(r)-硝呋太爾,其治療感染的用途以及(r)和(s)-硝呋太爾的合成的制作方法
【專利摘要】公開了(R)-硝呋太爾以及其作為殺菌劑和抑菌劑的用途和包含(R)-硝呋太爾的藥物組合物；已經令人驚奇地發現(R)-硝呋太爾相比于硝呋太爾外消旋體或(S)-硝呋太爾具有更好的抗微生物性質。還公開了一種合成(R)-硝呋太爾和(S)-硝呋太爾的新方法。
【專利說明】(R)-硝映太爾，其治療感染的用途以及（R)和（S)-硝映太 爾的合成
【技術領域】
[0001] 本發明涉及（R)-硝呋太爾，包含（R)-硝呋太爾的藥物組合物以及其作為殺菌劑 和抑菌劑的用途。本發明還涉及合成（R)-硝呋太爾和（S)-硝呋太爾（其化學式如下所 示）的新方法。
[0002] 【背景技術】
【權利要求】
1. (R)-硝呋太爾。
2. (R)-硝呋太爾，其用于治療外生殖器感染、陰道感染、泌尿系統感染、胃腸感染、呼吸 系統感染。
3. 根據權利要求1所述的用于治療的（R)-硝呋太爾，其特征在于所述感染由細菌或原 生動物引起。
4. 根據權利要求1所述的用于治療的（R)-硝呋太爾，其特征在于其被施用于哺乳動 物，優選人類。
5. 根據權利要求4所述的用于治療的（R)-硝呋太爾，其特征在于其以0.001至 1000mg/Kg/天之間的劑量方案被施用。
6. -種藥物制劑，其包含（R)-硝呋太爾和至少一種藥學上可接受的賦形劑或佐劑。
7. -種制備（R)-硝呋太爾的方法，其包括下列步驟： (a) 將（R)-2-(芐氧甲基）環氧乙烷與肼反應以獲得化合物1 ;
(b) 將化合物1轉化為化合物2 ;
(c) 將化合物2脫芐基以獲得化合物3 ;
(d) 將化合物3轉化為化合物4 ;
(e) 將化合物4轉化為（R)-硝呋太爾。
8. -種制備（S)-硝呋太爾的方法，其包括下列步驟： (a) 將（S)-2-(芐氧甲基）環氧乙烷與肼反應以獲得化合物1 ;
(b) 將化合物1轉化為化合物2 ;
(C)將化合物2脫芐基以獲得化合物3 ;
(d) 將化合物3轉化為化合物4 ;
(e) 將化合物4轉化為（S)-硝呋太爾。
9. 根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于，在30至100°C之間，優選在約90°C進 行步驟（a)。
10. 根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于，在極性溶劑，例如水中，或者優選在 無溶劑條件下進行步驟（a)。
11. 根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于，通過將化合物1與C1-C4-二烷基碳 酸酯，優選碳酸二乙酯，在催化量的堿金屬或堿土金屬C 1-C4醇鹽，優選甲醇鈉或乙醇鈉存 在下反應，然后將游離氨基保護為氨基甲酸酯，優選叔丁基氨基甲酸酯而進行步驟（b)。
12. 根據權利要求11所述的方法，其特征在于，在無溶劑或在極性有機溶劑，優選甲 醇、THF或DMF中進行化合物1與碳酸二乙酯的反應。
13. 根據權利要求11所述的方法，其特征在于，通過與C1-C4烷基氯甲酸酯或(^-(；烷基 碳酸酯，優選甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯反應完成游離氨基的保護。
14. 根據權利要求11所述的方法，其特征在于，在極性有機溶劑，優選THF或DMF中，優 選在低于l〇〇°C，更優選60至90°C的溫度進行游離氨基的保護。
15. 根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于，使用H2，于室溫，在合適的壓力，優 選15至45psi，在合適的脫芐基催化劑例如鈀碳或鉬碳，優選10%鈀碳的存在下，在醇，優 選C 1-C4醇，更優選甲醇或乙醇中進行步驟（c)。
16. 根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于，在氫轉移條件下，優選通過在甲酸胺 和合適的脫芐基催化劑，優選催化量的10%鈀碳的存在下，在合適的有機溶劑，優選C 1-C4 醇，更優選甲醇或乙醇中，在合適的溫度，優選60至90°C，加熱化合物2進行步驟（c)。
17. 根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于，通過首先官能化化合物3的羥基，然 后將由此獲得的中間體與堿金屬或堿土金屬甲硫醇化物反應而完成步驟（d)。
18. 根據權利要求17所述的方法，其特征在于，通過在合適的堿，例如三乙胺存在下， 在合適的有機溶劑，優選非質子有機溶劑例如二氯甲烷中，使用甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、 三氟甲磺酰氯或對硝基苯磺酰氯，優選甲磺酰氯處理化合物3,獲得羥基的官能化。
19. 根據權利要求17所述的方法，其特征在于，將由此獲得的中間體與堿金屬或堿土 金屬甲硫醇化物，優選甲硫醇鈉，在極性有機溶劑，優選DMF中，優選在室溫反應。
20. 根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于，通過首先化合物4的氨基甲酸酯脫 保護，然后與5-硝基呋喃-2-甲醛反應而完成步驟（e)。
21. 根據權利要求20所述的方法，其特征在于，通過化合物4在非質子有機溶劑，優選 THF中的溶液與氯化氫或三氟乙酸在有機非質子溶劑，優選二氧六環中的溶液，優選于室溫 的反應，完成氨基甲酸酯的脫保護。
22.根據權利要求20所述的方法，其特征在于，將由此獲得的中間體與極性有機溶劑， 優選醇，更優選C1-C4醇，甚至更優選乙醇中的5-硝基呋喃-甲醛反應。
【文檔編號】A61K31/422GK104379580SQ201380022803
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年3月13日 優先權日:2012年5月11日
【發明者】S·加利亞爾迪, A·孔松尼, F·美蘭德, A·布爾蓋羅尼 申請人:波利化學公司