專利名稱：舒馬普坦干粉吸入劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種經鼻干粉吸入劑，具體涉及舒馬普坦干粉吸入劑及其制備方法。
隨著氟里昂的禁用，尋找氣霧劑中拋射劑的替代品和新的呼吸道給藥劑型已引起了世界各國藥學工作者的注意。粉霧劑是在氣霧劑的基礎上，為克服氣霧劑的不足，綜合粉體工學的知識而發展起來的一種新劑型，其使用方便，不含拋射劑，藥物呈粉狀，穩定性好，干擾因素少，而日益受到人們的重視。
粉霧劑發展至今，上市產品均為用于治療哮喘的抗過敏藥、支氣管解痙劑和甾體類激素，且均為口腔肺吸入粉霧劑。鼻用粉霧劑是一個具有巨大發展潛力的新劑型，采用生物粘附技術，將主藥與生物粘附物質制成含藥微球，經特殊的裝置將藥物釋放至鼻腔內，微球吸水膨脹，粘附于鼻粘膜上，可長時間釋放藥物，提高生物利用度。鼻用粉霧劑上市品種很少，僅在80代初期，英國和日本曾開發了鼻用粉末噴霧裝置(Puvlizer)，用于色甘酸鈉和偏頭痛藥物雙氫麥角胺的鼻腔噴入給藥，可能是由于給藥裝置的缺陷，該產品一直末能擴大其應用。90年代中期，世界著名的藥用噴霧泵生產廠——德國的Pfeiffer公司和法國的Valios公司，均開發成功鼻用單劑量粉末吸入裝置，裝置簡單、可靠，易于使用，但至目前為止，尚未見采用上述裝置進行鼻內給藥的研究報道及專利申報，亦無產品上市。
口服給藥是大多數治療藥物的首選給藥方式，但是，許多藥物在進入體循環之前就被降解，包括胃腸道降解和代謝，肝臟首過效應等，隨著生物技術的進展，越來越多的生化藥物(蛋白質和多肽類藥物)被用于治療各種疾病，而這些藥物一般不宜口服給藥，而多采用注射給藥，但此種給藥方式價格昂貴，患者的依從性差，難以進行長期治療。為此，世界各地的藥學工作者均致力于尋找多肽類藥物的非注射給藥途徑，在80年代末、90年代初，鼻腔給藥途徑成為引起了藥研人員的重視，成為九十年代初國外的熱門研究課題，并開發出了近十種起全身作用的經鼻給藥制劑，這些制劑均為溶液型噴霧劑，采用單(雙)劑量和多劑量手動噴霧泵，但鼻腔用溶液噴霧劑存在以下一些缺點1)藥物以液體形式存在，穩定性差，泵閥門系統與藥物可能存在吸附等理化反應，泵與藥液分別包裝，于使用前將手動泵裝上，且在開啟后應于一定時間內用完(2周)。
2)多劑量噴霧劑，使用前應進行預噴，且最后有一定殘留劑量，易造成昂貴浪費，而單劑量噴霧劑則價格昂貴。
粉霧劑以其獨特的優勢吸引了越來越多藥劑學家的研究興趣。隨著生物技術和基因工程的發展，使得越來越多的多肽和蛋白類藥物用于臨床治療，鼻腔和肺部給藥成為多肽類藥物的一個重要的非注射給藥途徑，而粉霧劑則是一個最具潛力和競爭力的劑型之一。
影響粉霧劑療效的因素很多，包括1.粉末的特性及處方組成，不同的給藥部位對微粒大小的要求不同，如肺吸入粉霧劑要求主藥粒徑應小于5μm，而鼻用粉霧劑粒徑則應為30～150μm；含藥粉末應具備一定的流動性，以保證填充和吸入時劑量的準確性，并在使用時可最大限度的霧化。2.吸入裝置的選擇，應根據主藥特性選擇適宜的給藥裝置，需長期用藥的宜選用多劑量貯庫型裝置，主藥性質不穩定的則宜選擇單劑量給藥裝置。3.患者的生理、病理狀態，患者的年齡、性別、身高、體形及粘液分泌關況均與療效有密切關系，并應對患者進行粉霧劑正確使用的培訓。
舒馬普坦為一種用于治療偏頭痛的藥物，其化學名稱為3-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺。其化學分子式為C14H21N3O2S。目前，已有舒馬普坦注射劑、片劑和鼻噴霧劑的市售產品，如葛蘭素公司的舒馬普坦注射劑、片劑(商品名Imigran，英明格)，鼻噴霧劑滿足了不愿注射或無法注射的患者的需要，使用方便，患者的順應性好。鼻用噴霧劑給藥后，15分鐘即可起效，僅次于皮下注射給藥(10min)，而口服給藥需30min。但現有鼻用噴霧劑為液體多劑量形式，藥物穩定性較低，攜帶使用不便，且使用前需進行預噴，加之裝置內殘留藥液，以至造成昂貴藥物的浪費。因此舒馬普坦雖自投放市場以來一直是偏頭痛的最佳標準治療藥，但它在全世界偏頭痛處方藥中只占8.5％。
本發明需要解決的技術問題是公開一種舒馬普坦干粉吸入劑及其制備方法，以克服現有技術存在的藥物穩定性較低，攜帶使用不便，且使用前需進行預噴，加之裝置內殘留藥液，以至造成昂貴藥物的浪費的缺陷。
本發明的舒馬普坦干粉吸入劑的組分和重量百分比含量包括1. 舒馬普坦 5～90％2. 凝膠粘附劑 1～95％3. 水不溶性粘附劑 0～90％4. 稀釋劑 0～94％5. 表面活性劑 0～2％所說的凝膠粘附劑為可吸收水并形成凝膠的高分子材料，優選的為為天然提取的膠類物質如海藻酸鈉、阿拉伯膠、明膠、蟲膠，人工合成的高分子材料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素，或淀粉糊精類物質如淀粉、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、α，β，γ-環糊精等中的一種或一種以上。
所說的水不溶性粘附劑為可吸收水但不溶于水的高分子材料，優選的為天然提取的膠類物質、人工合成的高分子材料、或淀粉糊精類物質中的一種或一種以上；所說的稀釋劑為成型劑，兼具支架劑和分散劑的作用，包括淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉或α，β，γ-環糊精等中的一種或一種以上；所說的表面活性劑為聚山梨酯、泊洛沙姆、賣澤(Mjri)或芐澤(Brij)等中的一種或一種以上。表面活性劑可降低容器表面對活性化合物的吸附和增加藥物的吸收。
舒馬普坦、凝膠粘附劑、水不溶性粘附劑表面活性劑及稀釋劑構成含藥微球，粒徑為10～200μm，優選粒徑為30～100μm，含藥微球中至少80％的顆粒粒徑為30～100μm。
按照本發明，可在上述組合物中加入具良好流動性的載體，如乳糖、甘露醇、淀粉或環糊精中的一種，以便于灌裝和和使用。
本發明的舒馬普坦干粉吸入劑可用于治療歇發劇烈性頭痛，將藥物吸入鼻腔，藥物經鼻粘膜吸收后，發揮全身作用。藥物以單劑量固體粉末形式存在，穩定性較液體制劑明顯提高，使用攜帶方便，粉末能全部吸入至鼻腔，裝置內殘留量極低，且更易在作用部位沉積。偏頭痛是一種歇發劇烈性頭痛，一般每月發病僅4-5次。本制劑尤其適合此類患者的使用。鼻粘膜含有豐富的毛細血管，給藥后藥物迅速起效，大大節約了患者的治療費用。其劑量可根據患者的年齡和病情確定，一般為5～10mg。
為便于使用，可將舒馬普坦干粉吸入劑裝填于干粉給藥裝置，如德國Pfeiffer公司最新研究成果——雙劑量泡囊型鼻用粉末吸入裝置。制劑采用雙劑量泡囊包裝，便于藥物的保存；裝置可反復使用，含藥泡囊可以按需要購買。本品中所用鼻用粉末吸入裝置采用，藥物粉末由患者主動吸入。使用時，推桿下壓，刺破泡囊表面的鋁箔，將推桿前端置鼻孔內，吸氣，泡囊內藥粉即可進入鼻腔，粘附于鼻粘膜上，藥物經鼻粘膜吸收，發揮療效。裝置結構簡單，體積小，使用攜帶方便。
本發明的制劑的制備包括如下步驟1)主藥舒馬普坦與各輔料分別粉碎后，過篩，備用。2)采用噴霧干燥、或冷凍干燥技術、或普通的制軟材制粒技術，使主藥與具生物粘附性等的材料形成附聚物。選取符合粒徑要求的附聚物，定量分裝于泡罩內；或取此附聚物與具良好流動性的載體混合均勻后，灌裝，即得。
圖1為血藥濃度曲線圖。
圖2為雙劑量泡囊結構示意圖。
一.刺激性試驗1)鼻用琥珀酸舒馬普坦粉霧劑以42mg/兔(相當于舒馬普坦30mg)(按重量計約相當于人一次劑量的52.5-210倍，按體表面積計約相當于人一次劑量的18-71倍)對兔進行鼻腔內噴入給藥進行最大給藥量試驗，未見死亡現象。鼻用琥珀酸舒馬普坦的最大給藥量為42mg/兔(相當于舒馬普坦30mg)。
2)鼻用琥珀酸舒馬普坦粉霧劑以28mg/兔(相當于舒馬普坦20mg)(按體表面積計約相當于人一次劑量的48倍，按重量計約相當于人一次劑量的140倍)對兔進行鼻腔內單次(單次劑量為20mg/兔)和多次(連續7天給藥，總劑量為140mg/兔)噴入給藥，進行鼻腔粘膜的刺激試驗，形態學和病理組織學觀察均未見明顯與藥物相關的刺激性反應及癥狀。
二.動物吸收試驗實驗動物和給藥方式兔12只，分經鼻干粉吸入組(6只，雌雄各半)，和經鼻溶液噴霧給藥組(6只，雌雄各半)。飼養三天后，開始實驗。實驗前禁食，只飲凈水。
給藥劑量5mg/kg。
血藥濃度測定方法血藥濃度測定采用HPLC法，色譜條件如下色譜柱C18反相色譜柱(125×4.6mm，5μm)；檢測器電化學檢測器(coulometric detector，+0.8v)；流動相磷酸鹽緩沖液(磷酸氫二鈉二水合物5.25g+磷酸二氫鉀2.79g+1000ml水，pH7.0)∶甲醇＝40∶60；流速1ml/min。
提取方法取血漿1ml加4M氫氧化鈉100ul堿化，然后用氯甲烷與醋酸乙酯混合物(1∶4，v/v)2.6ml提取，將此混合物在旋渦振動器上振動15分鐘，離心4分鐘，精密吸取上層液2ml于試管內，加入正己烷2ml，和pH7.0磷酸鹽緩沖液300ul，按上述方法再振動和離心。將此試管插入冷凍的丙酮和固態二氧化碳混合物中冷凍下層水相層，在低壓下吸出上層液，下層液解凍后，精密吸取200ul進樣，計算。
取樣時間于用藥前(0)分鐘，以及用藥后5、15、30、60、120、180分鐘，分別采血1ml，分離血漿于-40℃保存。測定結果見圖1。
實施例1將5克舒馬普坦、2克羧甲基纖維素鈉、3克微晶纖維素(具體的名稱)、10克稀釋劑(乳糖)和0.1克表面活性劑(泊洛沙姆)分別粉碎后，過200目篩，溶解后經80℃噴霧干燥，選取符合粒徑要求的附聚物，定量分裝于如圖2所示的雙劑量泡囊的泡罩1內，即獲得本發明的制劑。
實施例2將5克舒馬普坦、2克凝膠粘附劑(海藻酸鈉)、2克凝膠粘附劑(羥丙基纖維素)，2克水不溶性粘附劑(甲殼素)、10克稀釋劑(5克β-環糊精，10克甘露醇)分別粉碎后，過200目篩，用1％聚山梨酯80水溶液作粘合劑制粒，60℃干燥，選取符合粒徑要求的附聚物，加入5克載體(休止角小于40°的乳糖)，定量分裝于如圖2所示的雙劑量泡囊的泡罩1內，即獲得本發明的制劑。
實施例3將5克舒馬普坦、2克凝膠粘附劑(羥丙基甲基纖維素)、1克凝膠粘附劑(淀粉)，2克水不溶性粘附劑(甲基纖維素)、5克稀釋劑(乳糖)分別粉碎后，過200目篩，用75％乙醇-水(v/v)溶液作粘合劑制粒，60℃干燥，選取符合粒徑要求的附聚物，加入10克載體(休止角小于40°的預膠化淀粉)，定量分裝于如圖2所示的雙劑量泡囊的泡罩1內，即獲得本發明的制劑。
實施例4將5克舒馬普坦、1克凝膠粘附劑(阿拉伯膠)，2克水不溶性粘附劑(甲基纖維素)、5克稀釋劑(乳糖)，0.2芐澤分別溶解或混懸于水中，冷凍干燥后，過200目篩，選取符合粒徑要求的附聚物，加入15克載體(休止角小于40°的乳糖)，定量分裝于如圖2所示的雙劑量泡囊的泡罩1內，即獲得本發明的制劑。
權利要求
1.一種舒馬普坦干粉吸入劑，其特征在于組分和重量百分比含量包括舒馬普坦5～90％凝膠粘附劑 1～95％水不溶性粘附劑 0～90％稀釋劑 0～94％表面活性劑 0～2％。所說的凝膠粘附劑為可吸收水并形成凝膠的高分子材料；所說的水不溶性粘附劑為可吸收水但不溶于水的高分子材料。
2.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于，所說的凝膠粘附劑包括海藻酸鈉、阿拉伯膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉或α，β，γ-環糊精中的一種或一種以上。所說的水不溶性粘附劑為可吸收水但不溶于水的高分子材料為微晶纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲殼素或丙烯酸樹脂中的一種或一種以上。
3.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于，所說的稀釋劑包括淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉或α，β，γ-環糊精中的一種或一種以上。
4.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于，所說的表面活性劑為聚山梨酯、泊洛沙姆或賣澤(Mjri)、芐澤(Brij)中的一種或一種以上。
5.根據權利要求1～4任一項所述的制劑，其特征在于，舒馬普坦、凝膠粘附劑、水不溶性粘附劑表面活性劑及稀釋劑構成含藥微粒，粒徑為10～200μm。
6.根據權利要求5所述的制劑，其特征在于，粒徑為30～100μm。
7.根據權利要求1～4任一項所述的制劑，其特征在于，在上述組合物中加入具良好流動性的載體，所說的載體包括乳糖、甘露醇、淀粉或環糊精中的一種。
8.根據權利要求5所述的制劑，其特征在于，在上述組合物中加入具良好流動性的載體，所說的載體包括中的一種或一種以上。
9.一種裝填有權利要求1～8任一項所述的制劑的雙劑量泡囊。
10.根據權利要求1～8任一項所述的制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)主藥舒馬普坦與各輔料分別粉碎后，過篩，備用。2)采用噴霧干燥、或冷凍干燥技術、或普通的制軟材制粒技術，使主藥與具生物粘附性等的材料形成附聚物，選取符合粒徑要求的附聚物，定量分裝于泡罩內，即得本發明的制劑。
11.根據權利要求10所述的制劑的制備方法，其特征在于附聚物與具良好流動性的載體混合均勻后，灌裝，即得本發明的制劑。
全文摘要
本發明公開了一種舒馬普坦干粉吸入劑及其制備方法。本發明的舒馬普坦干粉吸入劑的組分和重量百分比含量包括舒馬普坦5～90％，凝膠粘附劑1～95％，水不溶性粘附劑0～90％，稀釋劑0～94％，表面活性劑0～2％。本發明的舒馬普坦干粉吸入劑可用于治療歇發劇烈性頭痛，將藥物吸入鼻腔，藥物經鼻粘膜吸收后，發揮全身作用。藥物以單劑量固體粉末形式存在，穩定性較液體制劑明顯提高，使用攜帶方便，粉末能全部吸入至鼻腔，裝置內殘留量極低，且更易在作用部位沉積。
文檔編號A61K31/404GK1415285SQ0213747
公開日2003年5月7日 申請日期2002年10月16日 優先權日2002年10月16日
發明者金方 申請人:上海醫藥工業研究院