本發明屬于藥物制劑領域，主要涉及一種較現有技術而言更加穩定的多烯磷脂酰膽堿膠囊及其制備工藝。
背景技術：
：多烯磷脂酰膽堿是從大豆等中提取得到的多組分混合物，其含有大量的不飽和脂肪酸基，主要為亞油酸[約占70％]、亞麻酸和油酸。當患肝臟疾病時，肝臟的代謝活力受到嚴重損傷。多烯磷脂酰膽堿可提供高劑量、容易吸收利用的高能多烯磷脂酰膽堿，這些多烯磷脂酰膽堿的磷脂在化學結構上與重要的內源性磷脂一致。而磷脂是肝臟合成脂蛋白，從而把脂質從肝細胞轉運到外周儲存所必須的。缺乏磷脂由于脂蛋白合成受阻易導致脂肪肝。多烯磷脂酰膽堿主要進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，對已破壞的肝細胞結構進行生理修復，為恢復正常的肝功能創造了先決條件。另外，多烯磷脂酰膽堿還具有調節免疫過程，穩定肝細胞膜，抑制自由基引起的脂質過氧化反應，使受免疫病理學過程所損傷的肝細胞得以恢復和穩定。此外，它還可分泌入膽汁，是膽汁的主要乳化劑，能促進膽汁乳化排泄，故有利膽退黃作用及預防膽結石形成的功效。因此，多烯磷脂酰膽堿具有下列生理功能：通過直接影響膜結構使受損的肝功能和酶活力恢復正常；調節肝臟的能量平衡；促進肝組織再生；將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式；穩定膽汁。臨床上主要應用于各種類型的肝病，如肝炎，慢性肝炎，肝壞死，肝硬化，肝昏迷(包括前驅肝昏迷)；脂肪肝(也見于糖尿病人)；懷孕導致的肝臟損害(妊娠中毒)；膽汁阻塞；中毒；預防膽結石復發；銀屑病；放射綜合癥等。目前臨床上使用的多烯磷脂酰膽堿劑型主要為注射液和膠囊劑。多烯磷脂酰膽堿為水不溶性藥物，在乙醚和乙醇中易溶，在植物油中微溶，在丙酮中不溶。常溫下呈半固體狀態，60℃以上即熔融呈液態。多烯磷脂酰膽堿性質極不穩定，在高溫、光照等條件下易氧化、水解，導致含量下降和有關物質，如溶血性磷脂增加等。多烯磷脂酰膽堿的這些理化性質導致了其無論是注射劑(如注射液)還是口服固體制劑(如膠囊劑)的制劑工藝都具有相當大的開發難度。制劑在制備和儲存過程中的穩定性也成了工藝研究需要考察的焦點。中國專利CN200910079858.0公開了一種含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑及其制備方法，其由多烯磷脂酰膽堿、抗氧化劑及相應制劑成型時所必需的相關輔料組成，工藝為將多烯磷脂酰膽堿低溫粉碎、過篩、制粒、整粒、減壓干燥，然后添加相應制劑的輔料，按照相應制劑的成型工藝制得對應的口服固體制劑。該現有技術需要超低溫冷凍設備，能耗高，不利于產業化操作。中國專利申請CN201310160943.6提供了一種含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑及其制備工藝，包括將多烯磷脂酰膽堿溶解于乙醇中，在保護狀態下與基質、抗氧劑、吸收促進劑充分混合，真空干燥揮發除去乙醇后利用滴丸機制成微丸，將所得微丸包衣后分包裝或裝于硬膠囊殼內或壓片后并包衣，得到多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑。該現有技術的工藝過程復雜繁瑣，成本較高。中國專利CN200610104366.9公開了一種胃溶性的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及其制備方法。該現有技術雖然為臨床提供了一種新的劑型，但軟膠囊由于水分和氧透過率明顯較高，不利于易氧化水解，性質極不穩定的多烯磷脂酰膽堿的穩定性，并且還易產生膠皮失水老化，導致產品在貯藏期內崩解不合格，膠囊內發生物質遷移等現象。中國專利申請CN201310019561.1公開了一種多烯磷脂酰膽堿膠囊，其包含多烯磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酸酯，相比上市產品易善復穩定性顯著提高。中國專利CN200710100460.1提供了一種多烯磷脂酰膽堿的腸溶制劑及其制備方法和藥物應用，由含有多烯磷脂酰膽堿的液態或軟粘態的內容物和腸溶性的軟質囊材組成。技術實現要素：本發明的一個目的在于提供一種多烯磷脂酰膽堿膠囊，該膠囊與現有技術相比更加穩定。本發明的上述目的是通過以下技術方案來實現的：一種多烯磷脂酰膽堿膠囊，其含有多烯磷脂酰膽堿和大豆油，其中多烯磷脂酰膽堿與大豆油的重量比為228:22.8～228:228，優選多烯磷脂酰膽堿與大豆油的重量比為228:45.6～228:114。上述多烯磷脂酰膽堿膠囊還可以包含其他藥學上可接受的賦形劑，所述賦形劑包括但不限于溶劑、助流劑、塑形劑、抗氧化劑或掩味劑等。其中，溶劑選自乙醇。助流劑選自氫化蓖麻油或二氧化硅中的一種或多種，其中多烯磷脂酰膽堿與助流劑的重量比為228:2～228:12，優選多烯磷脂酰膽堿與助流劑的重量比為228:3～228:9。塑形劑選自硬脂肪，其中多烯磷脂酰膽堿與硬脂肪的重量比為228:15～228:70，優選多烯磷脂酰膽堿與硬脂肪的重量比為 228:20～228:50。抗氧化劑選自α-生育酚、生育酚乙酸酯、維生素C、丁羥甲苯或檸檬酸中的一種或多種。掩味劑選自乙基香蘭素、4-甲氧基苯乙酮或清涼醇中的一種或多種。在本發明的一個實施方案中，所述多烯磷脂酰膽堿膠囊含有如下組份：多烯磷脂酰膽堿228重量份大豆油22.8～228重量份硬脂肪15～70重量份氫化蓖麻油2～12重量份。在本發明的一個優選實施方案中，所述多烯磷脂酰膽堿膠囊含有如下組份：多烯磷脂酰膽堿228重量份大豆油45.6～114重量份硬脂肪20～50重量份氫化蓖麻油3～9重量份。在本發明的另一個實施方案中，所述多烯磷脂酰膽堿膠囊含有如下組份：多烯磷脂酰膽堿228重量份大豆油45.6～114重量份硬脂肪20～50重量份氫化蓖麻油3～9重量份α-生育酚0.01～0.05重量份。在本發明的又一個實施方案中，所述多烯磷脂酰膽堿膠囊含有如下組份：多烯磷脂酰膽堿228重量份大豆油45.6～114重量份硬脂肪20～50重量份氫化蓖麻油3～9重量份α-生育酚0.01～0.05重量份乙基香蘭素0.005～0.05重量份。與現有技術相比，本發明的多烯磷脂酰膽堿膠囊具有更好的穩定性，從而能夠更好地保障用藥的安全性和有效性，在雜質“溶血磷脂酰膽堿”的控制和抑制產生方面，本發明具有令人驚訝和絕對優勢。本發明的另一個目的在于提供一種制備上述多烯磷脂酰膽堿膠囊的制備工藝，該工藝包括以下步驟：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、溶劑混合均勻，備用；(2)在真空狀態下，將處方量的助流劑與塑形劑加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-溶劑-大豆油混合物，以及任選的其它藥學上可接受的賦形劑，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉移至膠囊填充機加料斗中，于50～80℃保溫條件下進行膠囊灌裝。本發明的多烯磷脂酰膽堿膠囊采用了液體灌裝硬膠囊技術，僅須混合和填充兩步操作即可得到成品制劑，具有生產工藝簡單，設備占地面積小，成本低，自動化程度高等優點。具體實施方式以下結合具體實施例和試驗例對本發明作進一步的詳細說明，但不應被理解為對本發明保護范圍的限制。實施例1處方(以1000粒膠囊計)：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油22.8g硬脂肪15g氫化蓖麻油12g乙醇30g。制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、乙醇混合均勻，備用；(2)在真空狀態下，將處方量的氫化蓖麻油與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-乙醇-大豆油混合物，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉移至膠囊填充機加料斗中，于50～80℃保溫條件下進行膠囊灌裝。實施例2處方(以1000粒膠囊計)：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油228g硬脂肪70g氫化蓖麻油2g。制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油混合均勻，備用；(2)在真空狀態下，將處方量的氫化蓖麻油與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-大豆油混合物，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉移至膠囊填充機加料斗中，于50～80℃保溫條件下進行膠囊灌裝。實施例3處方(以1000粒膠囊計)：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油45.6g硬脂肪20g氫化蓖麻油6g乙醇10g。制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、乙醇混合均勻，備用；(2)在真空狀態下，將處方量的氫化蓖麻油與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-乙醇-大豆油混合物，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉移至膠囊填充機加料斗中，于50～80℃保溫條件下進行膠囊灌裝。實施例4處方(以1000粒膠囊計)：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油114g硬脂肪50g氫化蓖麻油3g乙醇6gα-生育酚0.01g制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、乙醇混合均勻，備用；(2)在真空狀態下，將處方量的氫化蓖麻油與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-乙醇-大豆油混合物，以及α-生育酚，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉移至膠囊填充機加料斗中，于50～80℃保溫條件下進行膠囊灌裝。實施例5處方(以1000粒膠囊計)：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油60g硬脂肪40g氫化蓖麻油9g乙醇10gα-生育酚0.05g乙基香蘭素0.005g。制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、乙醇混合均勻，備用；(2)在真空狀態下，將處方量的氫化蓖麻油與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-乙醇-大豆油混合物，以及α-生育酚和乙基香蘭素，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉移至膠囊填充機加料斗中，于50～80℃保溫條件下進行膠囊灌裝。實施例6處方(以1000粒膠囊計)：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油60g硬脂肪35g氫化蓖麻油3g二氧化硅6g乙醇6gα-生育酚0.03g乙基香蘭素0.05g。制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、乙醇混合均勻，備用；(2)在真空狀態下，將處方量的氫化蓖麻油、二氧化硅與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-乙醇-大豆油混合物，以及α-生育酚和乙基香蘭素，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉移至膠囊填充機加料斗中，于50～80℃保溫條件下進行膠囊灌裝。試驗例1本發明的多烯磷脂酰膽堿膠囊的質量研究取實施例1-6的樣品和市售多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名：易善復)樣品，照國家食品藥品監督管理局批準的多烯磷脂酰膽堿膠囊的質量標準檢驗，結果見表1。表1本發明的多烯磷脂酰膽堿膠囊與易善復的質量研究結果比較試驗例2本發明的多烯磷脂酰膽堿膠囊的穩定性考察取實施例1-6的樣品和市售多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名：易善復)樣品，分別在30℃、RH75％和45℃、RH65％條件下放置3個月，考察其含量及雜質變化。結果見表2。表2本發明的多烯磷脂酰膽堿膠囊與易善復的穩定性比較試驗結果由表1的數據可知，本發明的多烯磷脂酰膽堿膠囊在以上兩種試驗條件下均具有更好的穩定性，表明本發明的多烯磷脂酰膽堿膠囊質量更好，安全性更高。當前第1頁1 2 3