(原稱為NovolizerSD2FL)，或提供有如敘述于W097/000703、 W003/000325或W003/061742等專利案中者；前述專利案的內容在此引入本文中參考。
[0024] 除使用在干粉吸入器外，本發明的組成物也可以霧氣形式，利用推進氣體或使用 所謂霧化器（atomizer)或噴霧器（nebulizer)，將含有藥理學上具活性的藥物的溶液或懸 浮液在高壓下噴灑，從而產生含有可吸入顆粒的噴霧。
[0025] 供以吸入方式給予的藥物的顆粒大小，較佳控制在一特定范圍內。供吸入氣管系 統內的最佳顆粒大小通常為1至10微米，較佳為2至5微米。當吸入顆粒時，大小超過20 微米的顆粒將難以到達小氣道內。為達到上述顆粒大小，可利用公知的方法（例如微粉化 或超臨界流體技術），將所產生的活性成份顆粒加以縮小。此外，可利用氣流分級或篩選方 式，分離出想得到的顆粒大小的部份顆粒。前述顆粒較佳為結晶狀。
[0026] 由于被微粉化粉末的流動性較差，且有極端聚積傾向，因此將難以使受到微粉化 的粉末達到高劑量的可重復性。為增加干粉組成物的效率，在吸入器內顆粒大小應較大，但 當進入呼吸道時的顆粒大小則應較小。因此，通常需要使用賦形劑（例如單、雙或多醣，或 醣醇），其中一般被使用者包括有乳糖、甘露醇或葡萄糖。賦形劑的顆粒大小通常遠大于本 發明中所述的吸入藥劑的顆粒大小。當使用乳糖作為賦形劑時，其通常為乳糖顆粒，較佳為 結晶阿伐（alpha)乳糖單水合物，其平均顆粒大小例如介于20至1000微米的范圍內，較 佳介于90至150微米范圍內。中位顆粒大小（medianparticlesize)與平均顆粒大小約 略相等；前述中位顆粒大小指一直徑值，其中50%顆粒具有較大的等效直徑（equivalent diameter)，另外50%的顆粒則具有一較小的等效直徑。因此，在所屬【技術領域】內，平均顆 粒大小通常是指等效d50。顆粒大小分布對于流動性質以及塊體密度等都可能造成影響。 由此，為描述一顆粒大小直徑的特征，除使用d50外，也可使用其它等效直徑，例如dlO以及 d90。dlO的等效直徑指其中10%顆粒具有一較小的直徑，因此其余90%的顆粒則較粗。d90 的等效直徑則指其中90%顆粒具有一較小的直徑。在一實施例中，使用于本發明配方中的 乳糖顆粒，其dlO為90至160微米，其d50為170至270微米，而其d90則為290至400微 米。
[0027] 適合使用于本發明中的乳糖物質都可以在市面上購得，例如由DMW Internacional所購得者（RespitoseGR_001、RespitoseSV_001、RespitoseSV_0〇3);由 Meggle所購得者（Capsulac60、Inhalac70、Capsulac60INH);以及由BorculoDomo所 購得者（Lactohale100-200、Lactohale200-300 以及Lactohale100-300)。
[0028] 乳糖顆粒與阿地尼亞的重量比率將視所使用的吸入裝置而定，但其比率通常為5 : 1 至 100 :1，例如 25 :1 至 75 :1，如 30-35 :1。
[0029] 在一較佳實施例中，在給藥時，阿地尼亞以阿地溴銨的干粉配方形式存在，并與乳 糖混合，其中阿地尼亞與乳糖的重量比率為1 :50至1 :75,由此可適用于一干粉吸入器而加 以給藥。其中，前述阿地尼亞顆粒的平均顆粒直徑為介于2至5微米，例如，其直徑小于3 微米；而乳糖顆粒的dlO為90至160微米，d50為170至270微米，而d90則為290至400 微米。
[0030] 關于附加的活性藥物，例如e2促效劑、PDEIV抑制劑、皮質類固醇、白三烯D4拮 抗劑、egfr-激酶抑制劑、p38激酶抑制劑或NKl受器促效劑等，都可用于本發明的方法與配 方。舉例而言，在此文中所述本發明所提供的阿地尼亞配方，更包括一種或多種具有有效量 附加的活性藥物；例如，更包括具有有效量的0 2促效劑以及/或TOEIV抑制劑以及/或 皮質類固醇。本發明還提供如文中所提到的用于治療呼吸系統疾病（例如哮喘或慢性阻塞 性肺病）的方法，該方法包括給予如文中所述的阿地尼亞配方，且更包括同時給予具有有 效量的一種或多種附加的活性藥物，例如更包括具有有效量的0 2促效劑以及/或TOEIV 抑制劑以及/或皮質類固醇。
[0031] 適合與本發明的阿地尼亞共同使用的02促效劑包括以下物質：例如 阿福特羅（arformoterol)、班布特羅（bambuterol)、比托特羅（bitolterol)、 布澤特羅（broxaterol)、卡布特羅（carbuterol)、克倫特羅（clenbuterol)、多 培沙明（dopexamine)、非諾特羅（fenoterol)、福莫特羅（formoterol)、海索那 林（hexoprenaline)、異 丁特羅（ibuterol)、異他林（isoetharine)、異丙腎上腺 素（isoprenaline)、左沙 丁胺醇（Ievosalbutamol)、瑪布特羅（mabuterol)、美洛君 (meluadrine)、間輕異丙基腎上腺素（metaprotenerol)、諾洛米羅（nolomirole)、奧 西那林（orciprenaline)、卩比布特羅（pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol)、瑞普特羅 (reproterol)、利托君（ritodrine)、里模特羅（rimoterol)、沙 丁胺醇（salbutamol)、 沙甲胺醇（salmefamol)、沙美特羅（salmeterol)、賽本德特（sibenadet)、索特羅特 (sotenerot)、橫酰特羅（sulfonterol)、特布他林（terbutaline)、噻拉米特（tiaramide)、 妥洛特-加龍省羅（tulobuterol)、GSK-597901、米維特羅（milveterol)、GSK-678007、 GSK-642444、GSK-159802、H0KU-81、LAS100977(5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧 基）己基]氨基}-I(R)-羥乙基）-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮）、KUL-1248、卡莫特羅 (carmoterol)、茵達特羅（indacaterol)以及5-[2-(5,6_二乙基因達-2-基氨基）_1_輕乙 基]-8-羥-IH-喹啉-2-酮、4-羥-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基）丙基]磺酰基}乙基] 氨基}乙基]-2 (3H)-苯駢噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基）-2-甲 基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4_甲氧基芐胺基）-4-羥苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基）-2-甲 基-2- 丁氨基]乙醇、I- [2H-5-羥-3-側氧基-4H-1，4-苯并惡嗪-8-基]-2- [3- (4-N，N-二甲氨基苯基）-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、l-[2H-5-羥-3-側氧基-4H-1，4-苯并惡 嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基）-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、l-[2H-5-羥-3-側氧 基-4H-1，4-苯并惡嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧苯基）-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、 I- [2H-5-羥-3-側氧基-4H-1，4-苯并惡嗪-8-基]-2- {4- [3- (4-甲氧基苯基）-1，2, 4-三 唑-3-基]-2-甲基-2- 丁氨基}乙醇、5-羥-8- (1-羥-2-異丙基氨基丁基）-2H-1，4-苯 并惡嗪-3- (4H)-酮、1- (4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基）-2-三級-丁氨基）乙醇以及 1-(4-乙氧甲酰氨基-3-氰基-5-氟苯基）-2-(三級-丁氨基）乙醇等物質的外消旋物、鏡 像異構物、非鏡像異構物以及其混合物、以及上述物質在藥理學上兼容的酸加成鹽。
[0032] 與本發明一并使用的02促效劑較佳包括以下藥物：阿福特羅、班布特羅、 比托特羅、布澤特羅、卡布特羅、克倫特羅、多培沙明、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、 異丁特羅、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇、瑪布特羅、美洛君、諾洛米羅、奧西那林、吡布特 羅、丙卡特羅、（R，R)福莫特羅、瑞普特羅、利托君、里模特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、賽本 德特（sibenadet)、磺酰特羅、特布他林、妥洛特-加龍省羅、GSK-597901、米維特羅、LAS100977 (5_ (2_ {[6_ (2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]氛基}-I(R)-輕乙基）_8_輕基 喹啉-2 (IH)-酮）、KUL-1248、卡莫特羅以及茵達特羅等物質的外消旋物、鏡像異構物、非鏡 像異構物以及其混合物、以及上述物質在藥理學兼容的酸加成鹽。
[0033] 由于本發明的M3拮抗劑是為具有長效作用者，因此該M3拮抗劑較佳與長效型0 2 促效劑（也被稱為LABA)共同使用。前述共同使用的藥物可每日給予一次或兩次。
[0034] 前述LABA較佳為福莫特羅、沙美特羅以及GSK-597901、米維特羅、 LAS100977 (5_ (2_ {[6_ (2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]氛基}_1 (R)-輕乙基）_8_輕 基喹啉-2 (IH)-酮）、KUL-1248、卡莫特羅以及茵達特羅等物質的外消旋物、鏡像異構物、 非鏡像異構物以及其混合物、以及上述物質在藥理學上兼容的酸加成鹽。更佳為沙美特 羅、福莫特羅、LAS100977(5-(2-{[6_(2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]氛基}_1 (R)-輕 乙基）-8-羥基喹啉-2(1H)_酮）以及茵達特羅。最佳為沙美特羅、福莫特羅以及 LAS100977 (5_ (2_ {[6_ (2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]氛基}-I(R)-輕乙基）_8_輕基 喹啉-2(1H)_酮），尤其為沙美特羅輕萘甲酸鹽（salmeterolxinafoate)、富馬酸福莫特羅 (formoterolfumarate)以及LAS100977(5-(2-{[6_(2,2-二氟 _2_ 苯基乙氧基）己基]氨 基}-I(R)-羥乙基）-8-羥基喹啉_2 (IH)-酮）。
[0035] 舉例來說，本發明提供有一供吸入的藥劑組成物，其包含干粉型態阿地尼亞在藥 理學上可接受的鹽（例如溴鹽），并與一藥理學上可接受的干粉載體（例如乳糖顆粒）以及 富馬酸福莫特羅相混合，（i)包括一相當于約400微克阿地溴銨的阿地尼亞單一定量標稱 劑量以及約5至25微克（如6、8. 5、12、18或24微克，例如12微克）富馬酸福莫特羅的單 一定量標稱劑量，或（ii)在一多劑量干粉吸入裝置，以計量提供一相當于約400微克阿地 溴銨的阿地尼亞定量標稱劑量以及約5至25微克（例如6、8. 5、12、18或24微克，例如12 微克）富馬酸福莫特羅的定量標稱劑量。
[0036] 供吸入方式給予的藥劑組成物包括阿地尼亞以及一 0 2促效劑，每日可給予一次 或多次；其中該0 2促效劑例如為福莫特羅或LAS100977 (5- (2- {[6- (2, 2-二氟-2-苯基乙 氧基）己基]氨基}_1 (R)-羥乙基）-8_羥基喹啉-2 (IH)-酮）。較佳每日給予一次或兩 次。
[0037] 適合與本發明阿地尼亞共同使用的TOE4抑制劑包括以下物質：苯芳群二馬來 酸鹽（benafentrinedimaleate)、依他挫醋（etazolate)、登布茶喊（denbufylline)、 洛利普南（rolipram)、西潘茶堿（cipamfylline)、札達維林（zardaverine)、阿羅茶堿 (arofylline)、非明司特（filaminast)、泰魯斯特（tipelukast)、妥非司特（tofimilast)、 P比拉米司特（piclamilast)、托拉芬群（tolafentrine)、美索普南（mesopram)、鹽酸屈他 維林（drotaverinehydrochloride)、利米斯特（Iirimilast)、羅氟司特（roflumilast)、 西洛司特（ciIomilast)、歐果米司特（oglemilast)、艾樸瑞米司特（apremilast)、 6-[2-(3, 4-二乙氧苯基）噻挫-4-基]舭啶-2-羧酸（替托米司特、Tetomilast)、 (R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-苯乙基]砒啶（CDP-840)、N-(3,5-二 氯-4-砒啶基）-2-[1-(4_氟芐基）-5-羥基-IH-吲哚-3-基]-2-含氧乙酰胺 (651(-842470)、9-(2-氟芐基）-呢-甲基-2-(三氟甲基）腺嘌呤（從^-613)、^(3,5-二 氯-4-砒啶基）-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺（D-4418)、N- [9-甲基-4-側氧基-1-苯 基-3, 4, 6, 7-四氫吡咯[3, 2, 1-jk] [1，4]苯重氮基-3 (R)-基]砒啶-4-甲酰胺、3-[3-(環 戊氧基）-4-甲氧基苯基]-6-(乙氨基）-8-異丙基-3H-嘌呤氯化氫（V-11294A)、 6-[3-(N，N-二甲基胺甲酰基）苯磺酰基]-4-(3-甲氧基苯氨基）-8-甲基喹啉-3-甲酰胺氯 化氫（GSK-256066)、4-[6, 7-二乙氧基-2, 3-二（羥甲基）奈-1-基]-1-(2-甲氧基乙基） 砒啶-2 (IH)-酮（T-440)、（-)-反式-2- [3' - [3- (N-環丙基胺甲酰基）-4-側氧基-1，4-二 氫-1，8-奈啶-1-基]-3-氟聯苯-4-基]環丙甲酸（MK-0873)、CDC-801、UK-500001、 BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己烷1-酮、 順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己烷-1-醇、5 (S)-[3-(環戊 氧基）-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基芐基）哌啶-2-酮（IPL-455903)、0N0-6126(Eur RespirJ2003,22(Suppl.45):Abst2557)以及PCT專利申請案號為W003/097613、 W02004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693 與WO2005/123692 的專利案中所要求 保護的化合物。
[0038] 適合與本發明的阿地尼亞共同使用的皮質類固醇以及糖質腎上腺皮質素包 括以下物質：潑尼松龍（prednisolone)、甲基潑尼松龍（methylprednisolone)、德 沙美松（dexamethasone)、西貝酸德沙美松（dexamethasonecipecilate)、奈非可 特（nafIocort)、地夫可特（defIazacort)、乙酸齒潑尼松（halopredoneacetate)、 布地奈德（budesonide)、二丙酸貝克美松（beclomethasonedipropionate)、氛化可 體松（hydrocortisone)、醋酸曲安縮松（triamcinoloneacetonide)、醋酸氟輕松 (fluocinoloneacetonide)、氟輕松（fluocinonide)、新戊酸氯可托龍（clocortolone pivalate)、甲基潑尼松龍乙丙酸醋（methylprednisoloneaceponate)、軟脂酸 德沙美松（dexamethasonepalmitoate)、替利坦松（tipredane)、氫化可體松醋 丙醋（hydrocortisoneaceponate)、波尼卡醋（prednicarbate)、二丙酸阿氯米 松（alclometasonedipropionate)、丙酸布替可特醋（Butixocortpropionate)、 RPR-106541、齒美他松（halometasone)、橫庚甲基潑尼松龍（methylprednisolone suleptanate)、莫美他松糖酸醋（mometasonefuroate)、利美索龍（rimexolone)、法 呢酸潑尼松龍醋（prednisolonefarnesylate)、環索奈德（ciclesonide)、迪普羅酮 丙酸醋（deprodonepropionate)、丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate)、糖酸 氟替卡松（fluticasonefuroate)、齒倍他索丙酸醋（halobetasolpropionate)、氯 替潑諾（loteprednoletabonate)、倍他米松丁酸丙酸醋（betamethasonebutyrate propionate)、氟尼縮松（flunisolide)、潑尼松（prednisone)、德沙美松磷酸鈉 (dexamethasonesodiumphosphate)、曲安奈德（triamcinolone)、倍他米松戊酸 醋（betamethasone17-valerate)、倍他米松（betamethasone)、倍他米松二丙酸醋 (betamethasonedipropionate)、21-氯-11 貝他-輕-17 阿爾發- [2-(甲基疏基）乙酰 氧基]-4-孕稀-3, 20-雙酮、去異丁酰基環所奈德（Desisobutyrylciclesonide)、醋酸 氫化可體松（hydrocortisoneacetate)、氫化可體松瑭I白酸鈉（hydrocortisonesodium succinate)、NS-126、潑尼松龍磷酸鈉（prednisolonesodiumphosphate)、普酸氫化可 體松（hydrocortisoneprobutate)、潑尼松龍間橫基苯甲酸鈉（prednisolonesodium metasulfobenzoate)以及丙酸氯倍他索（clobetasolproprinate)，尤其為布地奈德以及 莫美他松。
[0039] 舉例來說，本發明提供有一供吸入的藥劑組成物，其包含干粉型態阿地尼亞在藥 理學上可接受的鹽（例如溴鹽），并與一藥理學上可接受的干粉載體（例如乳糖顆粒）以及 富馬酸福莫特羅相混合，（i)包括一相當于約400微克阿地溴銨的阿地尼亞單一定量標稱 劑量以及約 100 至 900 微克（例如 100、110、200、220、300、330、400、440、800 或 880 微克， 例如200至450微克，如220或440微克）的莫美他松糠酸酯單一定量標稱劑量，或（ii) 在一多劑量干粉吸入裝置，以計量提供一相當于約400微克阿地溴銨的阿地尼亞定量標稱 劑量以及約 100 至 900 微克（例如 100、110、200、220、300、330、400、440、800 或 880 微克， 例如200至450微克，如220或440微克）的莫美他松糠酸酯定量標稱劑量。
[0040] 供吸入方式給予的藥劑組成物包括阿地尼亞以及一皮質類固醇（例如莫美他松 糠酸酯），每日可給予一次或多次。較佳每日給予一次或兩次。
[0041] 本發明亦提供有一藥劑組成物，包括阿地尼亞、如前文所定義的0 2促效劑以 及如前文所定義的皮質類固醇。其中，0 2促效劑最佳為LAS100977(5-(2-{[6-(2,2-二 氟-2-苯基乙氧基）己基]氨基}-1 (R)-羥乙基）-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮）以及福莫特 羅；而皮質類固醇則最佳為莫美他松糠酸酯。由此三者合并的組成物適于每日給予一或兩 次。
[0042] 實例 1
[0043] 方法：對于患有中度至重度的長期COPD的病患中，在四周內隨機接受雙盲試驗 (doubleblind)、每日給予一次阿地尼亞（25、50、100、200或400微克）加以治療、給予安慰 劑或給予公開標識的噻托（tiotropium) 18微克。肺功能測量（spirometricmeasurement) 的實施如下：在第一次給藥后22至24小時以及隨后每周實施，以及在第1天給藥后0. 5至 6小時以及第四周（第29天）實施。
[0044] 結果：ITT母體包括有460位病患。在第29日，在下表中列有與阿地尼亞劑量呈 相關性增加的FEV1谷值（troughFEV1)。
[0045] 第29日FEV1谷值基準值平均改變
[0046]
【權利要求】
1. 一種供吸入的藥劑組成物，包含干粉型態阿地尼亞（aclidinium)，在藥理學上可接 受的鹽，并與一藥理學上可接受的干粉載體相混合，提供有（a) -相當于約400微克阿地 溴按（aclidinium bromide)的阿地尼亞定量標稱劑量，或（b)相當于360微克（加/減 35% )阿地溴銨的阿地尼亞發出劑量，或（c)相當于120微克（加/減35% )阿地溴銨的 阿地尼亞微粒劑量。
2. 如權利要求1所述的藥劑組成物，為單一劑量干粉配方樣態，包括一相當于約400微 克阿地溴按的阿地尼亞單一定量標稱劑量。
3. 如權利要求1所述的藥劑組成物，為多劑量干粉配方樣態，供以一多劑量干粉吸入 裝置給藥，從而計量提供一相當于約400微克阿地溴銨的阿地尼亞定量標稱劑量。
4. 如前述權利要求中任一項所述的藥劑組成物，其中所述阿地尼亞在藥理學上可接受 的鹽為阿地溴銨。
5. 如前述權利要求中任一項所述的藥劑組成物，其中所述藥理學上可接受的載體為乳 糖顆粒。
6. 如前述權利要求中任一項所述的藥劑組成物，其中所述阿地尼亞與所述載體的重量 比率為1 :25至1 :75。
7. 如權利要求6所述的藥劑組成物，其中所述阿地尼亞與所述載體的重量比率為1 :50 至 1 :75。
8. 如前述權利要求中任一項所述的藥劑組成物，其中所述阿地尼亞的平均顆粒直徑介 于2至5微米。
9. 如前述權利要求中任一項所述的藥劑組成物，其中所述載體顆粒的dlO為90至160 微米，d50為170至270微米，以及d90為290至400微米。
10. 如前述權利要求中任一項所述的藥劑組成物，更包括：具有一有效量的一種或多 種附加的活性物質，所述活性物質選自0 2促效劑、TOE IV抑制劑以及皮質類固醇中的一 種或多種。
11. 如權利要求10所述的藥劑組成物，其中所述附加的活性物質選自自由態或為藥 理學上可接受的鹽的形態的佛莫特洛（formoterol)、沙美特洛（salmeterol)、布地奈德 (budesonide)和莫美他松（mometasone)中的一種或多種。
12. 如權利要求11所述的藥劑組成物，其中該附加的活性物質為富馬酸福莫特羅 (formoterol fumarate)，其在每一劑量中的含量約為5至25微克。
13. 根據權利要求12所述的藥劑組成物，其中該附加的活性物質為富馬酸福莫特羅， 且其于每一劑量中的含量約為6微克。
14. 根據權利要求12所述的藥劑組成物，其中該附加的活性物質為富馬酸福莫特羅， 且其于每一劑量中的含量約為12微克。
15. 如權利要求11所述的藥劑組成物，其中該附加的活性物質為莫美他松糠酸酯 (mometasone furoate)，其在每一定量標稱劑量中的含量約為100至900微克。
16. 為藥理學上可接受的鹽的形態的阿地尼亞用于制造治療患有呼吸系統疾病且需要 被治療的病患的藥物的用途，其中所述呼吸系統疾病為哮喘或慢性阻塞性肺病，其中所述 藥物為一種供吸入的藥劑組成物，所述藥劑組成物為單一劑量干粉配方樣態，且包括一相 當于約400微克阿地溴按的阿地尼亞單一定量標稱劑量。
17. 為藥理學上可接受的鹽的形態的阿地尼亞用于制造治療具有呼吸系統疾病且需要 被治療的病患的藥物的用途，其中所述呼吸系統疾病為哮喘或慢性阻塞性肺病，其中所述 藥物為一種供吸入藥劑組成物，所述藥劑組成物為多劑量干粉配方樣態，供以一多劑量干 粉吸入裝置給藥，從而計量提供一相當于約400微克阿地溴銨的阿地尼亞定量標稱劑量。
18. 如權利要求16或17所述的用途，包括給予如權利要求1至15任一項所述的藥劑 組成物。
19. 如權利要求16至18任一項所述的用途，更包括：給予具有一有效量的一種或多種 附加的活性物質，該活性藥物選自0 2促效劑、TOE IV抑制劑以及皮質類固醇中的一種或 多種。
20. 如權利要求19所述的用途，其中所述附加的活性物質選自自由態或為藥理 學上可接受的鹽的形態的佛莫特洛（formoterol)、沙美特洛（salmeterol)、布地奈德 (budesonide)以及莫美他松（mometasone)中的一種或多種。
21. 如權利要求20所述的用途，其中所述附加的活性物質為富馬酸福莫特羅 (formoterol fumarate)，其在每一定量標稱劑量中的含量約為5至25微克。
22. 如權利要求20所述的用途，其中該附加的活性物質為莫美他松糠酸酯 (mometasone furoate)，其于每一定量標稱劑量中的含量約為100至900微克。
23. 為藥理學上可接受的鹽的形態的阿地尼亞的用途，其用于制造如權利要求1至15 任一項所述的藥劑組成物。
24. 如權利要求1至15任一項中所述的藥劑組成物，供使用于治療選自于哮喘以及慢 性阻塞性肺病之一的呼吸系統疾病。
25. -種多劑量干粉吸入裝置，在致動時，供計量給予（a) -相當于約400微克阿地溴 銨的阿地尼亞定量標稱劑量，或（b)相當于360微克（加/減35% )阿地溴銨的阿地尼亞 發出劑量，或（c)相當于120微克（加/減35% )阿地溴銨的阿地尼亞微粒劑量。
【文檔編號】A61P11/00GK104473911SQ201410583909
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2009年3月13日 優先權日:2008年3月13日
【發明者】羅莎·拉馬爾卡卡薩多, 貢薩洛·德米克爾塞拉 申請人:阿爾米雷爾有限公司