納米材料組成物、合成、與組裝的制作方法

相關申請案的交叉文獻

本申請案主張2014年11月17日申請的美國臨時申請案案號62/080,685的優先權與權益，其完整內容已以引用的方式并入本文中。

政府補助說明

本發明是在國家衛生研究院(nationalinstitutesofhealth)依據p20gm104937提供的支援完成。政府對本發明擁有某些權力。

本發明是有關一種進入細胞或體組織中的納米粒子傳送劑。

背景技術：

納米粒子(例如：至少一維小于100納米(nm)的顯微粒子)已被用來轉運分子至細胞與組織。各種不同納米結構，包括脂質體、聚合物、樹狀聚合物、硅或碳材料、與磁性納米粒子，已在藥物傳送系統中用為載劑。然而，此等結構的臨床用途經過受到不期望或毒性的副作用阻礙。

技術實現要素：

本發明提供一種解決目前具有模擬生理結構的組成物的納米粒子傳送系統缺點的方法。一系列模擬生物性化合物的組成物或組裝包括模擬或結構上擬似核酸堿基對的化學結構。此等化合物由兩部份化學結構組成：1.模擬生物性腺嘌呤-胸腺嘧啶(a^t)與鳥嘌呤-胞嘧啶(g^c)稠合堿基及/或其類似物；2.氨基酸、聚氨基酸、胺或多元胺。該等化合物的目的是用于產生可組裝成納米結構(包括納米管及/或納米棒及/或納米片及/或納米層片)的納米材料。由于其結構，此等納米材料適用于各種不同臨床用途，包括很少或沒有不良副作用的生物附著性與藥物傳送法。例如：納米層片可涵蓋包括至少一平方毫米(mm)、厘米(cm)、或米(m)。有些用途中，納米層片可視需要堆迭，例如：2-10、50、100、500、1000層片。

在具體實施例中，該納米材料組成物與方法適用于利用納米管或納米管組份、或加工的納米片，將醫療或診斷劑引進細胞或組織或組織基質中。此等納米管或納米片是由如式(i)-(viii)化合物制成，其包含各種不同雜原子與取代基的雙環核心結構，其在空間上具有各種不同取向。此等模擬生物性結構現在可以自行組裝成納米管，例如：各種不同大小與電荷的玫瑰納米管(rnt)，依其所選的化學式與其相應取代基(例如：r基團)而定。式(i)、(iii)、(v)及/或(vii)化合物偶合形成如式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)所示的二聚結構，亦可自行組裝成納米管與納米片。此等納米管與納米片擴大此等材料的結構多樣性，提供更多機會可以產生具有針對其計劃用途的所需性質的生物材料。

式(i)至(viii)化合物可形成可組裝成納米管的模組。例如：該結構包含式(i)、(iii)、(v)或(vii)或其二聚體。

本揭露的一項具體實施例是選自下式

或其醫藥上可接受的鹽、酯或酰胺，其中

n為整數1、2、3、4、5或6；

r¹、r⁵、與r¹⁵是選自α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

r¹¹是選自β-氨基酸、β-多肽、

j、k、m與p分別獨立為整數0至20；

r^x為脂族或h；

r^y為h或

q、s與t分別獨立為整數0至20；

r²、r⁶與r⁷分別獨立選自：h、ch3、或nhr^z；及

r^z、r¹²與r¹⁶分別獨立選自：h或脂族。

有些具體實施例中，式(i)中的r¹為

另一項具體實施例中，式(iii)中的r⁵為

再一項具體實施例中，式(v)中的r¹¹為

最后，有些具體實施例中，式(vii)中的r¹⁵為

如式(i)、(iii)、(v)或(vii)所示化合物二聚體實例說明如下。例如：

或其醫藥上可接受的鹽、酯或酰胺，其中

n為1、2、3、4、5或6；

r³、r⁸、與r¹⁷是選自α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

r¹³是選自β-氨基酸、β-多肽、

j、k、m與p分別獨立為整數1至20；

r^x為脂族或h；

r^y為h或

q、s與t分別獨立為整數1至20；

r⁴、r⁹與r¹⁰分別獨立選自：h、ch3、或nhrz；及

r^z、r¹⁴、r¹⁸分別獨立選自：h或脂族。

有些具體實施例中，式(ii)中的r³為

另一項具體實施例中，式(iv)中的r⁸為

再一項具體實施例中，式(vi)中的r¹³為

最后，有些具體實施例中，式(viii)中的r¹⁷為

一項具體實施例中，該化合物為：

另一態樣中，本發明的特征在于包含本文說明的任何組成物(例如：包含本文說明的式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物；式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)化合物；及/或化合物a、化合物b、化合物c、或化合物d的組成物)的納米結構。在具體實施例中，納米結構包括納米管。在具體實施例中，納米結構包括納米層片(nanosheet)。在具體實施例中，納米結構包括納米棒。在具體實施例中，納米結構包括納米片(nanopiece)。在具體實施例中，納米結構包括納米結構化粒子。在具體實施例中，納米結構包括納米結構化基質。在具體實施例中，該納米結構為納米線。在具體實施例中，該納米結構為納米晶須。在具體實施例中，該納米結構為納米帶。

另一態樣中，本發明特征在于由本文說明的任何組成物(例如：包含本文說明的式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物；式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)化合物；及/或化合物a、化合物b、化合物c、或化合物d的組成物)形成的納米結構。在具體實施例中，該納米結構包含納米管。在具體實施例中，該納米結構包含納米層片。在具體實施例中，該納米結構包含納米棒。在具體實施例中，該納米結構包含納米片。在具體實施例中，該納米結構包含納米結構化粒子。在具體實施例中，該納米結構為納米結構化基質。在具體實施例中，該納米結構為納米線。在具體實施例中，該納米結構為納米晶須。在具體實施例中，該納米結構為納米帶。

另一態樣中，本發明特征在于包含本文所說明納米結構的組成物。在具體實施例中，該納米結構包含納米管。在具體實施例中，該納米結構包含納米層片。在具體實施例中，該納米結構包含納米棒。在具體實施例中，該納米結構包含納米片。在具體實施例中，該納米結構包含納米結構化粒子。在具體實施例中，該納米結構包含納米結構化基質。在具體實施例中，該納米結構為納米線。在具體實施例中，該納米結構為納米晶須。在具體實施例中，該納米結構為納米帶。

另一態樣中，本文說明的化合物(例如：本文說明的式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物；式(ii)、(iv)、(vi)或(viii))化合物；及/或化合物a、化合物b、化合物c、或化合物d)可自行組裝成納米結構。在具體實施例中，該納米結構包含納米管。在具體實施例中，該納米結構包含納米層片。在具體實施例中，該納米結構包含納米棒。在具體實施例中，該納米結構包含納米片。在具體實施例中，該納米結構包含納米結構化粒子。在具體實施例中，該納米結構包含納米結構化基質。在具體實施例中，該納米結構為納米線。在具體實施例中，該納米結構為納米晶須。在具體實施例中，該納米結構為納米帶。

另一態樣中，本發明特征在于由本文說明的任何組成物(例如：包含本文說明的式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物；式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)化合物；及/或化合物a、化合物b、化合物c、或化合物d的組成物)形成的納米管。

另一態樣中，本發明特征在于包含由本文說明的任何組成物(例如：包含本文說明的式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物；式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)化合物；及/或化合物a、化合物b、化合物c、或化合物d的組成物)形成的納米結構(例如：納米管)的組成物。

在具體實施例中，本文說明的組成物進一步包含一或多種診斷劑(例如：分子探針或分子信標(molecularbeacon))。

在具體實施例中，本文說明的組成物進一步包含一或多種醫療劑(例如：包含核酸、肽、或小分子的醫療劑)。

在具體實施例中，本文說明的納米結構進一步包含一或多種診斷劑(例如：分子探針或分子信標)。

在具體實施例中，本文說明的納米結構進一步包含一或多種醫療劑(例如：包含核酸、肽、或小分子的醫療劑)。

本揭露有些具體實施例中，式(i)、(iii)、(v)或(vii)的化合物可自行組裝成納米結構。本揭露的另一項具體實施例中，式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)可自行組裝成納米結構。在具體實施例中，該納米結構包含納米管。在具體實施例中，該納米結構包含納米層片。在具體實施例中，該納米結構包含納米棒。在具體實施例中，該納米結構包含納米片。在具體實施例中，該納米結構包含納米結構化粒子。在具體實施例中，該納米結構包含納米結構化基質。在具體實施例中，該納米結構為納米線。在具體實施例中，該納米結構為納米晶須。在具體實施例中，該納米結構為納米帶。

本揭露具體實施例包括形成復合體或復合物或一或多種制劑(如：醫療或診斷劑)與納米管或納米管組份的組合，其中該一或多種制劑是附接或結合納米管或納米管組份。此等制劑可為醫療劑或診斷劑，如：肽、蛋白質、小分子、核酸與分子信標。本揭露具體實施例進一步有關一種由如下過程所制成的產物，其是由如本文說明的納米管或形成如本文所說明納米管的模組與一或多種制劑，于水性介質中，于可讓納米管或納米管組份與一或多種制劑組合形成復合體的條件下共同混合或于水性介質中組合，其中一或多種制劑透過靜電、離子力或其他力附接或結合納米管或納米管組份。根據一項態樣，該一或多種制劑是透過分子內力結合。

本文亦提供一種選擇性傳送至體組織或細胞的系統。該系統包括納米載劑與運載分子(cargomolecule)，其中納米載劑包括式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物。

本文亦提供一種包括納米載劑與運載分子的組成物，其中該納米載劑包含式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物。

例如：所說明系統或組成物的化合物是選自下列各物所組成群組中：

與

例如：所說明系統或組成物的運載分子可包括醫療劑或診斷劑。醫療劑實例包括(但不限于)：核酸、肽或小分子。診斷劑實例包括(但不限于)：分子探針、分子信標、螢光染劑、標記螢光的蛋白質或肽、或mri顯影探針。

本文說明的納米材料(化合物)亦可用于植入物，如：骨科用裝置，其是嵌入或置換已存在的骨頭或軟骨組織或其他組織型態中、涂布在植入物/裝置上、以工程改造組織、及/或用于組織愈合、再生或修復的裝置。

例如：本文說明的納米材料(化合物)是用于植入物。通常，植入物包括包含納米結構化基質的組成物，其中該納米結構化基質是由本文說明的化合物形成。

有些具體實施例中，植入物亦包含軟骨基質蛋白(matrilin)。例如：軟骨基質蛋白包含軟骨基質蛋白-3或其功能性結構域或其片段。

有些具體實施例中，植入物亦包含骨科用植入物。例如：骨科用植入物是用于接觸結構體組織，如：骨頭或軟骨。

有些具體實施例中，植入物進一步包括生物活性劑或免疫抑制劑，例如：以降低或盡量減少排斥植入的材料。

生物活性劑亦是相關技藝已知者。例如：骨形態發生蛋白質(bmp)、血管內皮生長因子(vegf)、結締組織生長因子(ctgf)、蝕骨細胞抑制因子、生長分化因子(gdf)、軟骨衍生的形態發生蛋白質(cdmp)、lim礦物化蛋白質(lmp)、轉化生長因子β(tgfβ)、抗生素、免疫抑制劑、與其組合。

可包括在生物相容性復合材料內的合適免疫抑制劑包括(但不限于)：類固醇、環孢素、環孢素類似物、環磷酰胺、甲基潑尼松(methylprednisone)、潑尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反應的t細胞的功能的其他免疫抑制劑。該等其他免疫抑制劑包括(但不限于)：潑尼松龍(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利竇邁(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、來氟米特(leflunomide)、咪唑立賓(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、與氮雜螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫羅單抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(環孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代謝物為霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮質類固醇、腎上腺皮質類固醇，如：deltasone^tm(潑尼松(prednisone))與hydeltrasol^tm(潑尼松龍(prednisolone))、folex^tm與mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))與rapamuen^tm(西羅莫司(sirolimus))。

亦提供一種制造植入物的方法。該方法包括制備包括化合物的溶液；于溶液中形成適合植入物的基質，其中該基質包括由本文說明的化合物形成的納米結構化基質。

此等植入物可用于愈合組織，其包括的步驟為根據上述方法制備植入物，及投與該植入物至需要植入物的組織中，藉以愈合該組織。通常，該組織(例如：骨頭、軟骨)包含生長板骨折或缺損。通常，植入物是置入骨折或缺損中。該化合物可視需要調配至填充缺損的組成物中，例如：人工骨泥或填充物、皮膚填充物、及/或計劃投與至各種不同組織以供愈合或再生目的的聚合性結構。

有些具體實施例中，本文說明的納米材料(化合物)是用于涂布裝置/植入物。通常，用于涂布裝置的系統包括包含本文所說明化合物溶液的組成物。

例如：涂布裝置/植入物的方法包括的步驟為在裝置/植入物上涂覆包含本文所說明化合物溶液的組成物，其中該溶液包括由本文所說明化合物形成的納米管。

有些具體實施例中，該涂布溶液進一步包括免疫抑制劑。例如：可使用的免疫抑制劑包括(但不限于)：類固醇、環孢素、環孢素類似物、環磷酰胺、甲基潑尼松(methylprednisone)、潑尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反應的t細胞的功能的其他免疫抑制劑。其他免疫抑制劑包括(但不限于)：潑尼松龍(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利竇邁(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、來氟米特(leflunomide)、咪唑立賓(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、與氮雜螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫羅單抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(環孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代謝物為霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮質類固醇、腎上腺皮質類固醇，如：deltasone^tm(潑尼松(prednisone))與hydeltrasol^tm(潑尼松龍(prednisolone))、folex^tm與mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))與rapamuen^tm(西羅莫司(sirolimus))。

有些具體實施例中，本文所說明納米材料(化合物)是用于組織工程改造。

有些具體實施例中，用于組織工程改造的組成物包括納米材料，其中該納米材料包含本文說明的化合物。

有些具體實施例中，用于組織工程改造的組成物進一步包括生物可降解的聚合物。生物可降解的聚合物實例包括(但不限于)：聚丙交酸、聚乙交酯、聚己內酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚酯酰胺、聚正酸酯、聚二氧雜環己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚正碳酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚草酸伸烷基酯、聚琥珀酸伸烷基酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、幾丁質、殼多醣、聚(l-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羥基丁酸酯-共-戊酸酯)、共聚物、與三聚物。

有些具體實施例中，用于組織工程改造的組成物進一步包括生物活性劑及/或惰性劑。例如：生物活性劑為骨形態發生蛋白質(bmp)、血管內皮生長因子(vegf)、結締組織生長因子(ctgf)、蝕骨細胞抑制因子、生長分化因子(gdf)、軟骨衍生的形態發生蛋白質(cdmp)、lim礦物化蛋白質(lmp)、轉化生長因子β(tgfβ)、抗生素、免疫抑制劑、與其組合。例如：惰性劑為載劑、賦形劑、殺菌溶液、及/或標記溶液。

可包括在生物相容性復合材料中的合適免疫抑制劑包括(但不限于)：類固醇、環孢素、環孢素類似物、環磷酰胺、甲基潑尼松(methylprednisone)、潑尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反應的t細胞的功能的其他免疫抑制劑。其他免疫抑制劑包括(但不限于)：潑尼松龍(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利竇邁(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、來氟米特(leflunomide)、咪唑立賓(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、與氮雜螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫羅單抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(環孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代謝物為霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮質類固醇、腎上腺皮質類固醇，如：deltasone^tm(潑尼松(prednisone))與hydeltrasol^tm(潑尼松龍(prednisolone))、folex^tm與mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))與rapamuen^tm(西羅莫司(sirolimus))。

有些具體實施例中，用于組織工程改造的組成物進一步包括金屬或陶瓷。

有些具體實施例中，一種組織工程改造的方法包括的步驟為對組織投與本文所說明用于組織工程改造的組成物，其中制造該納米材料并使用該組織的血液固化，藉以加速組織生長，供進行組織工程改造。

有些具體實施例中，一種制造用于修復組織的裝置的方法包括的步驟為制備包含本發明化合物與肽的組成物，形成包括結構元素與組成物的裝置。通常，肽是共價連接化合物。通常，結構元素包含多醣聚合物材料。例如：多醣聚合物材料包含瓊脂或水凝膠。例如：瓊脂包含含5％(w/w)瓊脂的溶液。通常，該裝置包含配合進入缺損組織或可延展形成進入缺損組織形狀的特定形狀。

有些具體實施例中，一種修復組織的方法包括投與因此制成的裝置進入缺損組織中。通常，該組織為軟骨、骨頭或皮膚。

本文說明的組成物是經過純化。純化的化合物為至少60％重量比(干物重)的所需化合物。較佳，該制劑為至少75％，更佳是至少90％，及最佳是至少99％或更高重量比的所需化合物。可采用任何適當標準方法測定純度，例如：采用高效液相層析法、聚丙烯酰胺凝膠電泳法。

本揭露及上文權利要求中，單數不定貫詞或定貫詞(例如：「一(a)」、「一(an)」、「該(the)」，等等)的用法是依據專利案中傳統用法，意指「至少一」，除非特例中，可由內文了解該用語在該特例中是指特定一個且僅一個。同樣地，用語「包含」是開放用詞，不排除外加項目、特征、組份，等等。本文指明的參考文獻是表示其完整內容以引用的方式并入本文中。

本揭露的態樣、優點、與其他特征將可依據下列詳細說明來了解，其中揭示本揭露各種不同無限制的具體實施例。說明本揭露的具體實施例時，為了清楚說明，是采用特定用語。然而，本揭露并不受所選擇特定用語的限制。咸了解，各特定元素包括所有可依類似方式操作達到類似目的的技術等效物。此外，本文所有摘錄文獻均以引用方式完整并入本文中。

附圖說明

并入本說明書中且構成本說明書一部份的附圖出示本文所揭示主題的某些態樣，且連同其說明，將有助于解釋與所揭示實施例相關的某些原理。

圖1為出示化合物a的0.15g/l水溶液的uv吸收曲線的圖式。

圖2為出示化合物a納米管的穿透式電子顯微鏡(tem)掃瞄影像。

圖3為出示化合物a所形成納米片的tem影像。

圖4為出示成功傳送核酸進入細胞的功能的一組影像。左圖出示顯示成功傳送化合物a與分子信標的螢光(基于核酸的分子探針僅在傳送進入細胞并與標靶mrna結合后發射螢光)。中圖出示細胞，及右圖為左圖與中圖的重迭。

圖5為出示成功傳送sirna進入軟骨與軟骨細胞中的一組影像。左圖出示利用標記螢光的sirna傳送的納米片，及右圖僅出示sirna。

圖6為出示成功傳送分子信標進入軟骨與軟骨細胞中的功能的一組影像。左圖出示利用標記螢光的分子信標傳送的納米片，及右圖僅出示分子信標。

圖7為出示利用化合物a納米載劑傳送的sirna擊弱tnf-α的功能的長條圖。

圖8為說明由本文所說明化合物或組成物形成或包含本文所說明化合物或組成物的分子組裝的具體實施例流程圖。

具體實施方式

本揭露具體實施例涉及制造納米結構與醫療或診斷劑(包括彼等相關技藝上已知者且包括核酸，如：dna、rna或其類似物、肽、蛋白質、小分子、與分子信標)的復合物或組份。rna可為小rna，包括sirna與mirna。納米結構為由如下說明的自行組裝模組形成的載劑，且可進一步加工產生納米片。有些具體實施例中，納米結構可為與核酸，如：dna、rna或其類似物、肽、蛋白質、小分子、與分子信標形成復合體。因此，本發明化合物可呈納米-載體用于傳送藥物，可以加速藥物轉運進入細胞、組織、及/或器官。

本發明化合物可在組織修復期間(包括手術及/或組織工程改造)，呈納米材料用于醫學裝置。例如：本發明納米材料可用在分子、細胞、組織、及組織與外來物(如：植入物)之間進行生物性黏附。

化合物、組成物與組裝

本文說明的合成性納米材料并非天然發生。該組成物基于其模擬生物性結構，而具有優于其他納米材料的優點，例如：低毒性、優異生物相容性與生物可降解性。

該組成物適用于需要生物相容性的多重目的。例如在某些具體實施例中，組份/化合物在加工及納入傳送運載體(如：小分子、多肽與核酸)后，此等化合物形成納米結構(稱為「納米片」)，其加速且促進藥物傳送至標靶體組織中。因此，該等化合物可呈納米載體用于傳送藥物，其可加速藥物轉運進入細胞、組織、及/或器官中。例如：此等納米結構可用于傳送核酸藥物(例如：小抑制性rna、微小rna、mrna、dna)進入細胞中，用于醫療及診斷，及用于藥物開發與探討新穎藥物調配物。因此，所說明的納米結構當用于rna/基因療法或藥物傳送技術時，具有顯著優點，如：低毒性。

本發明另一項用途為研究及發展作為傳送探針及化學與生物化合物的工具，供在研究或臨床設計中，針對特定生物功能，闡明生物訊號轉導途徑及判別關鍵性分子。納米材料亦可用于醫學裝置中或在組織修復期間(包括手術及/或組織工程改造)模擬生物性效應。例如：納米材料可用于影響分子、細胞、組織、及組織與外來物(如：植入物或其他醫學裝置)之間的附著性。

根據本揭露的模組包括下式(i)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽、酯或酰胺，其中

n為0、1、2、3、4、5或6的整數；

r¹為α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m與p分別獨立為0至20的整數；

r^x為脂族或h；

r^y為h或

q、s與t分別獨立為0至20的整數；

r²為h、ch3或nhr^z；及

r^z為h或脂族。

在具體實施例中，n為1、2、3、4、5或6的整數。在具體實施例中，n為1、2、3、或4。在具體實施例中，n為2。

在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為0至20的整數(例如：j分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與p分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，j、k、m、與p分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，q、s與t分別獨立為整數0至20(例如：q分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與t分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，jq、s與t分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，r¹為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α-氨基酸。在具體實施例中，r¹為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-氨基酸。在具體實施例中，r¹為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α多肽。在具體實施例中，r¹為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-多肽。

另一項具體實施例中，r¹為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r¹為d-α-氨基酸。在具體實施例中，r¹為l-α-氨基酸。在具體實施例中，r¹為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)。在具體實施例中，r¹為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具體實施例中，r¹為d-β-氨基酸。在具體實施例中，r¹為l-β-氨基酸。在具體實施例中，r¹為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具體實施例中，r¹為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一項具體實施例中，r¹為α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。在具體實施例中，r¹為包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個氨基酸殘基的α-或β-多肽。在具體實施例中，r¹為包含1、2、3、4、或5個氨基酸殘基的α-或β-多肽。

r¹基團實例如下所示：

在具體實施例中，r²為h。在具體實施例中，r²為ch3。在具體實施例中，r²為nhr^z。在具體實施例中，r^z為h。在具體實施例中，r^z為脂族。在具體實施例中，r^z為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。

在具體實施例中，r^x為脂族。在具體實施例中，r^x為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。在具體實施例中，r^x為h。

根據本揭露的模組亦包括下式(ii)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽、酯或酰胺，其中

n分別獨立為1、2、3、4、5或6；

r³為α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m與p分別獨立為0至20的整數；

r^x為脂族或h；

r^y分別獨立為h或

q、s與t分別獨立為0至20的整數；

r⁴分別獨立為h、ch3、或nhr^z；及

r^z分別獨立為h或脂族。

在具體實施例中，各n分別獨立為1、2、3、或4。在具體實施例中，各n分別獨立為1或2。在具體實施例中，各n為2。

在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為0至20的整數(例如：j分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與p分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，j、k、m、與p分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，q、s與t分別獨立為0至20的整數(例如：q分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與t分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，jq、s與t分別獨立為整數1至20。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，r³為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α-氨基酸。在具體實施例中，r³為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-氨基酸。在具體實施例中，r³為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α多肽。在具體實施例中，r³為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-多肽。

另一項具體實施例中，r³為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r³為d-α-氨基酸。在具體實施例中，r³為l-α-氨基酸。在具體實施例中，r⁵為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)。在具體實施例中，r³為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具體實施例中，r³為d-β-氨基酸。在具體實施例中，r³為l-β-氨基酸。在具體實施例中，r³為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具體實施例中，r³為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一項具體實施例中，r³為α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。在具體實施例中，r³為包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個氨基酸殘基的α-或β-多肽。在具體實施例中，r³為包含1、2、3、4、或5個氨基酸殘基的α-或β-多肽。

另一項具體實施例中，r³為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r⁴為h。在具體實施例中，r⁴為ch3。在具體實施例中，r⁴為nhr^z。在具體實施例中，r^z為h。在具體實施例中，r^z為脂族。在具體實施例中，r^z為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。

在具體實施例中，r^x為脂族。在具體實施例中，r^x為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。在具體實施例中，r^x為h。

另一項具體實施例中，r³為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

再一項具體實施例中，r³為α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

r³基團實例是如下式所示：

根據本揭露的模組包括下式(iii)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽、酯或酰胺，其中

n為0、2、3、4、5或6的整數；

r⁵為α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m與p分別獨立為0至20的整數；

r^x為脂族或h；

r^y為h或

q、s與t分別獨立為0至20的整數；

r⁶與r⁷分別獨立選自：氫、ch3、或nhrz；及

r^z為h或脂族。

在具體實施例中，n為整數1、2、3、4、5或6。在具體實施例中，n為1、2、3、或4。在具體實施例中，n為2。

在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為整數0至20(例如：j分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與p分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，j、k、m、與p分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，q、s與t分別獨立為0至20的整數(例如：q分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與t分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，jq、s與t分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，r⁵為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α-氨基酸。在具體實施例中，r⁵為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-氨基酸。在具體實施例中，r⁵為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α多肽。在具體實施例中，r⁵為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-多肽。

另一項具體實施例中，r⁵為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r⁵為d-α-氨基酸。在具體實施例中，r⁵為l-α-氨基酸。在具體實施例中，r⁵為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)。在具體實施例中，r⁵為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具體實施例中，r⁵為d-β-氨基酸。在具體實施例中，r⁵為l-β-氨基酸。在具體實施例中，r⁵為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具體實施例中，r⁵為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一項具體實施例中，r⁵為α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。在具體實施例中，r⁵為包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個氨基酸殘基的α-或β-多肽。在具體實施例中，r⁵為包含1、2、3、4、或5個氨基酸殘基的α-或β-多肽。

另一項具體實施例中，r⁵為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r⁷為h。在具體實施例中，r⁷為ch3。在具體實施例中，r⁷為nhr^z。在具體實施例中，r^z為h。在具體實施例中，r^z為脂族。在具體實施例中，r^z為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。

在具體實施例中，r^x為脂族。在具體實施例中，r^x為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。在具體實施例中，r^x為h。

r⁵基團實例是如下式所示：

根據本揭露的模組亦包括下式iv化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或酯，其中

n為1、2、3、4、5或6；

r⁸為α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m與p分別獨立為1至20的整數；

r^x為脂族或h；

r^y為h或

q、s與t分別獨立為1至20的整數；

各r⁹與r¹⁰分別獨立選自氫、ch3、或nhr^z；及

r^z為h或脂族。

在具體實施例中，各n分別獨立為1、2、3、或4。在具體實施例中，各n分別獨立為1或2。在具體實施例中，各n為2。

在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為0至20的整數(例如：j分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與p分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，j、k、m、與p分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，q、s與t分別獨立為0至20的整數(例如：q分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與t分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，jq、s與t分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，r⁸為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α-氨基酸。在具體實施例中，r⁸為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-氨基酸。在具體實施例中，r⁸為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α多肽。在具體實施例中，r⁸為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-多肽。

另一項具體實施例中，r⁸為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r⁸為d-α-氨基酸。在具體實施例中，r⁸為l-α-氨基酸。在具體實施例中，r⁵為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)。在具體實施例中，r⁸為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具體實施例中，r⁸為d-β-氨基酸。在具體實施例中，r⁸為l-β-氨基酸。在具體實施例中，r⁸為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具體實施例中，r⁸為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一項具體實施例中，r⁸為α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。在具體實施例中，r⁸為包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個氨基酸殘基的α-或β-多肽。在具體實施例中，r⁸為包含1、2、3、4、或5個氨基酸殘基的α-或β-多肽。

另一項具體實施例中，r⁸為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r⁹為h。在具體實施例中，r⁹為ch3。在具體實施例中，r⁹為nhr^z。在具體實施例中，r^z為h。在具體實施例中，r^z為脂族。在具體實施例中，r^z為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。

在具體實施例中，r¹⁰為h。在具體實施例中，r¹⁰為ch3。在具體實施例中，r¹⁰為nhr^z。在具體實施例中，r^z為h。在具體實施例中，r^z為脂族。在具體實施例中，r^z為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。

在具體實施例中，r^x為脂族。在具體實施例中，r^x為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。在具體實施例中，r^x為h。

另一項具體實施例中，r⁸為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

再一項具體實施例中，r⁸為α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

r⁸基團實例是如下式所示：

根據本揭露的模組包括下式v化合物：

或其醫藥上可接受的鹽、酯或酰胺，其中

n為1、2、3、4、5或6的整數；

r¹¹為β-氨基酸、β-多肽、

j、k、m與p分別獨立為1至20的整數；

r^x為脂族或h；

r^y為h或

q、s與t分別獨立為1至20的整數；及

r¹²為h或脂族。

在具體實施例中，n為1、2、3、4、5或6的整數。在具體實施例中，n為1、2、3、或4。在具體實施例中，n為2。

在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為0至20的整數(例如：j分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與p分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，j、k、m、與p分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，q、s與t分別獨立為0至20的整數(例如：q分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與t分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，jq、s與t分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，r¹¹為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-氨基酸。在具體實施例中，r¹¹為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-多肽。

另一項具體實施例中，r¹¹為β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r¹¹為d-β-氨基酸。在具體實施例中，r¹¹為l-β-氨基酸。在具體實施例中，r¹¹為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具體實施例中，r¹¹為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一項具體實施例中，r¹¹為β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。在具體實施例中，r¹¹為包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個氨基酸殘基的α-或β-多肽。在具體實施例中，r¹¹為包含1、2、3、4、或5個氨基酸殘基的α-或β-多肽。

另一項具體實施例中，r¹¹為β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r^x為脂族。在具體實施例中，r^x為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。在具體實施例中，r^x為h。

在具體實施例中，r¹²為h。在具體實施例中，r¹²為脂族。在具體實施例中，r¹²為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。

另一項具體實施例中，r¹¹為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

再一項具體實施例中，r¹¹為β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

r¹¹基團實例是如下式所示：

根據本揭露的模組亦包括下式vi化合物：

或其醫藥上可接受的鹽、酯或酰胺，其中

n為1、2、3、4、5或6；

r¹³為β-氨基酸、β-多肽、

j、k、m與p分別獨立為1至20的整數；

r^x為脂族或h；

r^y為h或

q、s與t分別獨立為1至20的整數；及

r¹⁴為h或脂族。

在具體實施例中，各n分別獨立為1、2、3、或4。在具體實施例中，各n分別獨立為1或2。在具體實施例中，各n為2。

在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為0至20的整數(例如：j分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與p分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，j、k、m、與p分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，q、s與t分別獨立為0至20的整數(例如：q分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與t分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，jq、s與t分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，r¹³為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-氨基酸。在具體實施例中，r¹³為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-多肽。

另一項具體實施例中，r¹³為β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r¹³為d-β-氨基酸。在具體實施例中，r¹³為l-β-氨基酸。在具體實施例中，r¹³為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具體實施例中，r¹³為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一項具體實施例中，r¹³為β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。在具體實施例中，r¹³為包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個氨基酸殘基的β-多肽。在具體實施例中，r¹³為包含1、2、3、4、或5氨基酸殘基的β-多肽。

另一項具體實施例中，r¹³為β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r¹⁴為h。在具體實施例中，r¹⁴為ch3。在具體實施例中，r¹⁴為nhr^z。在具體實施例中，r^z為h。在具體實施例中，r^z為脂族。在具體實施例中，r^z為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。

在具體實施例中，r^x為脂族。在具體實施例中，r^x為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。在具體實施例中，r^x為h。

另一項具體實施例中，r¹³為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

再一項具體實施例中，r¹³為α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n修飾的連接基的碳原子。

r¹³基團實例是如下式所示：

根據本揭露的模組包括下式vii化合物：

或其醫藥上可接受的鹽、酯或酰胺，其中

n為1、2、3、4、5或6的整數；

r¹⁵為α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m與p分別獨立為1至20的整數；

r^x為脂族或h；

r^y為h或

q、s與t分別獨立為1至20的整數；及

r¹⁶為h或脂族。

在具體實施例中，n為1、2、3、4、5或6的整數。在具體實施例中，n為1、2、3、或4。在具體實施例中，n為2。

在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為0至20的整數(例如：j分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與p分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，j、k、m、與p分別獨立為整數1至20。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，q、s與t分別獨立為0至20的整數(例如：q分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與t分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，jq、s與t分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，r¹⁵為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α-氨基酸。在具體實施例中，r¹⁵為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-氨基酸。在具體實施例中，r¹⁵為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α多肽。在具體實施例中，r¹⁵為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-多肽。

另一項具體實施例中，r¹⁵為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r¹⁵為d-α-氨基酸。在具體實施例中，r¹⁵為l-α-氨基酸。在具體實施例中，r¹⁵為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)。在具體實施例中，r¹⁵為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具體實施例中，r¹⁵為d-β-氨基酸。在具體實施例中，r¹⁵為l-β-氨基酸。在具體實施例中，r¹⁵為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具體實施例中，r¹⁵為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一項具體實施例中，r¹⁵為α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。在具體實施例中，r¹⁵為包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個氨基酸殘基的α-或β-多肽。在具體實施例中，r¹⁵為包含1、2、3、4、或5個氨基酸殘基的α-或β-多肽。

另一項具體實施例中，r¹⁵為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r^x為脂族。在具體實施例中，r^x為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。在具體實施例中，r^x為h。

在具體實施例中，r¹⁶為h。在具體實施例中，r¹⁶為脂族。在具體實施例中，r¹⁶為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。

另一項具體實施例中，r¹⁵為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

再一項具體實施例中，r¹⁵為α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

r¹⁵基團實例是如下式所示：

根據本揭露的模組亦包括下式viii化合物：

或其醫藥上可接受的鹽、酯或酰胺，其中

n為1、2、3、4、5或6；

r¹⁷為α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m與p分別獨立為1至20的整數；

r^x為脂族或h；

r^y為h或

q、s與t分別獨立為1至20的整數；及

r¹⁸為h或脂族。

在具體實施例中，各n分別獨立為1、2、3、或4。在具體實施例中，各n分別獨立為1或2。在具體實施例中，各n為2。

在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為0至20的整數(例如：j分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與p分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，j、k、m、與p分別獨立為1至20的整數。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，j、k、m與p分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，q、s與t分別獨立為0至20的整數(例如：q分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；與t分別獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具體實施例中，jq、s與t分別獨立為整數1至20。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、4、5、或6。在具體實施例中，q、s與t分別獨立為1、2、3、或4。

在具體實施例中，r¹⁷為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α-氨基酸。在具體實施例中，r¹⁷為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-氨基酸。在具體實施例中，r¹⁷為在α-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的α多肽。在具體實施例中，r¹⁷為在β-氨基與(ch2)r之間包含共價鍵的β-多肽。

另一項具體實施例中，r¹⁷為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r¹⁷為d-α-氨基酸。在具體實施例中，r¹⁷為l-α-氨基酸。在具體實施例中，r⁵為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)。在具體實施例中，r¹⁷為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具體實施例中，r¹⁷為d-β-氨基酸。在具體實施例中，r¹⁷為l-β-氨基酸。在具體實施例中，r¹⁷為甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、纈氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、異白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、絲氨酸(ser,s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr,t)、離氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、組氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麩氨酸(glu,e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麩酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具體實施例中，r¹⁷為離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一項具體實施例中，r¹⁷為α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。在具體實施例中，r¹⁷為包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個氨基酸殘基的α-或β-多肽。在具體實施例中，r¹⁷為包含1、2、3、4、或5個氨基酸殘基的α-或β-多肽。

另一項具體實施例中，r¹⁷為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

在具體實施例中，r¹⁸為h。在具體實施例中，r¹⁸為ch3。在具體實施例中，r¹⁸為nhr^z。在具體實施例中，r^z為h。在具體實施例中，r^z為脂族。在具體實施例中，r^z為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。

在具體實施例中，r^x為脂族。在具體實施例中，r^x為選自烷基、烯基、炔基、及/或碳環的經取代或未經取代的基團(例如：選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳環的經取代或未經取代的基團)。在具體實施例中，r^x為h。

另一項具體實施例中，r¹⁷為α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一級氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

再一項具體實施例中，r¹⁷為α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共價鍵結經(ch2)n-修飾的連接基的碳原子。

r¹⁷基團實例是如下式所示：

在具體實施例中，該化合物為：

在具體實施例中，化合物a在ph6.0帶正電荷，及在ph11.5帶負電荷。

在具體實施例中，化合物b在ph7.4帶正電荷，及在ph12呈中性。

在具體實施例中，化合物c在ph6.0帶正電荷，及在ph11.5帶負電荷。

在具體實施例中，化合物d在ph7.4帶正電荷，及在ph12呈中性。

合成

下列四種結構為總合成法的實例(反應圖a)：

反應圖a

所有試劑與溶劑均得自商品供應商，且未進一步純化即使用。商品供應商包括sigma-aldrich、alfaaesar、oakwoodchemical、cambridgeisotopes與fisherscientific。nmr光譜是于bruker高場nmr光譜儀上，使用溶劑作為內參考物記錄(400mhz與600mhz)。采用下列縮寫說明質子光譜多峰性：s，單峰；brs，寬單峰；d，雙峰；dd，雙重雙峰；t，參峰；q，肆峰；sep，柒峰；m，多峰。偶合常數(j)是以赫茲(hz)表示。化合物a5與a是經半制備性hplc，于agilent1200系統上，使用hypersilgoldaq管柱逆向管柱(150×10mml×w，粒度5um，thermoscientific)純化，流速3ml/分鐘，線性梯度為三元溶劑系統：水/乙腈/ph＝1鹽酸(a：去離子水，b：乙腈，c：ph＝1鹽酸)。tlc分析法是于硅膠f254(agelatechnologies)上進行，采用uv光及過錳酸鉀染色進行偵測。快速管柱層析法是于硅膠60f，使用hplc級溶劑進行。所有反應均在氮蒙氣下及無水條件下進行，除非另有明確說明。

合成法所采用試劑與化合物如下：ac(乙酰基)；acn(乙腈)；bn(苯甲基)；boc(第三丁氧羰基)；bz(苯甲酰基)；cbz(苯甲基氧羰基)；dcc(n,n'-二環己基碳化二亞胺)；1,2-dce(1,2-二氯乙烷)；dcm(二氯甲烷)；dh2o或dih2o(去離子水)；dipea(n,n-二異丙基乙胺)；dmap(4-二甲基氨基吡啶)；dmf(n,n-二甲基甲酰胺)；et(乙基)；etoh(乙醇)；et3n或tea(三乙基胺)；me(甲基)；meoh(甲醇)；nabh(oac)3(三乙酰氧基硼氫化鈉)；nmmo(n-甲基嗎啉n-氧化物)；ph(苯基)；tea(三乙基胺)；tfa(三氟乙酸)；tfaa(三氟乙酸酐)；thf(四氫呋喃)。反應條件與技術縮寫如下：h(小時)；min(分鐘)；室溫(室溫)；tlc(薄層層析法)。

化合物a與b是由相同起始物合成，合成性反應圖如下所示：

反應圖1.

反應圖1.(a)pocl3，甲苯，dmf，70℃，1.5h，89.2％。(b)k2co3，cs2，dmf，室溫，6h，92.3％。(c)mei，水，乙腈，95℃，3h，86.9％。(d)烯丙基胺，etoh，回流，16h，66.8％。(e)鹽酸胍，naoet，etoh，16h，93.3％。(f)dmap，boc2o，tea，thf，室溫，40h，58.5％。(g)oso4，nmmo，水，丙酮，室溫，24h，79.7％。(h)naio4，dcm，水，室溫，42h，82.8％。

反應圖2.

反應圖2.(1)dmap，2-三甲基硅烷基乙醇，dcc，dcm，室溫，24h，98.2％。(2)tfa，dcm，室溫，3h，90.8％。

反應圖3.

反應圖3.(i)dipea，nabh(oac)3，1,2-dce，室溫，24h，71.2％。(j)tfa，硫苯甲醚，室溫，72h，93.8％。

反應圖4.

反應圖4.(k)nabh(oac)3，1,2-dce，16h，室溫。(l)nabh(oac)3，1,2-dce，16h，室溫。(k)tfa，硫苯甲醚，室溫，72h。

化合物a與b的合成

最終化合物a是由自商品取得的起始物，使用產生中間物a1-a9的合成途徑制備，產生最終化合物a。同樣地，最終化合物b的制法是由中間化合物a8合成，進一步產生中間化合物b9與b10，產生最終化合物b。

化合物a的合成

化合物a1的合成

商業可獲得的2-氰基乙酸(8.50g)與胺甲酸乙基酯(9.80g)溶于25ml甲苯與2.5mln’,n’-二甲基甲酰胺(dmf)。滴加磷酰氯(4.90ml)后，溶液出現黃色。反應混合物隨后加熱至70℃，保持1.5小時。反應結束后，反應混合物冷卻至室溫，倒至100g冰水中。水層隨后使用乙酸乙酯(3×250ml)萃取，使用鹽水(100ml)洗滌。經無水na2so4脫水后，過濾，蒸發所有揮發物后，產生淺黃色固體。此黃色固體隨后經過硅膠快速層析法(3％meoh/dcm)，產生白色粉末化合物a1(15.61g,89.2％)。rf＝0.35(5％ch3oh/dcm)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.99(c3nhc4,s,1h),4.12(c2h,q,j＝4.72hz,2h),4.09(c5h,s,2h),1.21(c1h,t,j＝4.72hz,3h)。¹³c-nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm):164.18(c4),151.61(c3),115.25(c6),61.49(c2),27.74(c5),14.08(c1)。c6h8n2o3+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為157.0613，實測值為157.0627。化學式經證實為c6h8n2o3。

化合物a2的合成

取含化合物a1(3.12g)與碳酸鉀(2.75g)的dmf(50ml)溶液于室溫攪拌2小時。添加2.6ml二硫化碳至反應懸浮液中，然后保持攪拌4小時。反應完成后，添加100％乙醇至0℃的反應混合物中。產生黃色沉淀，及濾出。使用乙醚洗滌及減壓干燥一夜后，得到淺黃色固體的化合物a2，產率為92.3％。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):14.92(c3nhc4,s,1h),3.99(c2h,q,j＝4.72hz,2h),1.16(c1h,t,j＝4.72hz,3h).¹³c-nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm):222.21(c7),164.35(c4),152.08(c3),125.16(c6),97.80(c5),59.09(c2),14.50(c1)。c7h6n2o3s2k2+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為308.9172，實測值為308.9171。化學式經證實為c7h6n2o3s2k2。

化合物a3的合成

在含化合物a2(6.18g)的80ml水/乙腈(7:3)溶液中滴加甲基碘(2.7ml含于15ml乙腈中)。于室溫攪拌30分鐘后，反應燒瓶加熱至95℃，保持3小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓排除揮發物。然后使用乙酸乙酯(3×100ml)萃取殘質。合并有機層，使用鹽水洗滌。經無水硫酸鈉脫水及蒸發后，得到黃色粗制固體，經硅膠快速管柱層析法(30％乙酸乙酯/己烷)，產生淡黃色固體化合物a3(4.52g)，產率為86.9％。rf＝0.20(30％乙酸乙酯/己烷)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.98(c3nhc4,br,s,1h),4.27(c2h,q,j＝7.16hz,2h),2.76(c8h或c9h,s,3h),2.60(c8h或c9h,s,3h),1.32(c1h,t,j＝7.16hz,3h).¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):182.91(c7),159.19(c4),150.54(c3),116.89(c6),98.82(c5),62.80(c2),21.12(c8或c9),19.56(c8或c9),14.40(c1)。c9h12n2o3s2+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為261.0368，實測值為261.0361。證實其化學式為c9h12n2o3s2。

化合物a4的合成

在含化合物a3(3.14g)的無水乙醇(75ml)溶液中，以30分鐘時間滴加烯丙基胺(925ul含于20ml乙醇中)。然后反應混合物加熱至回流16小時。冷卻至室溫后，蒸發揮發物，得到黃色固體殘質。進行快速管柱層析法(50％乙酸乙酯/己烷至2％meoh/dcm)，產生白色結晶化合物a4(1.80g,66.8％)。rf＝0.68(10％meoh/dcm).¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.13(c3nhc4,s,1h),5.88(c8h,m,1h)5.17(c9h,ddd,j1＝17.44hz,j2＝7.08hz,j3＝0.64hz,2h),4.69(c7h,d,j＝3.76hz,2h),2.76(c6h,s,3h).¹³c-nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm):166.49(c4),159.36(c2),148.99(c1),132.28(c8),116.76(c9),114.50(c5),92.58(c3),48.15(c7),19.30(c6)。c9h9n2o3s+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為224.0494，實測值為224.0489。化學式經證實為c9h9n2o3s。

化合物a5的合成

取含鹽酸胍(2.05g)與乙醇鈉(21％wt.,7.8ml)的無水乙醇(14ml)混合物加熱至45℃15分鐘。過濾后，濾液直接加至含有化合物a4(2.70g)的40ml無水乙醇中。反應混合物隨后加熱至回流，保持16小時。有灰白色固體(化合物a5,2.65g)沉淀析出，產率為93.3％。取少量產物經逆向hplc純化，用于nmr與質譜。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.13(c1nhc2,br,s,1h),8.04(c6nh,br,s,1h),7.45(c6nh,br,s,1h)6.91(c5nh,br,s,2h),5.85(c8h,m,1h),5.08(c8h,dt,j1＝5.72hz,j2＝1.52hz,2h),4.57(c7h,d,j＝5.0hz,2h).¹³c-nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm):163.75(c4),163.64(c6),163.47(c5)159.27(c2),151.26(c1),134.26(c8),115.12(c9),82.99(c3),42.23(c7)。c9h10n6o2+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為235.0943，實測值為235.0937。化學式經證實為c9h10n6o2。

化合物a5的hplc單離法是于半制備性hypersilgoldaq管柱(150×10mml×w，粒度5um)上進行，其單離程式如下：

化合物a6的合成

在含化合物a5(2.11g)與dmap(1.10g)的thf(120ml)漿液混合物中，以1分鐘時間慢慢添加三乙基胺(24.9ml)。于室溫攪拌2分鐘后，滴加20.7ml二碳酸二-第三丁酯(boc2o)至反應混合物中。然后于室溫攪拌混合物40小時，反應混合物轉呈紅色溶液，經薄層層析法(tlc)判別反應完成后，添加20mldh2o中止反應。然后減壓排除揮發物，紅色黏性殘質溶于500ml乙酸乙酯，然后使用水(250ml)、10％檸檬酸(75ml)、水(2×200ml)、碳酸氫鈉溶液(200ml)、與鹽水(250ml)洗滌。經無水硫酸鈉脫水及過濾后，取濾液減壓排除溶劑，產生紅/橙色固體。此固體經快速層析法純化(0至20％乙酸乙酯的己烷溶液通過硅膠)，產生白色泡沫狀化合物a6(3.87g)，產率為58.5％。rf＝0.65(30％乙酸乙酯/己烷)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):5.94(c8h,m,1h),5.31(c9h,dd,j1＝37.84hz,j2＝10.2hz,2h),4.81(c7h,d,j＝5.6hz,2h),1.59(c12h,s,9h),1.50(c15,18或21,24h,s,18h),1.45(c15,18或21,24h,s,18h).¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):162.60(c4),159.80(c19,22),159.37(c2),155.81(c13,16),149.80(c6),149.72(c5),147.89(c10),146.94(c1),130.68(c8),119.97(c9),87.71(c11),84.66(c20,23),84.53(c14,17),82.48(c3),45.31(c7),27.95(c21,24),27.91(c15,18),27.61(c12)。c34h50n6o12+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為735.3565，實測值為735.3553。化學式經證實為c34h50n6o12。

化合物a7的合成

取化合物a6(2.93g)溶于丙酮/水(8:1,58.5ml)。然后滴加nmmo(50重量％的水溶液，1.64ml)至反應混合物中。于室溫攪拌5分鐘后，以3分鐘時間滴加oso4(4％水溶液)，產生淡黃色溶液。所得溶液于室溫攪拌24小時后，使用亞硫酸鈉水溶液(1.0m)中止反應，直到溶液轉呈無色。然后真空排除揮發物，產生含于水中的白色漿液。使用350ml二氯甲烷(dcm)萃取殘質中的產物，然后使用水(150ml)與鹽水(150ml)洗滌。有機層隨后經無水na2so4脫水，過濾，及真空蒸發至干，產生白色固體化合物a7(2.45g,79.7％)，呈不可分離的非對映異構物混合物。化合物a7未進一步純化即直接用于下一個步驟。rf(不可分離的非對映異構物混合物)＝0.25(30％乙酸乙酯/己烷)。c34h52n6o14+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為769.3620，實測值為769.3617。化學式經證實為c34h52n6o12.

化合物a8的合成

取化合物a7(1.36g)溶于二氯甲烷(dcm)/水混合物(6:1,35ml)，然后與過碘化鈉(760mg)攪拌42小時。tlc追蹤后，顯示起始物已完全消耗，濾出不可溶材料，隨后分離濾液，及減壓濃縮。所得殘質經250mldcm萃取后，使用100ml水與100ml鹽水洗滌。然后粗產物通過硅膠快速層析法純化(5至40％乙酸乙酯的己烷溶液，然后使用5％甲醇的dcm溶液)，產生化合物a8(1.08g,82.8％)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.64(c8h,s,1h),5.04(c7h,s,2h),1.57(c11h,s,9h),1.46(c20,23h,s,18h),1.45(c14,17h,s,18h).¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):192.85(c8),162.58(c4),159.50(c18,21),158.99(c2),155.81(c12,15),149.45(c6),149.31(c5),147.79(c10),146.45(c1),87.90(c10),84.77(c19,22),84.58(c13,16),82.66(c3),51.45(c7),27.82(c20,23),27.76(c14,17),27.39(c11)。rf＝0.60(40％乙酸乙酯/己烷)。c33h48n6o13+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為737.3258，實測值為737.3357。化學式經證實為c33h48n6o13。

化合物14的合成

取6-苯甲基氧羰基氨基-2-第三丁氧基羰基-l-氨基-己酸(1.9g)、dmap(62mg)、與2-三甲基硅烷基乙醇(720μl)溶于25mldcm，然后冷卻混合物至0℃。于0℃下攪拌5分鐘后，在0℃的反應混合物中添加dcc(1.40g)，所得漿液維持在0℃，并攪拌15分鐘。隨后讓反應混合物回升至室溫，繼續攪拌24小時。溶液過濾排除反應所形成的n,n′-二環己基脲。濾液隨后減壓濃縮，產生灰白色黏性油狀粗產物。粗產物經硅膠快速層析法(5至20％乙酸乙酯的己烷溶液)，產生無色黏性液體化合物14(2.36,98.2％)。rf＝0.63(30％乙酸乙酯/己烷)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.30-7.38(c16-20h,m,5h),5.09(c14h,s,2h),4.81(c8h,br,s,1h),4.23(c5h,t,j＝8.64hz,2h),3.19(c12h,q,j＝6.38hz,2h)1.79(c9h,br,m,2h),1.48-1.62(c10,11h,br,m,3h),1.43(c4h,s,9h),1.35(c10h,br,m,1h),1.00(c6h,t,j＝8.68hz,2h),0.04(c7h,s,9h).¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):173.07(c1),156.65(c13),155.69(c2),136.80(c15),128.72,128.34,128.30(c16-20),80.05(c3),66.84(c14),63.95(c5),53.47(c8),40.90(c12),33.71(c9),29.56(c10),28.53(c4),22.60(c11),17.59(c6),-1.31(c7)。c24h40n2o6si+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為481.2734，實測值為481.2728。化學式經證實為c24h40n2o6si。

化合物15的合成

在含化合物14(2.40g)的dcm(80ml)溶液中，添加tfa(8ml)加至反應燒瓶。反應隨后維持于室溫攪拌3小時。反應后，減壓排除dcm與過量tfa。黏性液態殘質隨后加載至硅膠快速層析法(0至10％甲醇的dcm溶液)，產生無色黏性液體化合物15(1.73,90.8％)。rf＝0.65(10％甲醇/dcm).¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.29(c5nh,br,1h)7.25-7.38(c13-17h,m,5h),5.00(c11h,s,2h),4.25(c2h,t,j＝8.00hz,2h),3.98(c5h,br,s,1h),2.98(c9h,d,j＝5.84hz,2h)1.74(c6h,br,m,2h),1.22-1.46(c7,8h,br,m,4h),1.00(c3h,t,j＝7.84hz,2h),0.04(c4h,s,9h).¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):169.72(c1),156.09(c10),137.20(c11),128.35,127.77,127.70(c13-17),65.13(c11),64.01(c2),51.91(c5),40.04(c9),29.74(c6),28.80(c8),21.48(c7),16.85(c3),-1.56(c4)。c19h32n2o4si+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為381.2210，實測值為381.2204。化學式經證實為c19h32n2o4si。

化合物a9的合成法

取6-苯甲基氧羰基氨基-2-l-氨基-己酸三甲基硅烷基乙基酯(649.5mg)與n,n-二異丙基乙胺(dipea,591μl)溶于1,2-二氯乙烷(1,2-dce,24ml)。取含化合物a8(830mg)的1,2-dce(15ml)溶液，以3分鐘時間滴加至反應混合物中。于室溫攪拌15分鐘后，添加固體nabh(oac)3(360.3mg)至溶液中。所得漿液隨后于室溫攪拌24小時。tlc追蹤后，顯示起始物已完全消耗，加水(6ml)中止反應混合物的反應。然后使用二氯甲烷(3×200ml)萃取反應混合物，合并有機層，及使用10％檸檬酸的水溶液(200ml)、水(2×200ml)、飽和碳酸氫鈉(200ml)、與鹽水(200ml)洗滌。經naso4脫水后，過濾，及進行減壓蒸發溶劑，殘質隨后加至硅膠快速層析法(5至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，產生化合物a9(885mg,71.2％)。rf＝0.40(30％乙酸乙酯/己烷)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.67(c17nhc18,br,s,1h)7.28-7.34(c21-25h,m,5h),5.06(c19h,s,2h),4.29(c9h,br,1h),4.17(c7h,m,1h),3.17(c8h,m,2h),2.74(c17h,m,2h)1.74(c14h,br,m,2h),1.57(c28h,s,9h),1.46(c37,40h,s,18h),1.45(c31,34h,s,18h),1.22-1.41(c15,16h,br,m,4h),0.98(c3h,m,2h),0.04(c13h,s,9h)。c52h80n8o16si+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為1101.5540，實測值為1101.5521。化學式經證實為c52h80n8o16si。

化合物a的合成

取化合物a9(0.54g)加至94％tfa/硫苯甲醚溶液(10ml)中。于室溫攪拌72小時后，添加乙醚(et2o,80ml)。有白色沉淀的化合物a產物形成，隨后離心該沉淀物。倒出澄清的含tfa上清液后，使用et2o、甲醇洗滌該白色沉淀，產生粗產物(168.6mg,93.8％)。粗產物經hplc純化，產生粗產物白色固體化合物a。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.43(c1nhc2,br,s,1h)9.23(c6nh,br,1h),9.02(c6nh,br,1h),8.33(c9hc8,br,1h),7.99(c14nh,br,3h,c14nh已被c10oh質子化)7.45(c5nh,br,2h),4.18-4.36(c7h,m,2h),4.08(c9h,br,1h),3.31(c8h,br,2h),2.75(c14h,q,j＝6.44hz,2h)1.91(c11h,br,m,1h),1.77(c11h,br,m,1h),1.58(c13h,br,m,2h),1.46(c12h,br,m,1h),1.31(c12h,br,m,1h)。¹³c-nmr(600mhz,d2o，使用幾滴dmso-d6作為參考物)δ(ppm):173.48(c10),163.90(c4),161.88(c2),157.97(c6),157.02(c5),153.09(c1),85.31(c3),62.39(c9),46.21(c7),40.59(c8),40.03(c14),29.99(c11),27.96(c13),23.02(c12)。c14h22n8o4+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為367.1842，實測值為367.1832。化學式經證實為c14h22n8o4。

化合物a的hplc單離法是于半制備性hypersilgoldaq管柱(150×10mml×w，粒度5um)上進行，其單離程式如下：

化合物a出現在hplc的最高峰，并于約7.2分鐘時收集。

化合物b的合成

化合物b9的合成

商業可獲得的的n-boc-1,4-二氨基丁烷加至室溫的含化合物a8的1,2-dce溶液中。然后攪拌混合物1小時，添加固體nabh(oac)3。所得溶液隨后于室溫攪拌15小時。水層使用dcm萃取，及合并有機層，使用水、與鹽水洗滌。經naso4脫水后，過濾，及進行減壓蒸發溶劑，殘質隨后加至硅膠快速層析法(0至10％甲醇的dcm溶液)，產生白色泡沫狀化合物b9。

化合物b10的合成

取化合物a8與化合物b9溶于室溫的1,2-dce，攪拌1小時。添加固體nabh(oac)3。所得溶液隨后于室溫攪拌15小時。水層使用dcm萃取，及合并有機層，使用水、與鹽水洗滌。經naso4脫水后，過濾，及進行減壓蒸發溶劑，殘質隨后加至硅膠快速層析法(0至10％甲醇的dcm溶液)，產生白色泡沫狀化合物b10。

化合物b的合成

添加化合物b10至94％tfa/硫苯甲醚溶液中。于室溫攪拌72小時后，添加乙醚(et2o)。有化合物b的白色沉淀產物形成，隨后離心，使用et2o、meoh洗滌。得到粗產物的白色固體，經hplc純化，產生粗產物白色固體化合物b。化合物b于半制備性hypersilgoldaq管柱(150×10mml×w，粒度5um)上進行hplc單離，其單離程式如下：

化合物c與d的合成

化合物c與d是由相同起始物合成，且合成性反應圖如下所示：

反應圖5.

反應圖5.(a)ac2o，85℃，3h，59.1％。(b)naoh，85℃，2h，62.2％。(c)k2co3，氰基二硫代亞氨基碳酸二甲基酯，dmf，100℃，5h，92.8％。(d)dmap，boc2o，tea，thf，室溫，40h。(e)oso4，nmmo，水，丙酮，室溫，22h。(f)ac2o，tea，thf，室溫，12h。(g)阮來ni，etoh，回流，24h。(h)7n氨，meoh，室溫，10h.(i)naio4，dcm，水，室溫，36h。

反應圖6.

反應圖2.(j)dipea，nabh(oac)3，1,2-dce，室溫，16h。(j)tfa，硫苯甲醚，室溫，72h。

反應圖7.

反應圖3.(k)nabh(oac)3，1,2-dce，16h，室溫。(l)nabh(oac)3，1,2-dce，16h，室溫。(k)tfa，硫苯甲醚，室溫，72h。

最終化合物c是由自商品取得的起始物，采用產生中間物c1-c7的合成途徑制備，產生最終化合物c。同樣地，最終化合物d是由合成中間物化合物c9的合成途徑制備，進一步產生中間化合物d9與d10，產生最終化合物d。

化合物c的合成

化合物c1的合成

取n-烯丙基脲(10.4g)與氰基乙酸(8.91g)溶于20ml乙酸酐。然后混合物加熱至85℃，攪拌3小時，同時溫度保持在85℃。完成后，褐色反應混合物冷卻至室溫，小心加至53ml乙醚中。然后混合物保持在冰上2小時后，濾出沉淀，使用乙醚洗滌。真空干燥后，得到10.35g灰白色針狀固體(化合物c1)，產率為59.1％.rf＝0.66(5％meoh/dcm)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.61(c4nhc5,br,s,1h)8.10(c4nhc3,br,1h),5.85(c2h,m,1h),5.09(c1h,ddd,j1＝20.32hz,j1＝6.84hz,j1＝1.04hz,2h),3.92(c6h,s,2h),3.79(c3h,t,j＝4.72hz,2h)。¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):165.01(c5),152.21(c4),134.96(c2),115.18,115.04(c1,7),41.28(c3),26.71(c6)。c7h9n3o2+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為168.0773，實測值為168.0768。化學式經證實為c7h9n3o2。

化合物c2的合成

取化合物c1(5.17g)溶于22.5ml2：1水/乙醇溶液中。慢慢加熱反應混合物至85℃后，添加10％氫氧化鈉(naoh，重量比)溶液，調整ph至10.0。此時所有材料均溶解，10min后，開始有黃色固體沉淀析出。反應保持在85℃下2小時后，使用1n鹽酸(hcl)調整至ph＝5。冷卻至室溫后，反應混合物置于冰上30分鐘。然后濾出白色晶體(化合物c2)，真空干燥一夜。得到3.22g化合物c2，產率為62.2％.rf＝0.54(10％meoh/dcm)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.35(c4nhc5,br,s,1h)6.70(c7nh,br,2h),5.80(c2h,m,1h),5.09(c1h,ddd,j1＝20.32hz,j2＝7.00hz,j3＝0.96hz,2h),4.54(c6h,d,j＝1.28hz,1h),4.39(c3h,d,j＝3.12hz,2h)。¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):162.31(c5),155.58(c7),151.00(c4),132.39(c2),115.62(c1),75.17(c6),42.47(c3)。c7h9n3o2+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為168.0773，實測值為168.0764。化學式經證實為c7h9n3o2。

化合物c3的合成

取化合物c2(1.67g)、氰基二硫代亞氨基碳酸二甲基酯(1.46g)、與碳酸鉀(2.10g)混合，及溶于30mln,n-二甲基甲酰胺中。反應混合物隨后加熱至100℃，保持5小時。完成后，反應混合物倒至200ml冰-水上后，使用10％hcl酸化至ph＝3。然后取此混合物置于冰上30min，開始有白色沉淀出現。混合物置于冰上一夜后，濾出白色沉淀(化合物c3)，產率為92.8％。rf＝0.52(3％meoh/dcm)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.61(c4nhc5,br,s,1h)8.22(c9nh,br,d,j＝8.92hz,2h),5.87(c2h,m,1h),5.13(c1h,q,j＝1.48hz,1h),5.09(c1h,q,j＝1.48hz,1h),3.92(c6h,s,2h),2.46(c10h,s,3h)。¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):174.81(c5),162.77(c7),161.65(c5),157.16(c9),149.85(c4),132.62(c2),116.51(c1),86.67(c6),43.03(c3),13.14(c10)。c10h10n5o2s+h⁺的hrms(esi)m/z計算值為266.0712，實測值為266.0710。化學式經證實為c10h10n5o2s。

化合物c4的合成

取化合物c3(6.72g)、4-二甲基氨基吡啶(3.1g,dmap)、與三乙基胺(28.3ml,tea)加至四氫呋喃(250ml,thf)中。然后慢慢添加二碳酸二-第三丁酯(23.3ml,boc2o)至反應中。混合物于室溫攪拌40小時。進行薄層層析法(tlc)，以判別反應完成度。減壓排除揮發物，殘質溶于400ml乙酸乙酯后，使用水(150ml)、10％檸檬酸(75ml)、水(100ml×2)、碳酸氫鈉溶液(100ml)、與鹽水(150ml)洗滌。經無水硫酸鈉脫水，及過濾，減壓排除濾液的溶劑，產生紅/橙色固體。此固體經快速層析法純化(0至25％乙酸乙酯的己烷溶液通過硅膠)，產生白色泡沫狀物(化合物c4,10.32g,71.9％)。

化合物c5的合成

取化合物c4與50％4-甲基嗎啉n-氧化物(nmmo)水溶液溶于丙酮/水(8:1)。于室溫攪拌5分鐘后，以5分鐘時間滴加四氧化鋨(oso4)(4％水溶液)。所得褐色溶液于室溫攪拌22小時后，使用亞硫酸鈉水溶液中止反應，直到溶液轉呈無色。使用氯仿萃取該二元醇產物，然后使用水與鹽水洗滌。有機層隨后經無水硫酸鈉(na2so4)脫水，過濾，及真空蒸發至干，產生白色固體化合物c5。

化合物c6的合成

取化合物c5溶于thf，然后在反應混合物中慢慢添加乙酸酐與tea，于室溫攪拌12小時。反應后，減壓排除揮發物；殘質隨后溶于乙酸乙酯，使用10％檸檬酸、水、碳酸氫鈉、水、與鹽水洗滌。排除溶劑后，得到粗產物，通過凝膠快速層析純化，產生化合物c6。

化合物c7的合成

取化合物c6溶于乙醇，氮氣鼓泡通過20分鐘。添加阮來鎳至反應中后，混合物加熱至回流24小時。tlc顯示反應完成后，反應混合物冷卻至室溫，及過濾排除鎳。濾液隨后濃縮，產生化合物c7。

化合物c8的合成

取化合物c7溶于甲醇，慢慢添加7n氨的甲醇溶液至反應燒瓶中后，反應保持在室溫攪拌10小時。tlc顯示反應完成后，減壓排除揮發物，產生化合物c8。

化合物c9的合成

取化合物c8與過碘酸鈉溶于二氯甲烷(dcm)/水混合物(4:1)中，攪拌36小時。混合物過濾，隨后分離濾液。減壓排除有機層中的溶劑，所得殘質通過硅膠快速層析法純化，產生化合物c9。

化合物c10的合成

取6-苯甲基氧羰基氨基-2-l-氨基-己酸三甲基硅烷基乙基酯與n,n-二異丙基乙胺(dipea)溶于1,2-二氯乙烷(1,2-dce)。滴加含化合物c9的1,2-dce溶液至反應混合物中。于室溫攪拌15分鐘后，添加三乙酰氧基硼氫化鈉(nabh(oac)3)固體。所得溶液隨后于室溫攪拌16小時，然后加水中止反應。水層使用二氯甲烷萃取，及合并有機層，使用10％檸檬酸的水溶液、水、與鹽水洗滌。經naso4脫水后，過濾，及進行減壓蒸發溶劑，殘質隨后加至硅膠快速層析法(5-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，產生化合物c10。

化合物c的合成

取化合物c10加至94％三氟乙酸(tfa)/硫苯甲醚溶液中。于室溫攪拌72小時，添加乙醚(et2o)。所形成的化合物c白色沉淀產物隨后離心，使用et2o、甲醇洗滌。得到白色固體粗產物，經高效液相層析法純化(hplc)，產生純產物白色固體化合物c。化合物c的hplc單離法是于半制備性hypersilgoldaq管柱(150×10mml×w，粒度5um)上進行，其單離程式如下：

化合物d的合成

化合物d11的合成

自商品取得的n-boc-1,4-二氨基丁烷加至室溫的含化合物c9的1,2-dce溶液中。然后攪拌混合物1小時，添加固體nabh(oac)3。所得溶液隨后于室溫攪拌15小時。水層使用dcm萃取，及合并有機層，使用水、與鹽水洗滌。經naso4脫水后，過濾，及進行減壓蒸發溶劑，殘質隨后加至硅膠快速層析法(0至10％甲醇的dcm溶液)，產生白色泡沫狀化合物d11。

化合物d12的合成

取化合物d11與化合物c10溶于室溫的1,2-dce，攪拌1小時。添加固體nabh(oac)3。所得溶液隨后于室溫攪拌15小時。水層使用dcm萃取，及合并有機層，使用水、與鹽水洗滌。經naso4脫水后，過濾，及進行減壓蒸發溶劑，殘質隨后加至硅膠快速層析法(0至10％甲醇的dcm溶液)，產生白色泡沫狀化合物d12。

化合物d的合成

添加化合物d12至94％tfa/硫苯甲醚溶液中。于室溫攪拌72小時后，添加乙醚(et2o)。有化合物d的白色沉淀產物形成，隨后離心，使用et2o、meoh洗滌。得到粗產物的白色固體，經hplc純化，產生粗產物白色固體化合物d。化合物d于半制備性hypersilgoldaq管柱(150×10mml×w，粒度5um)上進行hplc單離，其單離程式如下：

本文亦提供一種包括運載分子與納米粒子(例如：納米載劑，其中該納米載劑(例如：納米管或納米片)包含式(i)、(iii)、(v)或(viii)化合物，及運載分子包括醫療劑或診斷劑)的組成物。醫療劑實例包括(但不限于)：核酸(例如：sirna、shrna)、蛋白質、肽、或小分子。診斷劑實例包括(但不限于)：分子探針或分子信標。此等診斷劑與醫療劑是彼等習此相關技藝者已知者。

組裝

本文說明的化合物與組成物亦可用于制備包含本文所說明一或多種化合物及/或組成物或由本文所說明一或多種化合物及/或組成物所形成的分子組裝中。該等組裝(例如：納米結構)的不設限實例說明于下表a與圖8。

表a.分子組裝實例

在具體實施例中，納米結構亦可包含運載分子，用于例如：作為如本文說明的納米載劑使用。在具體實施例中，納米管、納米層片、納米片、納米結構化粒子、或納米結構化基質、或其任何組合可在如本文所說明運載分子(例如：診斷或醫療劑)的存在下組裝。在具體實施例中，組成物包含納米管、納米層片、納米片、納米結構化粒子、或納米結構化基質、或、其任何組合、與如本文所說明運載分子(例如：診斷或醫療劑)。

本發明納米材料的制備與用途

在具體實施例中，本發明化合物可呈納米載劑使用，用于傳送診斷或醫療劑進入細胞。此等化合物可以組裝成納米結構，包括納米管及/或納米片，且其等模擬或結構上擬似核酸堿基對。

本文提供一種制造納米管-制劑復合體的方法。該方法包括由含本發明化合物的溶液與一或多種制劑(如：診斷或醫療劑，例如：sirna、分子信標)組合，其中該化合物自行組裝至納米管中，且一或多種制劑納入納米管中，形成納米管-制劑(群)復合體，藉以傳送該制劑(群)。

或者，該方法包括由含如式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、或(viii)化合物的溶液與一或多種制劑(如：診斷或醫療劑，例如：sirna、分子信標)組合，其中該化合物自行組裝至納米管中，并由一或多種制劑納入納米管中，形成納米管-制劑(群)復合體，藉以傳送該制劑(群)。

本文亦提供一種選擇性傳送藥物或制劑進入體組織或進入細胞中的系統。該系統包括運載分子與納米載劑，其中該納米載劑(例如：納米管或納米片)包含式(i)、(iii)、(v)或(viii)化合物，及該運載分子包括醫療藥物/制劑或診斷劑。醫療藥物/制劑實例包括(但不限于)：核酸(例如：sirna、shrna)、蛋白質、肽、或小分子。診斷劑實例包括(但不限于)：分子探針或分子信標。此等診斷劑與醫療劑是彼等習此相關技藝者習知者。

有些具體實施例中，運載分子包括用于對抗發炎及/或關節退化功能的核酸，例如(但不限于)：間白素-1受體1型sirna、tnf-αsirna、mirna-365安塔格妙(antagomir)、與mirna-146a安塔格妙(antagomir)。

一項例示性實施例中，運載分子包括間白素-1受體1型sirna。傳送此sirna的系統的制法是于水中稀釋間白素-1受體1型sirna后，與化合物a納米管溶液依指定比例(50pmolsirna：5ug納米管)混合，均勻渦轉混合物，音波處理混合物，及離心分離液體。

一項例示性實施例中，運載分子包括tnf-αsirna。傳送此sirna的系統的制法是于水中稀釋tnf-αsirna，與化合物b納米管溶液依指定比例(50pmolsirna：10ug納米管)混合，均勻渦轉混合物，音波處理混合物，及離心分離液體。

一項例示性實施例中，運載分子包括mirna-365安塔格妙。傳送mirna-365安塔格妙的系統的制法是于生理食鹽水中稀釋mirna-365安塔格妙，與化合物c納米管溶液依指定比例(20pmolmirna-365安塔格妙：5ug納米管)混合，渦轉均勻混合，音波處理混合物，及離心分離液體。

一項例示性實施例中，運載分子包括mirna-146a安塔格妙。傳送mirna-146a安塔格妙的系統的制法是于水中稀釋mirna-146a安塔格妙，與化合物d納米管溶液依指定比例(50pmolmirna-146a安塔格妙：4ug納米管)混合，渦轉均勻混合，音波處理混合物，及離心分離液體。

有些具體實施例中，運載分子包括用于抗癌功能的核酸，例如：印度刺猬同源(indianhedgehoghomolog)(ihh)sirna、mirna-181a安塔格妙、血管內皮生長因子(vegf)sirna。

一項例示性實施例中，運載分子包括ihhsirna。傳送ihhsirna的系統的制法是于水中稀釋ihhsirna，與化合物a納米管溶液依指定比例(50pmolsirna：20ug納米管)混合，渦轉均勻混合，音波處理混合物，及離心分離液體。

一項例示性實施例中，運載分子包括mirna-181a安塔格妙(antagomir)。傳送mirna-181a安塔格妙的系統的制法是于生理食鹽水中稀釋mirna-181a安塔格妙，與化合物b納米管溶液依指定比例(20pmolmirna-365安塔格妙：3ug納米管)混合，渦轉均勻混合，音波處理混合物，及離心分離液體。

一項例示性實施例中，運載分子包括vegfsirna。傳送vegfsirna的系統的制法是于5％葡萄糖中稀釋vegfsirna，與化合物c納米管溶液依指定比例(50pmolsirna：12.5ug納米管)混合，混合物均勻渦轉。音波處理混合物，及離心分離液體。

有些具體實施例中，運載分子包括分子信標，如，但不限于：基質金屬蛋白酶-13(mmp-13)分子信標、具有血小板活化素(thrombospondin)基元-5(adamts-5)的整合素與金屬蛋白酶質分子信標、mirna-181分子信標。

一項例示性實施例中，運載分子包括mmp-13分子信標。傳送mmp-13分子信標的系統的制法是于水中稀釋mmp-13分子信標，與化合物a納米管溶液依指定比例(100pmol分子信標：5ug納米管)混合，混合物均勻渦轉。依步驟三的說明音波處理混合物，然后離心分離液體。

一項例示性實施例中，運載分子包括adamts-5分子信標。傳送adamts-5分子信標的系統的制法是于水中稀釋adamts-5分子信標，與化合物c納米管溶液依指定比例(100pmol分子信標：10ug納米管)混合，混合物均勻渦轉。依步驟三的說明音波處理混合物，然后離心分離液體。

一項例示性實施例中，運載分子包括mirna-181分子信標。傳送mirna-181分子信標的系統的制法是于生理食鹽水中稀釋mirna-181分子信標，與化合物d納米管溶液依指定比例(20pmol分子信標：5ug納米管)混合，混合物均勻渦轉。依步驟三的說明音波處理混合物，然后離心分離液體。

有些具體實施例中，運載分子包括蛋白質或肽，例如(但不限于)：軟骨基質蛋白-3、軟骨寡聚合基質蛋白質(comp)蛋白質、胰島素樣生長因子1(igf-1)。

一項例示性實施例中，運載分子包括軟骨基質蛋白-3。傳送軟骨基質蛋白-3的系統的制法是于水中稀釋軟骨基質蛋白-3，與化合物a納米管溶液依指定比例(200ng軟骨基質蛋白-3：5ug納米管)混合30s。軟骨基質蛋白-3進一步說明于pct公告案案號wo12/094511，其完整內容已以引用的方式并入本文中。下表說明于ncbi資料庫中發現的各軟骨基質蛋白的基因銀行代號(genbankid)，下文所摘錄各基因銀行的完整內容已以引用的方式并入本文中。

軟骨基質蛋白-3為在人類中由matn3基因編碼的蛋白質(np_002372.1)。軟骨基質蛋白-1具有氨基酸序列np_002372.1。軟骨基質蛋白的活性結構域或片段是相關技藝已知者。

一項例示性實施例中，運載分子包括comp蛋白質。傳送comp蛋白質的系統的制法是于hbss中稀釋comp蛋白質，與化合物c納米管溶液依指定比例(100ng蛋白質：10ug納米管)混合3分鐘。

一項例示性實施例中，運載分子包括igf-1。傳送igf-1的系統的制法是于生理食鹽水中稀釋igf-1，與化合物b納米管溶液依指定比例(1μg蛋白質：5ug納米管)混合30分鐘。

有些具體實施例中，運載分子包括小分子，例如(但不限于)：培美曲塞(pemetrexed)、地塞美松(dexamethasone)、太莫西芬(tamoxifen)、與阿霉素(doxorubicin)。

一項例示性實施例中，運載分子包括培美曲塞(pemetrexed)。傳送培美曲塞的系統的制法是于水中稀釋培美曲塞，與化合物b納米管溶液依指定比例(5μg培美曲塞：5ug納米管)混合1s。

一項例示性實施例中，運載分子包括地塞美松(dexamethasone)。傳送地塞美松的系統的制法是于hbss中稀釋地塞美松，與化合物c納米管溶液依指定比例(100μg地塞美松：10ug納米管)混合5分鐘。

一項例示性實施例中，運載分子包括太莫西芬(tamoxifen)。傳送太莫西芬的系統的制法是于pbs中稀釋太莫西芬，與化合物d納米管溶液依指定比例(1μg太莫西芬：5ug納米管)混合24小時。

一項例示性實施例中，運載分子包括阿霉素(doxorubicin)。傳送阿霉素的系統的制法是于pbs中稀釋阿霉素，與化合物d納米管溶液依指定比例(1μg阿霉素：5ug納米管)混合24小時。

有些具體實施例中，運載分子包括藥物、螢光材料、放射性同位素、靶向標靶的材料、顯影材料、細胞、蛋白質藥物、抗體、或適體。

例如：藥物是選自下列各物所組成群中的至少一種：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、阿霉素(doxorubicin)、多西紫杉醇(docetaxel)、5-氟尿嘧啶、草酸鉑(oxaliplatin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、小檗堿(berberine)、泛艾霉素(epirubicin)、多西環素(doxycycline)、吉西他濱(gemcitabine)、雷帕霉素(rapamycin)、太莫西芬(tamoxifen)、賀癌平(herceptin)、癌思停(avastin)、那他珠單抗(tysabri)、爾必得舒(erbitux)、坎帕斯(campath)、澤娃靈(zevalin)、復邁(humira)、滅髓瘤(mylotarg)、索拉單抗(xolair)、貝賽單抗(bexxar)、拉替單抗(raptiva)、雷克(remicade)、sirna、適體、干擾素、胰島素、瑞博(reopro)、利妥昔單抗(rituxan)、塞尼哌(zenapax)、新睦樂(simulect)、奧素健體(orthoclone)、西那吉斯(synagis)、促紅血球生成素、表皮生長因子(egf)、人類生長激素(hgh)、硫氧還原蛋白(thioredoxin)、feld1、蜂毒磷酸脂酶(beevenomphospholipase)a2(apim1)、腦髓鞘堿性蛋白質、hsp60、與分子伴侶(chaperone)dnaj(hsp40)。

例如：螢光材料是選自下列各物所組成群中的至少一種：螢光素、羅丹明(rhodamine)、丹磺酰氯(dansyl)、靛青染料(cyaninedye)(cy)、與綠油腦(antracene)。

例如：放射性同位素是選自下列各物所組成群中的至少一種：³h、¹⁴c、²²na、³⁵s、³³p、³²p、與¹²⁵i。

例如：標靶取向的材料為包含選自下列各物所組成群中的至少一種的肽：rgd(精氨酸-白氨酸-天冬氨酸)、tat(蘇氨酸-丙氨酸-蘇氨酸)、與mvm(甲硫氨酸-纈氨酸-d-甲硫氨酸)；辨識特定細胞的肽；抗原；抗體；葉酸；核酸；適體；與碳水化合物。

例如：該顯影材料為至少一種選自釓(ga)-復合體所組成群中：釓-二伸乙基三胺五乙酸(ga-dtpa)、釓-二伸乙基三胺五乙酸-bma(ga-dtpa-bma)、釓-四氮雜環十二烷四乙酸(ga-dot)、與釓-(1,4,8,11-四氮雜環十四烷)(ga-cyclam)。

傳送制劑(群)的化合物的其他實例說明于下文中。

化合物a的uv吸收光譜在200nm至332nm的范圍內出現兩個波峰模式。由nanodrop2000(thermoscientific)讀取光譜。取1ul含0.15g/l純化合物a(ph＝3.05)的水置于nanodrop2000上，掃瞄3次(從200nm至332nm)。其結果為三次掃瞄的平均值(圖1)。

化合物a、b、c、d可于ph＝1至ph＝14的水溶液中自行組裝成納米管(在具體實施例中，納米管為原子的瘦長形圓柱體；例如：納米管可呈獨特大小、形狀、與物理性質)。

由化合物a形成納米管

由化合物a形成的納米管的負染色穿透式電子顯微鏡(tem)照片實例示于圖2，其提供形成納米管的視覺證據。

化合物a樣本制法如下：取涂布碳支持膜(formvarcarbon)的200篩目銅網漂浮在3ul含0.5mg/ml化合物a的水(ph＝3.05)中1分鐘，轉移至3ul2％乙酸氧鈾水溶液中約1分鐘，吸墨、干燥及在philipscm10機型tem下，使用gatanerlangshenes1000w鏡頭，在80kv與92,000x放大倍數下檢視，照片中的黑長條代表50nm。用于取得照片的軟體為digitalmicrograph(tm)1.71.38。

組裝成納米片時，制備1mg/ml化合物a、b、c、或d的水溶液，混合均勻，并依循下列步驟：

步驟一：取分子信標或sirna于水中稀釋后，與化合物a、b、c、或d納米管溶液依指定比例(50pmolsirna或100pmol分子信標：5ug)混合后，渦轉均勻。

步驟二：混合物經過音波處理，然后離心分離液體。在步驟二之后組裝納米片。

圖3的tem照片為由化合物a所形成納米片的實例(圖3)。

納米材料樣本制法如下：取涂布碳支持膜(formvarcarbon)的200篩目銅網漂浮在3ul含0.5mg/ml化合物a納米片的水(ph＝3.05)中1分鐘，轉移至3ul2％乙酸氧鈾水溶液中約1分鐘，吸墨、干燥及在philipscm10機型tem下，使用gatanerlangshenes1000w鏡頭，在80kv與46,000x放大倍數下檢視，照片中的黑長條代表100nm。用于取得照片的軟體為digitalmicrograph(tm)1.71.38。

亦測試傳送能力。首先，化合物a與靶向管家基因gapdh的分子信標(基于核酸的分子探針，僅在傳送進入細胞中并與標靶mrna結合后發射螢光)組裝成納米片，與atdc5細胞于標準細胞培養條件下培養24小時后，使用新鮮hbss潤洗細胞，以排除培養基中與細胞表面上的納米片。隨后在螢光顯微鏡上觀察細胞。在細胞內部觀察到紅色螢光，證明已成功傳送核酸進入細胞的功能(圖4)。

此外，所形成的納米片可以滲透進入活體內膝關節軟骨，并同時傳送sirna(圖5)與分子信標(圖6)進入軟骨的軟骨細胞中。簡言之，取傳送標記螢光的sirna或分子信標(靶向gapdh)的納米片注射至成年大鼠的膝關節中。24小時后，動物安樂死，取下其膝關節，準備在螢光顯微鏡下觀察組織學。

測試化合物a納米載劑的擊弱效力時，由混合的sirna或tnf-αsirna利用化合物a納米載劑傳送至大鼠巨噬細胞中(圖7)。簡言之，使用0.1μg/mllps誘發tnf-α表現，由傳送混合sirna或tnf-αsirna的化合物a納米載劑與細胞培養24小時。然后，收集細胞，采用實時時間rt-pcr測定其基因表現。

本文所說明納米材料(化合物)亦可用于植入物、涂布植入物/裝置、組織工程改造、及/或用于組織愈合、再生及/或修復的裝置。

有些具體實施例中，本文所說明納米材料(化合物)是用于植入物。

有些具體實施例中，植入物包括包含納米結構化基質的組成物，其中該納米結構化基質是由本文說明的化合物形成。

有些具體實施例中，植入物亦包含軟骨基質蛋白。通常，軟骨基質蛋白為軟骨基質蛋白-3。

有些具體實施例中，植入物亦包含骨科用植入物。

有些具體實施例中，植入物進一步包括生物活性劑或免疫抑制劑。

生物活性劑亦是相關技藝已知者。例如：骨形態發生蛋白質(bmp)、血管內皮生長因子(vegf)、結締組織生長因子(ctgf)、蝕骨細胞抑制因子、生長分化因子(gdf)、軟骨衍生的形態發生蛋白質(cdmp)、lim礦物化蛋白質(lmp)、轉化生長因子β(tgfβ)、抗生素、免疫抑制劑、與其組合。其他或替代性制劑的不設限實例包括膠原蛋白、藥物、抗體、肽、肽擬似物、寡核苷酸、化學實體、生長因子、與其混合物。

骨形態發生蛋白質(bmp)實例包括：bmp-1；bmp-2；bmp-3；bmp-4；bmp-5；bmp-6；bmp-7；bmp-8；bmp-9；bmp-10；bmp-11；bmp-12；bmp-13；bmp-15；bmp-16；bmp-17；與bmp-18。血管內皮生長因子(vegf)包括vegf-a、vegf-b、vegf-c、vegf-d與vegf-e。結締組織生長因子(ctgf)包括ctgf-1、ctgf-2、與ctgf-4。生長分化因子(gdf)包括gdf-1、gdf-2、gdf-3、gdf-7、gdf-10、gdf-11、與gdf-15。軟骨衍生的形態發生蛋白質(cdmp)包括cdmp-1與cdmp-2。lim礦物化蛋白質(lmp)包括lmp-1、lmp-2、與lmp-3。轉化生長因子β(tgfβ)包括tgfβ-1、tgfβ-2、與tgfβ-3。

可包括在生物相容性復合材料中的合適免疫抑制劑包括(但不限于)：類固醇、環孢素、環孢素類似物、環磷酰胺、甲基潑尼松(methylprednisone)、潑尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反應的t細胞的功能的其他免疫抑制劑。其他免疫抑制劑包括(但不限于)：潑尼松龍(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利竇邁(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、來氟米特(leflunomide)、咪唑立賓(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、與氮雜螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫羅單抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(環孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代謝物為霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮質類固醇、腎上腺皮質類固醇，如：deltasone^tm(潑尼松(prednisone))與hydeltrasol^tm(潑尼松龍(prednisolone))、folex^tm與mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))與rapamuen^tm(西羅莫司(sirolimus))。

亦提供一種制造植入物的方法。該方法包括制備包括化合物的溶液；形成適合植入物的基質的溶液，其中該基質包括由本文所說明化合物形成的納米結構化基質。

此等植入物可用于愈合組織，其包括的步驟為根據上述方法制備植入物，及投與該植入物至需要植入物的組織中，藉以愈合該組織。通常，該組織(例如：骨頭、軟骨)具有生長板骨折或缺損。通常，該植入物是置入骨折或缺損中。

有些具體實施例中，本文所說明納米材料(化合物)是用于涂布裝置/植入物。

有些具體實施例中，涂布裝置的系統包括包含本文所說明化合物的溶液的組成物。

有些具體實施例中，一種涂布裝置/植入物的方法包括的步驟在裝置/植入物上涂布包含本文所說明化合物的溶液，其中該溶液包括由本文所說明化合物形成的納米管。

有些具體實施例中，該涂布溶液進一步包括免疫抑制劑。例如：可利用的免疫抑制劑包括(但不限于)：類固醇、環孢素、環孢素類似物、環磷酰胺、甲基潑尼松(methylprednisone)、潑尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反應的t細胞的功能的其他免疫抑制劑。其他免疫抑制劑包括(但不限于)：潑尼松龍(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利竇邁(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、來氟米特(leflunomide)、咪唑立賓(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、與氮雜螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫羅單抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(環孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代謝物為霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮質類固醇、腎上腺皮質類固醇，如：deltasone^tm(潑尼松(prednisone))與hydeltrasol^tm(潑尼松龍(prednisolone))、folex^tm與mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))與rapamuen^tm(西羅莫司(sirolimus))。

有些具體實施例中，本文所說明納米材料(化合物)是用于組織工程改造。

有些具體實施例中，用于組織工程改造的組成物包括納米材料，其中該納米材料包含本文說明的化合物。

有些具體實施例中，用于組織工程改造的組成物進一步包括生物可降解的聚合物。生物可降解的聚合物實例包括(但不限于)：聚丙交酸、聚乙交酯、聚己內酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚酯酰胺、聚正酸酯、聚二氧雜環己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚正碳酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚草酸伸烷基酯、聚琥珀酸伸烷基酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、幾丁質、殼多醣、聚(l-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羥基丁酸酯-共-戊酸酯)、共聚物、與三聚物。

有些具體實施例中，用于組織工程改造的組成物進一步包括生物活性劑及/或惰性劑。例如：生物活性劑為骨形態發生蛋白質(bmp)、血管內皮生長因子(vegf)、結締組織生長因子(ctgf)、蝕骨細胞抑制因子、生長分化因子(gdf)、軟骨衍生的形態發生蛋白質(cdmp)、lim礦物化蛋白質(lmp)、轉化生長因子β(tgfβ)、抗生素、免疫抑制劑、與其組合。例如：惰性劑為載劑、賦形劑、殺菌溶液、及/或標記溶液。

適用于生物相容性復合物材料的抗生素實例包括(但不限于)：羥胺芐青霉素(amoxicillin)、β-內酰胺酶、氨基糖苷、β-內酰胺(醣肽)、克林達霉素(clindamycin)、氯霉素(chloramphenicol)、頭孢素(cephalosporins)、環丙沙星(ciprofloxacin)、紅霉素(erythromycin)、氟喹諾酮(fluoroquinolones)、巨環內酯(macrolides)、甲硝唑(metronidazole)、青霉素(penicillins)、喹諾酮、雷帕霉素(rapamycin)、立化霉素(rifampin)、鏈霉素(streptomycin)、磺酰胺、四環素、甲氧芐啶(trimethoprim)、甲氧芐啶(trimethoprim)-磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole)、與萬古霉素(vancomycin)。

可包括在生物相容性復合材料中的合適免疫抑制劑包括(但不限于)：類固醇、環孢素、環孢素類似物、環磷酰胺、甲基潑尼松(methylprednisone)、潑尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反應的t細胞的功能的其他免疫抑制劑。其他免疫抑制劑包括(但不限于)：潑尼松龍(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利竇邁(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、來氟米特(leflunomide)、咪唑立賓(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、與氮雜螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫羅單抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(環孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代謝物為霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮質類固醇、腎上腺皮質類固醇，如：deltasone^tm(潑尼松(prednisone))與hydeltrasol^tm(潑尼松龍(prednisolone))、folex^tm與mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))與rapamuen^tm(西羅莫司(sirolimus))。

彼等習此相關技藝者咸了解，生物活性劑可為多肽，包括全長多肽、其生物活性片段、與融合蛋白質、小分子、及表現此等生物活性劑的細胞。此外，生物活性劑的濃度可依據所需長度或所要求活性程度變化。

有些具體實施例中，用于組織工程改造的組成物進一步包括金屬或陶瓷。

有些具體實施例中，一種組織工程改造的方法包括的步驟為投與本文所說明用于組織工程改造的組成物至組織中，其中制造該納米材料，并使用該組織的血液固化，藉以加速該組織生長，供組織工程改造。

有些具體實施例中，一種制造用于修復組織的裝置的方法包括的步驟為制備包含本發明化合物與肽的組成物，形成包括結構元素與該組成物的裝置。通常，該肽為共價連接化合物。通常，該結構元素包含多醣聚合物材料。例如：該多醣聚合物材料包含瓊脂或水凝膠。例如：瓊脂包含含有5％(w/w)瓊脂的溶液。通常，該裝置包含配合進入缺損組織或可延展形成進入缺損組織形狀的特定形狀。

本文所說明化合物、組成物、與分子組裝的其他實例包括(但不限于)：下列實例。

植入物：

取化合物a溶于生理食鹽水中12小時(0.1mg/ml)，使用軟骨基質蛋白-3組裝成納米結構化基質。然后，將基質注射至生長板骨折部位，供組織愈合。

涂布：

取化合物b溶于水中1分鐘(1mg/ml)，組裝成納米管。然后將引進體組織(如：骨頭、軟骨或其他組織)中的鈦固定裝置或其他裝置浸入溶液，及風干。取化合物a納米管涂布在裝置上，并造成該裝置以更佳生物整合性進入該組織中。

組織工程改造應用：

于成年大鼠中造成1mm關節軟骨缺損。然后，施加10μg化合物c(例如：注射、輸注或填充)至缺損中。例如：制造化合物并使用接受動物(如：人類或小鼠)的血液或其他細胞或體液固化，其加速動物的軟骨再生。

裝置：

由化合物d共價連接細胞附著分子，如：肽(rgd)。然后化合物與具有特定形狀的聚合物(例如：水凝膠，如：5％瓊脂)共同固化，配合進入軟骨缺損，供修復軟骨。

定義

術語「氨基酸」包括20種常見氨基酸(亦稱為天然氨基酸或α-氨基酸)、及「非標準氨基酸」(例如：d-氨基酸)、及「常見」氨基酸經化學(或生物)產生的衍生物(包括例如：β-氨基酸)。因此，根據本揭露的氨基酸包括常見的已知氨基酸，如：甘氨酸(gly、g)、丙氨酸(ala、a)、纈氨酸(val、v)、白氨酸(leu、l)、異白氨酸(ile、i)、脯氨酸(pro、p)、羥基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe、f)、酪氨酸(tyr、y)、色氨酸(trp、w)、半胱氨酸(cys、c)、甲硫氨酸(met、m)、絲氨酸(ser、s)、o-磷酸絲氨酸、蘇氨酸(thr、t)、離氨酸(lys、k)、精氨酸(arg、r)、組氨酸(his、h)、天冬氨酸(asp、d)、麩氨酸(glu、e)、γ-羧基麩氨酸、天冬酰胺(asn、n)、麩酰胺(gln、q)，等等。氨基酸亦包括其立體異構物，及結構上類似該等氨基酸的化合物或其修飾或衍生物。本揭露范圍內的的氨基酸實例包括離氨酸、精氨酸、絲氨酸、甘氨酸、天冬氨酸，等等。

術語「肽」包括直鏈與分支的氨基酸鏈，及環狀氨基酸鏈，其包含至少2個氨基酸殘基。術語「肽」與「多肽」在本文中可交換使用。因此，根據本揭露的多肽包括兩個或更多個氨基酸共價連接在一起。根據一項態樣，該兩個或更多個氨基酸至少一部份利用一個或多個肽鍵共價連接在一起。

本文可采用的術語「核酸」、「核酸分子」、「核酸寡聚物」、「寡核苷酸」、「核酸序列」、「核酸片段」與「聚核苷酸」可交換使用，且計劃包括(但不限于)：共價連接在一起的聚合型核苷酸，其等可能具有各種不同長度，不論去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸、或其類似物、衍生物或修飾型。不同聚核苷酸可能具有不同三維結構，且可能執行各種不同已知或未知功能。聚核苷酸的不設限實例包括基因、基因片段、外顯子、內含子、基因間dna(包括(但不限于)異染色質dna)、信使rna(mrna)、傳遞rna、核糖體rna、核酶cdna、重組聚核苷酸、分支聚核苷酸、質體、載體、序列的單離dna、序列的單離rna、核酸探針、與引子。適用于本發明方法的聚核苷酸可能包括天然核酸序列與其變體、人工核酸序列、或此等序列的組合。習此相關技藝者咸了解，本文所采用術語「核酸探針」包括已知為分子信標的探針，其包括合成性寡核苷酸雜化探針，其可于均質溶液或細胞中報告特定核酸的存在。分子信標的物種包括內部具有消光螢光團的發夾型分子，當其等與標靶核酸序列結合時即恢復螢光。技術上，分子信標可設計成靶向任何基因，并可與不同螢光波長的螢光分子連接。

聚核苷酸通常由四種核苷酸堿基的特定序列組成：腺嘌呤(a)；胞嘧啶(c)；鳥嘌呤(g)；與胸腺嘧啶(t)(當該聚核苷酸為rna時，則由尿嘧啶(u)置換胸腺嘧啶(t))。因此，術語「聚核苷酸序列」是指以字母表示的聚核苷酸分子；或者，該術語可應用在聚核苷酸分子本身。此等字母表示法可輸入具有中央處理器的電腦資料庫中，并用于生物資訊應用，如：功能基因組學及同源性搜尋。聚核苷酸可視需要包括一或多種非標準核苷酸(群)、核苷酸類似物(群)及/或經修飾核苷酸。

本文所采用術語「個體」包括動物界的所有成員。有些態樣中，該個體為哺乳動物，有些態樣中，該個體為一般人類族群。該方法亦適用于寵物動物，如：狗與貓，及家畜，如：牛、馬、綿羊、山羊、豬、與其他畜養與野生動物。有些具體實施例中，個體為患有組織缺損的人類。

術語「脂系」是用于非芳香系化合物與取代基。非芳香系化合物可為烷基、烯基、炔基、及/或碳環。

本文所采用「烷基」是指飽和或不飽和脂系基團，包括直鏈烷基、烯基、或炔基、分支鏈烷基、烯基、或炔基、環烷基、環烯基、或環炔基(脂環系)基團、烷基取代的環烷基、環烯基、或環炔基、與環烷基取代的烷基、烯基、或炔基。除非另有說明，否則直鏈或分支鏈烷基的主干中具有30個或更少個碳原子(例如：c1-c30的直鏈，c3-c30的分支鏈)，更佳為20個或更少個碳原子，更佳為12個或更少個碳原子，及最佳是8個或更少個碳原子。同樣地，較佳環烷基的環結構具有3-10個碳原子，更佳為環結構具有5、6或7個碳原子。上述提供的范圍包括最小值與最大值之間所有數值。

術語「烷基」包括「未經取代的烷基」與「經取代的烷基」二者，后者是指烷基部份基團具有一個或多個取代基置換烴主干的一或多個碳上的氫。此等取代基包括(但不限于)：鹵素、羥基、羰基(如：羧基、烷氧羰基、甲酰基、或酰基)、硫羰基(如：硫酯、硫乙酸根、或硫甲酸根)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、氨基、氨基、脒、亞胺、氰基、硝基、迭氮基、氫硫基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、胺磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、雜環基、芳烷基、或芳香系或雜芳香系部份基團。

除非另有指明碳原子數，否則本文所采用「低碳數烷基」意指如上述定義的烷基，但其主干結構具有1至10個碳原子，更佳是1至6個碳原子。同樣地，「低碳數烯基」與「低碳數炔基」具有類似鏈長。較佳烷基為低碳數烷基。

烷基亦可能在碳主干中包含一或多個雜原子。較佳是納入碳主干的雜原子為氧、氮、硫、與其組合。某些具體實施例中，烷基包含1至4個之間的雜原子。

本文所采用「烯基」與「炔基」是指包含一或多個雙鍵或參鍵的長度(例如：c2-c30)類似物的不飽和脂系基團，且可能如上述在烷基上取代。

術語「納米結構」是指包含一維或多維納米規格空間的化學結構。在具體實施例中，納米規格的一維空間分別獨立為約1至約500nm或約1至約100nm之間。在具體實施例中，納米結構具有一維納米規格(例如：表面或膜，其中厚度是呈納米規格)。在具體實施例中，納米結構具有兩維納米規格(例如：納米管)。在具體實施例中，納米結構具有三維納米規格(例如：球狀納米粒子)。在具體實施例中，納米結構可進一步組裝成更高級結構，且可能具有超過納米規格的更大尺寸。

運載劑包括診斷分子，例如：基于寡聚物的分子信標；或醫療分子，如：核酸、肽、或小分子。此等診斷劑與醫療劑是彼等習此相關技藝者已知者。利用靜電力、π-π交互作用或親水性/疏水性效應加速納入此等rnt與運載試劑之間，形成相當安定實體，本文中稱為「納米片」。

術語「納米層片」是指二維納米結構。在具體實施例中，納米層片可具有1至100nm的厚度范圍。

術語「納米晶須」是指細絲納米結構。在具體實施例中，納米晶須具有橫斷面直徑約1至約100nm。在具體實施例中，納米晶須具有長：直徑比例高于約100：1。

實例1：如下式化合物：

其中n為1至6的整數。

及r¹為具有α或β-氨基共價鍵結(ch2)n的碳的α或β-氨基酸(此時氨基酸是指d-與l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共價鍵結(ch2)n的碳的聚-α或β-肽。n為從0開始的整數。下示結構為一些α或β-氨基酸的實例：

r¹結構亦應包括下示結構：

與

上述結構中，j為從0開始的整數，k為從0開始的整數，m為從0開始的整數，p為從0開始的整數；r^x為脂族或氫；r^y為氫或如下示結構：

其中q、s與t為從0開始的整數。

及r²為氫、甲基、氨基或如下示結構：

其中r^z為脂族。

實例2：如下式化合物：

其中n為1至6的整數。

及r³為具有α或β-氨基共價鍵結兩個(ch2)n連接基的碳的α或β-氨基酸(此時氨基酸是指d-與l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共價鍵結兩個(ch2)n連接基的碳的聚-α或β-肽。下示結構為一些α或β-氨基酸實例：

r³結構亦應包括如下示結構：

與

上述結構中，k為從0開始的整數，m為從0開始的整數，p為從0開始的整數；r^x為脂族或氫；r^y為氫或如下示結構：

其中q、s與t為從0開始的整數。

及r⁴為氫、甲基、氨基或如下示結構：

其中r^z為脂族。

實例3：如下式化合物：

其中n為1至6的整數。

及r⁵為具有α或β-氨基共價鍵結(ch2)n的碳的α或β-氨基酸(此時氨基酸是指d-與l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共價鍵結(ch2)n的碳的聚-α或β-肽。下示結構為一些α或β-氨基酸實例：

r⁵結構亦應包括如下示結構：

與

上述結構中，j為從0開始的整數，k為從0開始的整數，m為從0開始的整數，p為從0開始的整數；r^x為脂族或氫；r^y為氫或如下示結構：

其中q、s與t為從0開始的整數。

及r⁶與r⁷分別為氫、甲基、氨基或如下示結構：

其中r^z為脂族。

實例4：如下示化合物：

其中n為1至6的整數。

及r⁸為具有α或β-氨基共價鍵結兩個(ch2)n連接基的碳的α或β-氨基酸(此時氨基酸是指d-與l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共價鍵結兩個(ch2)n連接基的碳的聚-α或β-肽。下示結構為一些α或β-氨基酸實例：

r⁸結構亦應包括如下示結構：

與

上述結構中，k為從0開始的整數，m為從0開始的整數，p為從0開始的整數；r^x為脂族或氫；r^y為氫或如下示結構：

其中q、s與t為從0開始的整數。

及r⁹與r¹分別為氫、甲基、氨基或如下示結構：

其中r^z為脂族。

實例5：如下式化合物：

其中n為1至6的整數。

及r¹¹為具有β-氨基共價鍵結(ch2)n的碳的β-氨基酸(此時氨基酸是指d-與l-氨基酸二者)；或具有末端β-氨基共價鍵結(ch2)n的碳的聚-β-肽。下示結構為一些β-氨基酸實例：

r¹¹結構亦應包括如下示結構：

與

上述結構中，j為從0開始的整數，k為從0開始的整數，m為從0開始的整數，p為從0開始的整數；r^x為脂族或氫；r^y為氫或如下示結構：

其中q、s與t為從0開始的整數。

及r¹²為氫或脂族。

實例6：如下式化合物：

其中n為1至6的整數。

其r¹³為具有α或β-氨基共價鍵結兩個(ch2)n連接基的碳的α或β-氨基酸(此時氨基酸是指d-與l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共價鍵結兩個(ch2)n連接基的碳的聚-α或β-肽。下示結構為一些α或β-氨基酸實例：

r¹³結構亦應包括如下示結構：

與

上述結構中，k為從0開始的整數，m為從0開始的整數，p為從0開始的整數；r^x為脂族或氫；r^y為氫或如下示結構：

其中q、s與t為從0開始的整數。

及r¹⁴為氫或脂族。

實例7：如下式化合物：

其中n為1至6的整數。

及r¹⁵為具有α或β-氨基共價鍵結(ch2)n的碳的α或β-氨基酸(此時氨基酸是指d-與l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共價鍵結(ch2)n的碳的聚-α或β-肽。下示結構為一些α或β-氨基酸實例：

r¹⁵結構亦應包括如下示結構：

與

上述結構中，j為從0開始的整數，k為從0開始的整數，m為從0開始的整數，p為從0開始的整數；r^x為脂族或氫；r^y為氫或如下示結構：

其中q、s與t為從0開始的整數。

及r¹⁶為氫或脂族。

實例8：如下式化合物：

其中n為1至6的整數。

及r¹⁷為具有α或β-氨基共價鍵結兩個(ch2)n連接基的碳的α或β-氨基酸(此時氨基酸是指d-與l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共價鍵結兩個(ch2)n連接基的碳的聚-α或β-肽。下示結構為一些α或β-氨基酸實例：

r¹⁷結構亦應包括如下示結構：

與

上述結構中，k為從0開始的整數，m為從0開始的整數，p為從0開始的整數；r^x為脂族或氫；r^y為氫或如下示結構：

其中q、s與t為從0開始的整數。

及r¹⁸為氫或脂族。