本發明涉及藥物組合物，更具體地，涉及包含抗真菌劑和甾類化合物的藥物組合物。
背景技術：
對于甾類化合物和抗真菌劑一起用于皮膚真菌病已經有許多爭論持續了很長時間。雖然有報道指出，基于甾類化合物抑制皮膚炎癥的事實，可通過甾類化合物提高抗真菌劑向組織中的滲入(參見非專利文件1)，但是也有報道指出，通過甾類化合物對免疫的抑制促進真菌對指甲等的滲入(參見非專利文件2)。因此，甾類化合物與抗真菌劑一起用于皮膚真菌病一直存在爭議。應注意，具體地，已經報道了給藥皮質醇或類似物引起促進真菌生長的現象(參見，例如，非專利文件3)。這意味著由于存在甾類化合物降低了抗真菌劑的作用。在存在這種現象的情況下，難以使用甾類化合物和抗真菌劑的組合。這意味著，換句話說，伴有重度炎癥的真菌病(例如由真菌引起的嚴重疾病(flare-up))的治療是困難的。因此，已需要研發一種制劑，其包含甾類化合物和抗真菌劑的組合，其適用于治療表現出嚴重疾病的這種皮膚真菌病(參見，例如，非專利文件4和非專利文件5)。不管是否存在對甾類化合物對抗真菌性質的這種抑制作用，配制抗真菌劑和甾類化合物的組合一直是一種常規技術(參見，例如，專利文件1、專利文件2和專利文件3)。換句話說，這表明，對于皮膚真菌病而言，需要甾類藥物，而不管會由此抑制抗真菌作用的事實。
另一方面，已知通式(1)代表的化合物，例如拉諾康唑和盧立康唑，具有抗真菌作用(參見，例如，專利文件4、專利文件5和專利文件6)，且它們的制劑已市售可得。但是，并沒有已知的制劑，其含有與甾類化合物組合的任意這些化合物。
即，可以認為，在皮膚真菌病的治療中，已經存在對發現一種抗真菌劑和甾類化合物的組合以應用于癥狀(例如嚴重疾病)的潛在需求(參見，例如，非專利文件4和非專利文件6)以及這種組合的制劑，其中該組合并不抑制所述抗真菌劑的抗真菌作用。
通式(1)
(其中R代表氫原子或鹵素原子，且X代表鹵素原子)。
在先的技術文件
專利文件：
專利文件1：日本特表2012-516320號公報。
專利文件2：日本特表2011-518844號公報。
專利文件3：日本特表2009-511553號公報。
專利文件4：日本特開2007-84496 A。
專利文件5：日本特表2009-515958號公報。
專利文件6：日本特開平08-198773 A。
非專利文件：
非專利文件1：Havlickova B.，Friedrich M.；“The advantages of topical combination therapy in the treatment of inflammatory dermatomycoses”Mycoses.2008；51Suppl 4：16-26。
非專利文件2：Shimamura T,Kubota N,Nagasaka S,Suzuki T,Mukai H,Shibuya K.“Establishment of a novel model of onychomycosis in rabbits for evaluation of antifungal agents”Antimicrob Agents Chemother.2011；55(7):3150-5。
非專利文件3：Akiba H，Motoki Y，Satoh M，Iwatsuki K，Kaneko F.“Recalcitrant trichophytic granuloma associated with NK-cell deficiency in a SLE patient treated with corticosteroid”Eur J Dermatol.2001；11(1)：58-62。
非專利文件4：Nikkels AF,Nikkels-Tassoudji N,Pierard GE.“Oral antifungal-exacerbated inflammatory flare-up reactions of dermatomycosis:case reports and review of the literature”Am J Clin Dermatol.2006；7(5):327-31。
非專利文件5：Gyetvai A,Emri T,Fekete A,Varga Z,Gazdag Z,Pesti M,Belagyi J,Emody L,Pocsi I,Lenkey B“High-dose methylprednisolone influences the physiology and virulence of Candida albicans ambiguously and enhances the candidacidal activity of the polyene antibiotic amphotericin B and the superoxide-generating agent menadione”FEMS Yeast Res.2007；7(2):265-75。
非專利文件6：Sander-Jensen K，Thomsen K.“-id reaction associated with chronic Trichophyton rubrum infection:flare-up induced by cimetidine”,Dermatologica.1987；174(2):103-4。
發明概述
技術問題
本發明是在這種情況下作出的，且其目的是提供用于治療伴有重度炎癥(例如嚴重疾病)的皮膚真菌病的外用藥物組合物，其包含抗真菌劑和甾類藥物的組合，該組合不引起相互干擾。
問題的解決方案
鑒于這種情況，本發明人研究了抗真菌劑和甾類藥物以不同方式的相互作用，并發現通式(1)所代表的抗真菌劑(例如拉諾康唑和盧立康唑)的抗真菌作用不太可能受到甾類藥物的影響。本發明人進一步研究發現，潑尼松龍類、地塞米松類、氫化可的松類、氯倍他松類、氯倍他索類、倍他米松類和莫米松類幾乎不抑制通式(1)所代表的化合物和/或其鹽(尤其是盧立康唑)的抗真菌活性，從而完成了本發明。也就是說，本發明如下文所述。
[1]用于治療真菌病的外用藥物組合物，其包含：
以下通式(1)所代表的化合物和/或其鹽；和
甾類化合物，其選自：潑尼松龍類、地塞米松類、氫化可的松類、氯倍他松類、氯倍他索類、倍他米松類和莫米松類。
通式(1)
(其中R代表氫原子或鹵素原子，且X代表鹵素原子)。
[2]根據[1]的外用藥物組合物，其中所述通式(1)所代表的化合物和/或其鹽是盧立康唑(其中，在該式中，R＝X＝氯原子)或拉諾康唑(其中，在該式中，R＝氫原子，且X＝氯原子)。
[3]根據[1]或[2]的外用藥物組合物，其中通式(1)所代表的化合物和/或其鹽的含量為該外用藥物組合物總量的0.1-20質量％。
[4]根據[1]-[3]中任一項的外用藥物組合物，其中選自潑尼松龍類、地塞米松類、氫化可的松類、氯倍他松類、氯倍他索類、倍他米松類和莫米松類的所述甾類化合物選自潑尼松龍、地塞米松、地塞米松纈草酸酯、氫化可的松、氫化可的松醋酸酯、氯倍他松醋酸酯、氯倍他松丁酸酯、氯倍他索丙酸酯、莫米松糠酸酯和倍他米松纈草酸酯.
[5]根據[1]-[4]中任一項的外用藥物組合物，其中選自潑尼松龍類、地塞米松類、氫化可的松類、氯倍他松類、氯倍他索類、倍他米松類和莫米松類的甾類化合物的總含量為所述外用藥物組合物的總含量的0.01-5質量％。
[6]根據[1]-[5]中任一項的外用藥物組合物，其用于治療伴有嚴重疾病癥狀的皮膚真菌病。
[7]根據[6]的外用藥物組合物，其中所述嚴重疾病癥狀是由于感染了發癬菌真菌。
發明的有益效果
通過本發明，可提供用于治療伴有重度炎癥(例如嚴重疾病)的皮膚真菌病的外用藥物組合物，其包含抗真菌劑和甾類藥物的組合，該組合不引起相互干擾。
實施方案的描述
<1>作為本發明外用藥物組合物的基本成分的通式(1)所代表的化合物和/或其鹽
本發明的外用藥物組合物的特征在于其包含以下通式(1)所代表的化合物和/或其鹽，且其用于治療真菌病。
在通式(1)中，R所代表的基團是氫原子或鹵素原子，且所述鹵素原子的優選實例包括氯原子、溴原子、氟原子和碘原子。氫原子或氯原子是特別優選的。X所代表的基團是鹵素原子。所述鹵素原子的優選實例包括氯原子、溴原子、氟原子和碘原子。氯原子是特別優選的。
在通式(1)所代表的化合物中，特別優選的是盧立康唑(R＝X＝Cl；(R)-(-)-(E)-[4-(2,4-二氯苯基)-1,3-亞二硫戊環-2-基]-1-咪唑基乙腈)和拉諾康唑(R＝H，X＝Cl；4-(2-氯苯基)-1,3-亞二硫戊環-2-基-1-咪唑基乙腈)是優選的。盧立康唑是特別優選的。
這些化合物可根據，例如，日本特開昭60-218387A中所述的方法進行合成。也就是說，1-氰基甲基咪唑與二硫化碳反應得到以下通式(III)的化合物，然后將其與具有離去基團的通式(II)的化合物反應。由此，可以得到通式(1)所代表的化合物。該離去基團的優選實例包括甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、對甲苯磺酰基氧基和鹵素原子。
(其中R代表氫原子或鹵素原子；X代表鹵素原子；Y和Y’代表離去基團；且M代表金屬原子)。
通式(1)所代表的化合物的鹽沒有限制，只要它是藥學上可接受的鹽即可。該鹽的優選實例包括無機酸鹽，例如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；有機酸鹽，例如檸檬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽和乙酸鹽；和含硫酸的鹽，例如甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。從安全性和溶解性的觀點出發，鹽酸鹽是更優選的。
為了使所述通式(1)所代表的化合物和/或其鹽發揮抗真菌作用，本發明的外用藥物組合物中優選，相對于所述外用藥物組合物總量，含有通式(1)所代表的化合物和/或其鹽0.1-20質量％、更優選0.5-15質量％、還更優選1-12質量％的。
<2>作為本發明外用藥物組合物的基本成分的甾類藥物
本發明的外用藥物組合物的特征在于其含有甾體藥物(其在本說明書中簡稱為“甾類藥物”或“甾類化合物”)。
本文的甾體藥物是具有甾類化合物骨架(環戊烷多氫菲骨架)的藥物的總稱。
本發明中所用的甾類化合物是指不破壞所述通式(1)所代表的化合物和/或其鹽的作用且不破壞所述甾類化合物本身的作用的甾類化合物。這樣的甾類化合物的實例包括氫化可的松類，例如氫化可的松、氫化可的松醋酸酯和氫化可的松琥珀酸酯；潑尼松龍類，例如潑尼松龍、甲基潑尼松龍和甲基潑尼松龍琥珀酸酯；地塞米松類，例如地塞米松和地塞米松纈草酸酯；氯倍他松類，例如氯倍他松醋酸酯和氯倍他松丁酸酯；氯倍他索類，例如氯倍他索丙酸酯；曲安西龍類，例如曲安西龍和曲安奈德；倍他米松類，例如倍他米松丁酸丙酸酯、倍他米松纈草酸酯和倍他米松丁酸磷酸酯；莫米松類，例如莫米松糠酸酯；雙呋脒腙(difurasone)類，例如雙呋脒腙醋酸酯；二氟米松纈草酸酯；氟輕松類；和氟地塞米松特戊酸酯。在這些中，甾類化合物的優選實例包括潑尼松龍、地塞米松、氫化可的松、氯倍他松、氯倍他索、倍他米松和莫米松。
所述甾類化合物更優選地選自，例如，潑尼松龍、地塞米松、地塞米松纈草酸酯、氫化可的松、氫化可的松醋酸酯、氯倍他松醋酸酯、氯倍他松丁酸酯、氯倍他索丙酸酯、莫米松糠酸酯和倍他米松纈草酸酯。所述甾類化合物的特別優選的實例包括潑尼松龍、地塞米松、氫化可的松、氫化可的松醋酸酯、氯倍他松丁酸酯和氯倍他索丙酸酯。這些是優選的，因為它們不會影響抗真菌作用。
可使用市售可得的產品作為這些甾類化合物。
這些甾類化合物可抑制炎癥。具體地，這些甾類化合物具有能夠抑制重度炎癥(例如嚴重疾病癥狀)的作用以及當這些真菌劑由于所述嚴重疾病而被削弱時提高抗真菌劑對組織的分布和該抗真菌劑的抗真菌作用。
可含有相對于所述外用藥物組合物總量的不少于0.01質量％、不少于0.02質量％、不少于0.05質量％、不少于0.1質量％、不少于0.5質量％或不少于1質量％的選自這些甾類化合物中的一種或多種。可含有相對于所述外用藥物組合物總量的不超過5質量％、不超過3質量％、不超過2質量％、不超過1質量％、不超過0.5質量％、不超過0.1質量％、不超過0.05質量％或不超過0.02質量％的選自這些甾類化合物中的一種或多種。對于上述作用的發揮而言，可優選含有相對于所述外用藥物組合物總量的0.01-5質量％、更優選0.02-3質量％、還更優選0.05-2質量％的總量的選自這些甾類化合物中的一種或多種。在所述甾類化合物的量過少的情況下，存在無法發揮炎癥抑制作用的情況，而在該量過大的情況下，存在所述甾類化合物的副作用過于頻繁的情況。
<3>本發明的外用藥物組合物
本發明的外用藥物組合物的特征在于，其含有上述基本成分，其為用于外部使用的藥物組合物，且其適用于治療真菌病，尤其是伴有重度炎癥(例如嚴重疾病)的皮膚真菌病。在真菌病中，本發明的外用藥物組合物可優選應用于發癬菌真菌的感染。
本文所述的嚴重疾病可被定義為可明確區別于非感染部位的伴有紅斑或紅斑癥狀的炎癥，其部位，與其它部位想必，該炎癥部分具有的熱度更強烈。據說，在具有重度炎癥的這種部位上，施用抗真菌劑無法使該藥劑分布至所感染的區域，并且即使是在抗真菌劑分布至所感染的區域的情況下，其會幾乎不產生抗真菌作用。對于組織而言，皮膚有時伴有糜爛。本發明的外用藥物組合物具有抑制這種重度炎癥、使得所述抗真菌劑分布至該組織中并使得發揮抗真菌作用的作用。因此，緩解炎癥、消除真菌并修復皮膚組織可一次完成。本發明所提及的外用藥物組合物是外用形式，也就是說，僅施用至外胚層組織，例如皮膚。所述外胚層組織的優選實例包括皮膚；指甲；毛發；和包含直腸的肛周組織。
除了上述基本成分，本發明的外用藥物組合物可含有用于制劑等的任意成分。這種任意成分的實例包括碳酸二酯，例如苯甲醇和碳酸丙二酯；N-烷基-2-吡咯烷酮，例如N-甲基-2-吡咯烷酮和N-乙基-2-吡咯烷酮；三醋精、檸檬酸三乙酯；二元酸酯，例如二甘醇乙基醚、己二酸二乙酯、己二酸二異丙酯和癸二酸二乙酯；溶劑，例如酮類，包括丙酮和甲基乙基酮；礦物油，例如凡士林、液狀石臘、固體石蠟和微晶蠟；多元醇，例如丙二醇和聚乙二醇；非離子型表面活性劑，例如聚桂醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯、POE山梨糖醇酐脂肪酸酯和POE氫化蓖麻油；抗氧化劑，例如BHA、BHT和δ-生育酚；和螯合劑，例如EDTA和植酸。本發明的外用藥物組合物可通過根據常規方法處理這些組分而生產。
本發明的外用藥物組合物含有作為基本成分的通式(1)所代表的化合物和/或其鹽與甾體藥物(選自氫化可的松類、潑尼松龍類、地塞米松類、氯倍他松類、氯倍他索類、倍他米松類和莫米松類的一種或多種)的組合。由此，在所含的甾體藥物抑制炎癥癥狀的同時，所述抗真菌劑的抗真菌作用在發揮抗真菌作用的過程中幾乎不受影響，因此可以實現所述抗真菌劑和所述甾體藥物的組合使用的治療優勢。在本發明中，“所述抗真菌劑的抗真菌作用幾乎不受所含甾體藥物的影響”是指抗真菌劑的效力幾乎和不與甾體藥物組合所得到的效力一樣。更具體地，在可評估該抗真菌劑的抗真菌活性的評估系統中，當單獨使用抗真菌劑所產生的抗真菌活性是100％時，在與所述甾體藥物組合中所用的抗真菌劑的抗真菌活性，例如，優選70％以上、更優選80％以上、還更優選90％以上，尤其優選95％以上。在與所述甾體藥物組合中所用的抗真菌劑的抗真菌活性可超過單獨使用抗真菌劑所產生的抗真菌活性(100％以上)。
這種評估系統的特別優選的實例包括一種測試，其中，如本說明書的實施例1中所述，測量加入抗真菌劑和甾體藥物的情況以及單獨加入抗真菌劑的情況下的根據紙漿培養皿方法所得到的抑制環的尺寸，并比較該抑制環的尺寸。在這一測試中，在加入這兩種藥劑所得到的抑制環的尺寸70％以上、更優選80％以上、還更優選90％以上、尤其優選95％以上的單獨加入所述抗真菌劑所得到的抑制環的尺寸的情況下，可以看出，所述甾體藥物可包含在所述外用藥物組合物中而不會顯著影響所述抗真菌劑的生物活性。
在本發明的外用藥物組合物中，通式(1)所代表的化合物和/或其鹽與所述甾體藥物的混合比率通常為約300:1至1:1(質量比)、優選約200:1至10:1(質量比)、更優選約100:1至20:1(質量比)、還更優選約100:1至25:1(質量比)。
本發明的外用藥物組合物制劑的優選實例包括，但不限于，洗劑制劑；乳劑制劑，例如乳劑和膏劑；軟膏制劑，例如通過將不混溶的液滴分散于單相中所制備的、通過微乳化所制備的那些和通過溶解制備的那些；和氣溶膠制劑。該制劑的使用模式的優選實例包括一種方法，其中將0.01至1g左右的制劑以每日一次或每日兩次施用至受影響的區域。
實施例
本發明通過實施例的方式以更加詳盡的方式描述于下文中。
<實施例1>
通過紙漿培養皿方法研究了將莫米松糠酸酯(其為目前廣泛使用的甾類化合物)加至盧立康唑的影響。也就是說，將浸漬于0.625μg/mL盧立康唑的乙醇溶液或浸漬于含有指定甾類化合物的0.625μg/mL盧立康唑的乙醇溶液的直徑為8mmΦ的濾紙置于培養基瓊脂平板上，其中放置2×105個分生孢子/培養皿的紅色發癬菌，并在28℃進行培養72小時。此后，測量該抑制環的尺寸。所述結果如表1所示。由此發現，濃度不超過0.02w/v％的莫米松糠酸酯(FM)基本上不影響盧立康唑的抗真菌作用。
[表1]
<實施例2>
以與實施例1相同的方式，對潑尼松龍進行研究。使用濃度為0.5w/v％的潑尼松龍。結果是，所述抑制環的尺寸為相對于單獨使用盧立康唑的情況下所得到的抑制環的尺寸的97.2％。發現，濃度約0.5w/v％的潑尼松龍的存在基本上不影響所述抗真菌活性。
<實施例3>
以與實施例1相同的方式，對氫化可的松進行研究。結果如表2所示。可以看出，濃度約0.1-0.5w/v％的氫化可的松的存在基本上不影響所述抗真菌活性。
[表2]
<實施例4>
以與實施例1相同的方式，對地塞米松進行研究。結果如表3所示。可以看出，濃度約0.1w/v％的地塞米松的存在基本上不影響所述抗真菌活性。
[表3]
<實施例5>
以與實施例1相同的方式，對倍他米松進行研究。結果如表4所示。可以看出，濃度約0.1w/v％的倍他米松的存在基本不影響所述抗真菌活性。
[表4]
<實施例6>
以與實施例1相同的方式，對氯倍他松進行研究。也就是說，測量用0.05w/v％氯倍他松丁酸酯所得到的抑制環。結果是，其尺寸為相對于僅使用盧立康唑所得到的抑制環尺寸的99.2％。因此發現，可組合使用這一濃度左右的氯倍他松丁酸酯而不會影響抗真菌活性。
<實施例7>
以與實施例1相同的方式，對氯倍他索進行研究。也就是說，測量0.05(w/v％)氯倍他索丙酸酯所得到的抑制環。結果是，其尺寸為相對于僅使用盧立康唑所得到的抑制環尺寸的95.4％。因此發現，可組合使用這一濃度左右的氯倍他索丙酸酯而不會影響抗真菌活性。
<實施例8>
在一個塑料容器中，放置Lulicon(注冊商標)膏劑(1％制劑)和Dermovate膏劑(0.05％制劑)各5g并使用軟膏刀進行充分混合，然后緊密密封該容器。該制劑未顯示出分離，其是穩定的。
該制劑基本上不影響盧立康唑的抗真菌作用，即使是存在所述甾類化合物(氯倍他索丙酸酯)。
工業應用
本發明適用于藥物。