一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑及其制備工藝，其內容物包括硝呋太爾、制霉素和基質、保濕劑，軟膠囊囊殼包括明膠、增塑劑、水、抑菌劑、色素、避光劑，其在殺滅細菌、霉菌、滴蟲等的同時，有效保護乳酸桿菌，促進陰道有益菌群恢復平衡，通過處方、制備工藝的改進，大大提高了藥物穩定性和藥物效用。
【專利說明】一種硝映太爾制霉素陰道軟膠囊劑及其制備工藝
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑【技術領域】，尤其涉及一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑及其 制備工藝。
【背景技術】
[0002] 硝呋太爾（Nifuratel)是一個廣譜抗菌藥，屬于呋喃唑酮類(本類藥物還有呋喃西 林、呋喃旦丁、痢特靈)。硝呋太爾是由意大利Poli Industria Chimica S.p. A公司于60年 代研制上市，已在世界20多個國家上市使用，至今已有三十多年，對導致婦女生殖系統感 染的細菌、滴蟲和霉菌等發揮強烈、有效的殺滅作用，而很少產生任何急、慢性副作用。由于 其多方面的治療作用，無論是細菌、滴蟲或霉菌感染引起的各種陰道炎，均由顯著的療效。
[0003] 制霉素，別名制霉菌素，為黃色或棕黃色粉末，有類似谷物氣味，有很強的引濕性， 對光、空氣、酸和堿均不穩定，水溶液極不穩定，在37°C條件下存儲一周，效果可損失50%。 本品是多烯類抗真菌藥，有廣譜抗真菌作用，是膜滲透性增強劑，對念珠菌最敏感。對曲霉、 毛發癬菌，穩球菌，表皮癬菌和小孢子菌敏感。對球孢子菌，組織胞漿菌也有抗菌活性。對 滴蟲也有抑制作用。作用機理是與真菌細胞膜上的特異留醇相結合，導致原生質膜破壞，通 透性改變，以致重要的細胞內容物外漏而死亡，從而殺死真菌。
[0004] 硝呋太爾+制霉素陰道栓劑商品名為Macmirorft Complex, 1997年以商品名為"復 方麥咪諾Ii "，后改名為麥咪康帕Ii，在國內銷售，注冊證號為X970408、X20010224。該藥已 有30多年的臨床使用經驗，包括大樣本臨床試驗回顧性研究多見于歐洲的專業雜志，說明 本品雖然上市的時間早，但在婦科疾病的治療領域具有特殊的地位，直到今天仍然受到醫 藥界和學術界的密切關注，并沒有退出市場的跡象，相反，其優點更加顯現，市場還在尋求 擴大，所以開發具有高穩定性的處方，并且挖掘能夠產業化生產的工藝很有必要。
[0005] 首先，國內治療婦科炎癥的藥物不少，很多藥物均能殺滅或抑制單一或多種致病 菌，但在治療的過程中，也抑制了正常乳酸桿菌的生產，造成陰道有益菌群失調，調藥后容 易復發，更多的是不良反應率較高，患者不易接受；其次，由于制霉素的不穩定，制作工藝的 不成熟，容易導致在有效期內產品部分不合格，嚴重影響產品的均一性和治療效果。
[0006] 中國專利CN 103599120 A公開了一種硝呋太爾制霉素軟膠囊型栓劑及其制備方 法，從中可以看出諸多不足之處：①處方中乙醇，缺少用途說明，如果為內容物中物料，肯 定是不合理，由于乙醇的存在，長期存放會使軟膠囊囊殼軟化，以致滲漏，嚴重影響軟膠囊 的成型、存放和穩定性；②處方中的水，也缺少說明，沒有明確水的歸屬（內容物、軟膠囊囊 殼)，如果存在于內容物，長期存放也會使軟膠囊囊殼軟化，以致滲漏，嚴重影響存放時限和 有效期。并且制霉素對水不穩定，水的引入，必然影響產品質量和藥物效果；③處方中沒有 對軟膠囊囊殼配方規定和說明，缺乏可信度；④制備過程中，沒有對軟膠囊囊殼膠液制備進 行說明，缺乏說服力；⑤在實施例中，僅對其毒理和臨床效果進行數據分析，沒有針對發明 內容(穩定性）進行數據分析。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于提供一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑及其制備工藝，采用完 全油性基質進行分散內容物，提高了制霉素的穩定性；并通過含有遮光劑和色素的軟膠囊 囊殼進行壓制，起到了雙重避光作用，大大提高了藥物穩定性。
[0008] 本發明的目的是這樣實現的：一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，包括內容物和 軟膠囊囊殼，其特征在于，內容物包括硝呋太爾、制霉素和基質、保濕劑，軟膠囊囊殼包括明 膠、增塑劑、水、抑菌劑、色素、避光劑。
[0009] 內容物中主藥與各輔料的重量組成：硝呋太爾500mg，制霉素200000IU，基質 800 - 1050mg，保濕劑50 - 200mg，軟膠囊囊殼殼中各組分的重量比：明膠：增塑劑：水 =1: (0· 4 - 0· 6) : (0· 8 - L 2)，抑菌劑 1%。一 3%。，色素 0· 5%。一 1. 5%。，遮光劑 1%。一 3%。。
[0010] 優化內容物中主藥與各輔料的重量組成：硝呋太爾500mg，制霉素200000IU，基質 900 - lOOOmg，保濕劑100 - 150mg，軟膠囊囊殼殼中各組分的重量比：明膠：增塑劑：水 =1:0. 48:1，抑菌劑2%。，色素1%。，遮光劑2%。。
[0011] 所述基質為：藥用大豆油、藥用液體石蠟中的一種，或任何組合同時使用。
[0012] 所述保濕劑為：藥用凡士林、藥用硅油中的一種，或任何組合同時使用。
[0013] 所述軟膠囊囊殼增塑劑為：甘油、山梨醇中的一種，或任何組合同時使用。
[0014] 所述軟膠囊囊殼抑菌劑為：尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種，或任 何組合同時使用。
[0015] 所述軟膠囊囊殼色素為：檸檬黃、日落黃中的一種，或任何組合同時使用。
[0016] 所述軟膠囊囊殼遮光劑為：鈦白粉。
[0017] 一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，其制備工藝，采用壓制法，包括以下步驟： 步驟（1):原料前處理，將硝呋太爾、制霉素過篩后，稱取處方量備用； 步驟（2):內容物制備，將處方量的保濕劑、硝呋太爾、制霉素依次加入到裝有藥用基 質中的攪拌保溫桶中，高速漿式攪拌，直至均勻，備用； 步驟（3):軟膠囊囊殼材料制備，①將處方量的抑菌劑、色素、遮光劑加入到適量水中， 用膠體磨均質研磨，完成后用水沖洗膠體磨至潔凈，收集研磨液、清洗液備用；②將處方量 的增塑劑，以及剩余量的水加入到溶膠罐中，攪拌10 - 15分鐘后，將①中全部液體倒入溶 膠罐中，攪拌10 - 15分鐘；③將處方量的明膠加入到溶膠罐中，設定溫度，開啟攪拌，煮膠 1 一 2小時；④抽真空：停止攪拌，開啟真空泵，保持真空狀態一定時間后，停止真空泵，關閉 真空閥，開啟放氣閥，使氣壓歸零；⑤放膠液：膠液出料口套置100目不銹鋼篩網，開啟壓縮 空氣，使全部膠液轉移到保溫罐中，備用。
[0018] 步驟（4):壓制軟膠囊，安裝壓制模具，并調節好間隙，再安裝好上膠液管道，設定 左右膠盒溫度，開啟風箱制冷，壓制膠皮，合格后，進料箱中加入內容物，并設定進料箱保溫 溫度及噴體溫度，合格后進行壓制。
[0019] 步驟（5):定型、干燥，將軟膠囊置于干燥籠，開啟冷風將其定型、干燥。
[0020] 步驟（6):洗丸，用乙醇溶液進行清洗軟膠囊表面。
[0021] 步驟（7):晾丸，將洗好的軟膠囊平鋪于置于紗布的托盤內，推入晾丸間進行晾 干，并定時進行翻盤，防止粘連。
[0022] 步驟（8):燈檢、撿丸，將晾好的軟膠囊置于燈檢臺上，棄去外觀不合格軟膠囊（憋 丸、漏丸、不對稱丸等)。
[0023] 步驟（9):內包裝，將檢驗合格的軟膠囊采用鋁塑或鋁鋁泡罩進行包裝。
[0024] 步驟（10):外包裝、儲存，將全檢合格的半成品（鋁塑板、鋁鋁板）裝入附有標簽的 小盒內，存放。
[0025] 步驟（1)原料過120目篩網，并嚴格避光進行。
[0026] 步驟⑵溫度40°C，攪拌速度800 - 1500rpm。
[0027] 步驟（3)溶膠罐加熱溫度90°C，保溫桶50 - 60°C。
[0028] 步驟⑷壓制模具采用橢圓型，左右膠盒溫度40 - 50°C，膠皮厚度0.85 - I. 00mm，進料箱保溫溫度30 - 35°C，噴體溫度30 - 40°C，按照工藝規程定時檢查軟膠囊裝 量，并符合裝量控制限度（±5%)。
[0029] 步驟（5)冷風溫度10 - 15°C。
[0030] 步驟（6)乙醇濃度為85% - 95%。
[0031] 步驟（7)中晾丸間的溫度30 - 35°C，濕度彡25%。
[0032] 內容物處方的篩選，如下表一所示： 表一 以上處方，項目評價如下表二所示：
【權利要求】
1. 一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，包括內容物和軟膠囊囊殼，其特征在于，內容物 包括硝呋太爾、制霉素和基質、保濕劑，軟膠囊囊殼包括明膠、增塑劑、水、抑菌劑、色素、避 光劑。
2. 根據權利要求1所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，其特征在于，內容物中 主藥與各輔料的重量組成：硝呋太爾500mg，制霉素200000IU，基質800 - 1050mg，保濕劑 50 - 200mg，軟膠囊囊殼殼中各組分的重量比：明膠：增塑劑：水=1: (0. 4 - 0. 6) : (0. 8 - 1. 2)，抑菌劑 1%。一 3%。，色素 0. 5%。一 1. 5%。，遮光劑 1%。一 3%。。
3. 根據權利要求2所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，其特征在于，優化內容 物中主藥與各輔料的重量組成：硝呋太爾500mg，制霉素200000IU，基質900 - lOOOmg，保 濕劑100 - 150mg，軟膠囊囊殼殼中各組分的重量比：明膠：增塑劑：水=1:0. 48:1，抑菌劑 2%。，色素1 %。，遮光劑2%。。
4. 根據權利要求1或2或3所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，其特征在于，所 述基質為：藥用大豆油、藥用液體石蠟中的一種，或任何組合同時使用。
5. 根據權利要求1或2或3所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，其特征在于，所 述保濕劑為：藥用凡士林、藥用硅油中的一種，或任何組合同時使用。
6. 根據權利要求1或2或3所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，其特征在于，所 述軟膠囊囊殼增塑劑為：甘油、山梨醇中的一種，或任何組合同時使用。
7. 根據權利要求1或2或3所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，其特征在于，所 述軟膠囊囊殼抑菌劑為：尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種，或任何組合同時 使用。
8. 根據權利要求1或2或3所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，其特征在于，所 述軟膠囊囊殼色素為：檸檬黃、日落黃中的一種，或任何組合同時使用。
9. 根據權利要求1或2或3所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，其特征在于，所 述軟膠囊囊殼遮光劑為：鈦白粉。
10. 根據權利要求1或2或3所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊劑，其制備工藝， 采用壓制法，包括以下步驟： 步驟（1):原料前處理，將硝呋太爾、制霉素過篩后，稱取處方量備用； 步驟（2):內容物制備，將處方量的保濕劑、硝呋太爾、制霉素依次加入到裝有藥用基 質中的攪拌保溫桶中，高速漿式攪拌，直至均勻，備用； 步驟（3):軟膠囊囊殼材料制備，①將處方量的抑菌劑、色素、遮光劑加入到適量水中， 用膠體磨均質研磨，完成后用水沖洗膠體磨至潔凈，收集研磨液、清洗液備用；②將處方量 的增塑劑，以及剩余量的水加入到溶膠罐中，攪拌10 - 15分鐘后，將①中全部液體倒入溶 膠罐中，攪拌10 - 15分鐘；③將處方量的明膠加入到溶膠罐中，設定溫度，開啟攪拌，煮膠 1 一 2小時；④抽真空：停止攪拌，開啟真空泵，保持真空狀態一定時間后，停止真空泵，關閉 真空閥，開啟放氣閥，使氣壓歸零；⑤放膠液：膠液出料口套置100目不銹鋼篩網，開啟壓縮 空氣，使全部膠液轉移到保溫罐中，備用； 步驟（4):壓制軟膠囊，安裝壓制模具，并調節好間隙，再安裝好上膠液管道，設定左右 膠盒溫度，開啟風箱制冷，壓制膠皮，合格后，進料箱中加入內容物，并設定進料箱保溫溫度 及噴體溫度，合格后進行壓制； 步驟（5):定型、干燥，將軟膠囊置于干燥籠，開啟冷風將其定型、干燥； 步驟￠):洗丸，用乙醇溶液進行清洗軟膠囊表面； 步驟（7):晾丸，將洗好的軟膠囊平鋪于置于紗布的托盤內，推入晾丸間進行晾干，并 定時進行翻盤，防止粘連； 步驟（8):燈檢、撿丸，將晾好的軟膠囊置于燈檢臺上，棄去外觀不合格軟膠囊（憋丸、 漏丸、不對稱丸等）； 步驟（9):內包裝，將檢驗合格的軟膠囊采用鋁塑或鋁鋁泡罩進行包裝； 步驟（10):外包裝、儲存，將全檢合格的半成品(鋁塑板、鋁鋁板）裝入附有標簽的小盒 內，存放。
11. 根據權利要求10所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊的制備工藝，其特征在 于，步驟（1)原料過120目篩網，并嚴格避光進行。
12. 根據權利要求10所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊的制備工藝，其特征在 于，步驟（2)溫度40°C，攪拌速度800 - 1500rpm。
13. 根據權利要求10所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊的制備工藝，其特征在 于，步驟⑶溶膠罐加熱溫度90°C，保溫桶50 - 60°C。
14. 根據權利要求10所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊的制備工藝，其特征在 于，步驟⑷壓制模具采用橢圓型，左右膠盒溫度40 - 50°C，膠皮厚度0. 85 - 1. 00mm，進 料箱保溫溫度30 - 35°C，噴體溫度30 - 40°C，按照工藝規程定時檢查軟膠囊裝量，并符合 裝量控制限度（±5%)。
15. 根據權利要求10所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊的制備工藝，其特征在 于，步驟（5)冷風溫度10 - 15°C。
16. 根據權利要求10所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊的制備工藝，其特征在 于，步驟（6)乙醇濃度為85% - 95%。
17. 根據權利要求10所述的一種硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊的制備工藝，其特征在 于，步驟（7)中晾丸間的溫度30 - 35°C，濕度彡25%。
【文檔編號】A61K9/48GK104434942SQ201410661213
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月19日 優先權日:2014年11月19日
【發明者】胡玉乾, 翟富民, 朱亞東 申請人:江蘇悅興藥業有限公司