硝呋太爾的制備方法
【專利摘要】本發明涉及制備硝呋太爾的方法，其包括：（1）以環氧氯丙烷與甲硫醇鈉合成2-（甲硫基甲基）-氧雜環丙烷；（2）使水合肼與2-（甲硫基甲基）-氧雜環丙烷反應，合成3-甲硫基-2-羥基-丙基肼；（3）使碳酸二乙酯與3-甲硫基-2-羥基-丙基肼反應，制備N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮；（4）將5-硝基呋喃甲醛二醋酸酯在酸性條件下水解，制備5-硝基糠醛；以及（5）使5-硝基糠醛與步驟（3）獲得的N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮反應，獲得硝呋太爾，其中，在步驟（1）中，用15-冠醚-5為催化劑，獲得高的轉化率，產物后處理不使用有機溶媒，后處理簡單。
【專利說明】硝呋太爾的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物合成領域，具體涉及藥物化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002]硝呋太爾(Nifuratel )，化學名為5-[(甲硫基)甲基]_3_[ (5_硝基亞糠基)氨基]-2-惡唑烷酮，分子式=CltlH11N3O5S,分子量:285.28，其結構式如下式所示:
[0003]
【權利要求】
1.硝呋太爾的制備方法，其包括下面的步驟: (O以環氧氯丙烷與甲硫醇鈉合成2-(甲硫基甲基)-氧雜環丙烷； (2)使水合肼與2-(甲硫基甲基)-氧雜環丙烷反應，合成3-甲硫基-2-羥基-丙基肼； (3)使碳酸二乙酯與3-甲硫基-2-羥基-丙基肼反應，制備N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮； (4)將5-硝基呋喃甲醛二醋酸酯在酸性條件下水解，制備5-硝基糠醛；以及 (5)使5-硝基糠醛與步驟(3)獲得的N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮反應，獲得硝呋太爾， 其中，在步驟(1)中，用15-冠醚-5為催化劑。
2.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(4)中的酸性條件是通過引入磷酸獲得，5-硝基呋喃甲醛二醋酸酯與磷酸的反應摩爾比為1: 0.2~0.5，反應后的體系不用分離，直接進入后續反應。
3.如權利要求1所述 的方法，其中，步驟(1)中，環氧氯丙烷與15-冠醚-5的摩爾比為I: 0.05 ~0.1。
4.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(1)中，環氧氯丙烷與甲硫醇鈉的摩爾比為I:1-L I ο
5.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(1)中，向反應后體系引入水，然后分離出水相。
6.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(2)中，2-(甲硫基甲基)-氧雜環丙烷與水合肼的摩爾比為1:2.0-5.0，優選1:4.0-5.0。
7.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(2)中，通過常壓蒸餾除去過量的水合肼，得到的中間體直接進入后續的反應。
8.如權利要求5所述的方法，其中，將步驟(1)中得到的有機層溶液直接干燥，過濾得到2-(甲硫基甲基)-氧雜環丙烷，投入下一步反應。
9.如權利要求5所述的方法，其中，步驟(5)中，用N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六環重結晶硝呋太爾。
【文檔編號】C07D413/12GK103664923SQ201310716868
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月23日 優先權日:2013年12月23日
【發明者】張慶華, 陳波, 劉豐良 申請人:湖南方盛制藥股份有限公司