專利名稱：：一種豬用的α-干擾素干粉吸入劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及a-干擾素的新劑型干粉吸入劑及其制備方法，具體的說是涉及豬用的a-干擾素的新劑型干粉吸入劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
：干擾素(interferon,IFN)是在特定的抗原刺激下由細胞分泌的一類具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節功能等生物活性的糖蛋白。而且一種干擾素能夠抑制多種病毒的增殖，在醫學上是一類廣譜的抗病毒藥物，可分為ouP、Y三種類型。其中a-干擾素主要由單核細胞產生，也是目前研究和應用最多的一類干擾素。IFN-a的主要生物學活性有(l)抑制病毒復制，主要是通過誘導細胞合成多種酶并產生旁分泌作用；(2)抑制細胞的增值，如腫瘤細胞等；(3)加強NK細胞殺傷病毒感染細胞的能力，NK細胞有干擾素受體；(4)改變MHC分子的表達，增強MHCI類分子的表達而抑制MHCII類分子的表達。由于蛋白多肽類藥物極易失活，所以絕大多數為注射給藥，例如干擾素a-2b治療肝炎，每周注射給藥3-5次，因而具有以下難以克服的缺點病者適應性差、針頭感染的危險性高，費用昂貴等；加之干擾素的水溶液中通常使用人血清白蛋白(HSA)作為保護劑，因而不免有污染和傳播疾病的潛在危險；病者注射后常伴有發熱、寒顫、肌肉痛等副作用，也與注射給藥有關，因此干擾素的臨床應用極大的受到了限制。鑒于蛋白類藥物的胃腸道給藥遲遲未能突破技術上的障礙，肺部給藥則是比較理想的代替給藥途徑。肺部給藥具有下列優點1、肺部的酶比消化道少得多，主要是一些肺表面活性物質；2、吸收面積高；3、血流量大，可達5000mL/min;4、肺泡壁比毛細血管壁還要薄，厚度小于0.1pm，通透性好，蛋白大分子易于透過；5、繞過了肝臟的首過效應；6、藥物吸收迅速，給藥后起效快；7、藥物吸收后直接進入體循環，達到全身治療的目的；8、起局部治療作用時，給藥劑量明顯降低，毒副作用小。本發明將a-干擾素加以無人血清白蛋白的保護劑，并通過旋轉蒸發和真空冷凍干燥制成以a-干擾素為主的干粉吸入劑，延長了干擾素的保存期，且使用方便、利于吸收，更好的發揮了a-干擾素的臨床使用效果。
發明內容本發明的第一個目的提供是一種(x-干擾素干粉吸入劑，由下列物質組成a-干擾素、滲透壓調節劑、保護劑、支持劑、緩沖劑。其中，所述的保護劑作用在于使干擾素長期穩定的保存而生物活性不下降或有微量下降。目前，吸入劑的保護劑多用人或畜血清白蛋白(如小牛血清白蛋白)。盡管使用人或畜血清白蛋白作為活性保護劑具有一定的優點，但是人或畜血清白蛋白作為來自人體或動物的內源性物質，可能攜帶多種疾病(例如肝炎、艾滋病，狂犬病毒等)及其他傳染病等疾病病毒，因而在臨床上使用中具有高度潛在的危險性。因此，本發明所用的活性保護劑選自吐溫-80(聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)、賴氨酸、2-羥丙基-p-環糊精或大豆卵磷脂等。其中，吐溫-80已經在大量的經口途徑或非消化道途徑的藥物制劑中應用，具有安全性高，分散性好等優點，近來研究發現吐溫-80具有多種生物學和藥理學活性，包括抗腫瘤活性等，因此，保護劑優選是吐溫-80。在一個具體實施方案中，所述的a-干擾素干粉吸入劑由以下組成a-干擾素10000-100000000IU/m滲透壓調節劑4-15mg/mL保護劑0.02-0.20mL/mL支持劑50-120mg/mL緩沖劑2-15mg/mL在一個具體實施方案中，所述的吸入劑干粉應能易于分散，隨后可通過呼吸到達肺部，也就是說該粉是能被吸入的。因而干粉微粒的粒徑應小于10pm，較好的是小于5pm。優選粒徑約為0.1-5)im，最優選約為2-4pm。本發明干粉粒徑范圍均在l-4pm。在一個具體實施方案中，所述的滲透壓調節劑是氯化鈉。在一個具體實施方案中，所述的支持劑是甘露醇。在一個具體實施方案中，所述的緩沖劑是磷酸鹽類。其中，磷酸鹽類優選是磷酸氫二鈉。本發明的第二個目的是提供用于制備上述ct-干擾素干粉吸入劑的制備方法，其特征在于以吐溫-80作為a-干擾素的活性保護劑，用旋轉蒸發和真空冷凍干燥的方法來干燥a-干擾素，以制備高活性的a-干擾素干粉吸入劑。在一個具體實施方案中，根據上述比例將干擾素、保護劑、滲透壓調節劑、支持劑、緩沖劑混合，配置成干擾素液相混合物。然后將上述液相體系在4(TC下進行旋轉蒸發和真空冷凍干燥，即制得平均粒徑小于10pm的顆粒(優選粒徑約為O.l-5pm，最優選約為2-4pm)。本發明的第三個目的是提供上述(x-干擾素干粉吸入劑用于疾病治療中的用途。在一個具體實施方案中，所述的oi-干擾素是豬(x-干擾素，所述的疾病是動物氣喘病、傳染性胸膜肺炎、傳染性萎縮性鼻炎、流行性感冒等疾病，或用于治療豬的氣喘病、傳染性胸膜肺炎、傳染性萎縮性鼻炎、流行性感冒等疾病。技術效果1.(x-干擾素干粉吸入劑比液體噴霧劑或針劑具有較高的化學穩定性和微生物穩定性，因此延長了a-干擾素的保存期，可達2年之久。2.a-干擾素干粉吸入劑通過干粉旋轉吸入器給藥，可快速氣霧化并通過宿主的肺部進行快速吸收，使用方便，吸收效果更佳。3.a-干擾素干粉吸入劑的制備方法較常規的噴霧冷凍干燥活性損失的更小。4.a-干擾素干粉吸入劑為a-干擾素的臨床應用提供了一種更為直接、有效的方法。5.a-干擾素干粉吸入劑不含推進劑，因而不涉及環境危害問題6.不含防腐劑及酒精等溶劑，對病變粘膜無剌激性；7.給藥劑量大，尤其適用于多肽和蛋白類藥物的給藥。具體實施例方式下面通過實施例進一步詳述本發明。實施例l:豬a-干擾素干粉吸入劑的制備以豬0t-干擾素為例按下述組分配制待干燥的豬a-干擾素溶液(A)5L:豬a-干擾素2.12xl07IU/mLNaCl8mg/mL吐》顯-800.05mL/mL甘露醇70.3mg/mL磷酸氫二鈉4.0mg/mL按下述組分配制待干燥的豬a-干擾素溶液(B)5L:豬a-干擾素2.12xl07IU/mLNaCl4mg/mL吐》顯-800.02mL/mL甘露醇50mg/mL磷酸氫二鈉2mg/Ml按下述組分配制待干燥的豬a-干擾素溶液(C)5L:豬a-干擾素2.12xl07IU/mLNaCl15mg/mL吐溫-800.20mL/mL甘露醇120mg/mL磷酸氫二鈉15mg/mL將上述3種液相體系A、B、C在4(TC下進行旋轉蒸發和真空冷凍干燥，即制得平均粒徑小于10pm的顆粒，將干燥好的豬a-干擾素干粉顆粒裝入旋轉吸入器，制成豬a-干擾素干粉吸入劑成品A、B、C。其中，經過測試，上述豬a-干擾素干粉吸入劑成品A、B、C的粒徑均在l-5pm，符合臨床使用的要求。實施例2:豬a-干擾素干粉吸入劑的活性水平測試按相同稀釋度測定豬a-干擾素原液和其干粉吸入劑成品的生物活性，采用半數細胞抑制病變法，應用VSV-MDBK系統測定。(方法參照《中華人民共和國藥典》2005年版)實驗數據如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>干粉吸入劑成品C2.07x107"由實驗結果可知，將豬(X-干擾素加以保護劑并通過旋轉蒸發和真空冷凍干燥的方法制備的干粉吸入劑中豬a-干擾素的生物活性基本無損失。實施例3:豬(X-干擾素干粉吸入劑的保藏測試將豬a-干擾素原液和其干粉吸入劑成品置于fC冰箱保存，定期進行生物活性檢測，采用半數細胞抑制病變法，應用VSV-MDBK系統測定。(方法參照《中華人民共和國藥典》2005年版)實驗數據如下:樣品o個月4個月8個月12個月16個月20個月24個月豬a-干擾素原液(生物活性106IU/mL)21.219.813.78.63.20.160.03干粉吸入劑成PPPI(生物活性106IU/mL)21.021.020319.719.219.018.8由上述實驗數據可知，豬a-干擾素干粉吸入劑成品在4"C下儲存2年，其生物活性有微量降低，不影響臨床使用，而豬a-干擾素原液在4。C下儲存2年活性下降將近百倍，由此可見，本發明的豬a-千擾素干粉吸入劑的保存期明顯延長，更利于生產和銷售。權利要求1、一種α-干擾素干粉吸入劑，包含α-干擾素、滲透壓調節劑、保護劑、支持劑和緩沖劑，其中保護劑選自聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(吐溫-80)、賴氨酸、2-羥丙基-β-環糊精或大豆卵磷脂。2、根據權利要求l所述的a-干擾素干粉吸入劑，其中滲透壓調節劑是氯化鈉，保護劑為聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(吐溫-80)、支持劑為甘露醇、緩沖劑為磷酸鹽類。3、根據權利要求1或2所述的(x-干擾素干粉吸入劑，其中干粉微粒的粒徑0.1-10ixm，優選粒徑為0.1-5pm，最優選為2-4pm。4、根據權利要求3所述的a-干擾素干粉吸入劑，其中組分含量為a-干擾素10000-100000000IU/mLNaCl4隱15mg/mL吐溫-800.02-0.20mL/mL甘露醇50-120mg/mL磷酸氫二鈉2-15mg/mL。5、根據權利要求4所述的a-干擾素干粉吸入劑，其中組分含量為a-干擾素107IU/mLNaCl8mg/mL吐溫-800.05mL/mL甘露醇70.3mg/mL磷酸氫二鈉4.0mg/mL。6、根據權利要求1-5中任一項所述的a-干擾素干粉吸入劑，其中a-干擾素是豬a-干擾素。7、一種用于制備權利要求1-6中任一項的a-干擾素干粉吸入劑的方法，其特征在于首先將a-干擾素添加以吐溫-80為主的保護劑，并通過旋轉蒸發和真空冷凍干燥制成以(X-干擾素為主的干粉吸入齊U，裝入旋轉吸入器制成成品。8、權利要求7所述的方法，其中將干擾素、保護劑、滲透壓調節劑、支持劑、緩沖劑按所述組分含量混合，配置成干擾素液相混合物，然后將上述液相體系在40。C下進行旋轉蒸發和真空冷凍干燥，即制得平均粒徑小于10pm的顆粒，優選粒徑為0.1-5nm、最優選粒徑為2-4pm的顆粒。9、權利要求1-5所述的a-干擾素干粉吸入劑，或權利要求7-8的方法所制備的a-干擾素干粉吸入劑，用于制備疾病治療中的用途。10、權利要求9所述的用途，其中所述的疾病是動物氣喘病、傳染性胸膜肺炎、傳染性萎縮性鼻炎、流行性感冒等疾病，或用于治療豬的氣喘病、傳染性胸膜肺炎、傳染性萎縮性鼻炎、流行性感冒等疾病。全文摘要本發明公開了一種α-干擾素干粉吸入劑的組方及其制備方法。本發明首先將α-干擾素加以吐溫-80為主的保護劑，并通過旋轉蒸發和真空冷凍干燥制成以α-干擾素為主的干粉吸入劑，裝入旋轉吸入器制成成品，延長了干擾素的保存期，且使用方便、利于吸收，更好的發揮了α-干擾素的臨床使用效果。文檔編號A61P31/12GK101513524SQ200810154200公開日2009年8月26日申請日期2008年12月17日優先權日2008年12月17日發明者李旭東,王麗娟,蘇建東申請人:天津瑞普生物技術股份有限公司